第十一章细胞外基质.ppt

第十四章第十四章 细胞外基质细胞外基质(extracellular matrix)第一页，共六十七页。内容内容(nirng)概概 述述第一节第一节 氨基氨基(nj)(nj)聚糖和蛋白聚糖聚糖和蛋白聚糖第二节第二节 胶原与弹性蛋白胶原与弹性蛋白第三节第三节 非胶原性黏合蛋白非胶原性黏合蛋白第二页，共六十七页。多细胞生物多细胞生物 细胞(cell)：机体形态结构与功能的基本单位 组织（tissue):众多的细胞由细胞外基质组合在 一起构成的细胞群体。（上皮组织，结缔组织(jid-zzh)，肌组织，神经组织）组织(tissue)器官(organ)系统(system)概概 述述第三页，共六十七页。分布于细胞外空间，细胞分泌(fnm)的由蛋白质和多糖 构成的高度水合性纤维网络凝胶结构。细胞外基质定义细胞外基质定义(dngy)(dngy)：功能：功能：对细胞支持、连接、保护、营养 与细胞各种生命活动有关 与组织细胞病理(bngl)过程有关（创伤修复、纤维化、细胞恶变侵润转移）来源：成纤维细胞（主）特化组织组织细胞第四页，共六十七页。含量种类(zhngli)差别大、决定组织物理性状适合其功能上皮组织(shngpzzh)肌组织 脑脊髓肝含量(hnling)少：含量多：结缔组织平滑肌第五页，共六十七页。神经神经(shnjng)组织组织骨组织骨组织第六页，共六十七页。二、细胞外基质的组成二、细胞外基质的组成(z chn)成分成分1.氨基聚糖和蛋白聚糖 凝胶样基质(j zh)2.胶原和弹性蛋白 纤维网架3.非胶原糖蛋白（纤连蛋白和层粘连蛋白）粘着成分成分成分(chng fn)：第七页，共六十七页。细胞外基质细胞外基质第八页，共六十七页。上皮细胞上皮细胞基底膜基底膜 巨噬细胞巨噬细胞成纤维细胞成纤维细胞蛋白多糖蛋白多糖胶原纤维胶原纤维弹性纤维弹性纤维肥大细胞肥大细胞结缔组织结缔组织(jid-zzh)中的细胞外中的细胞外基质基质第九页，共六十七页。第一节第一节 氨基氨基(nj)(nj)聚糖和蛋白聚糖聚糖和蛋白聚糖一、氨基聚糖（一、氨基聚糖（glycosaminoglycan,GAGglycosaminoglycan,GAG）重复(chngf)的二糖单位构成的直链多糖二糖单位氨基己糖(N-乙酰氨基葡萄糖/乙酰氨基半乳糖)糖醛酸(葡萄糖醛酸/艾杜糖醛酸)化学化学(huxu)组成：组成：第十页，共六十七页。重复二糖单位(dnwi)构成的直链多糖,多数糖基硫酸化并带有羧基，呈强负电性。艾杜糖醛酸N-乙酰半乳糖-4-硫酸硫酸皮肤(p f)素二糖重复单位第十一页，共六十七页。六种类型(糖基连接方式(fngsh)硫酸化位置)：1.透明质酸（HA）2.硫酸(li sun)软骨素（CS）3.硫酸皮肤素（DS）4.硫酸角质素（KS）5.硫酸乙酰肝素（HS）6.肝素（heparin）第十二页，共六十七页。二糖单位(dnwi)：N-乙酰氨基葡萄糖 葡萄糖醛酸 5 00010 000个二糖重复单位透明质酸（透明质酸（hyaluronic acid,HA）-1,3连接(linji)组成N-乙酰氨基葡萄糖乙酰氨基葡萄糖葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸第十三页，共六十七页。透明质酸（透明质酸（hyaluronic acid,HA）第十四页，共六十七页。n结构(jigu)：最简单 不发生硫酸化 含有大量亲水基团、负电荷n形态：呈无规则卷曲状n降解：透明质酸酶n功能：赋予组织弹性、抗压性 促进细胞迁移、增殖创伤修复愈合创伤修复愈合透明质酸（透明质酸（hyaluronic acid，HA）第十五页，共六十七页。二、蛋白聚糖二、蛋白聚糖(proteoglycan,PG）1.组成组成(z chn)结构：结构：氨基聚糖氨基聚糖核心核心(hxn)蛋白蛋白共价共价(n ji)结合结合一条核心蛋白可结合一条核心蛋白可结合100条以上相同或不条以上相同或不同的氨基聚糖蛋同的氨基聚糖蛋 蛋白聚糖单体蛋白聚糖单体蛋白聚糖单体蛋白聚糖单体第十六页，共六十七页。蛋白聚糖单体连接蛋白透明质酸 蛋白聚糖多聚体 非共价氨基聚糖氨基聚糖核心蛋白核心蛋白透明质酸透明质酸分分子子筛筛形成(xngchng)巨大多聚体异质性高分类困难第十七页，共六十七页。第十八页，共六十七页。蛋白聚糖多聚体蛋白聚糖多聚体第十九页，共六十七页。2.蛋白聚糖的合成蛋白聚糖的合成(hchng)核心蛋白在RER核糖体核糖体上合成，高尔基体高尔基体内装配(zhungpi)直链多糖（GAG）。硫酸化、异构化修饰。核心蛋白(dnbi)Ser连接四糖糖基转移酶合成糖链第二十页，共六十七页。氨基(nj)聚糖和蛋白聚糖功能：构成水合凝胶样基质 1.使组织具有(jyu)弹性和抗压性 2.对物质转运有选择渗透性 3.传递信息/抗凝血功能 4.角膜中的PG有透光性 5.组织老化有关第二十一页，共六十七页。第二节第二节 胶原与弹性胶原与弹性(tnxng)(tnxng)蛋白蛋白一、一、胶原（胶原（collagen）高度特化、不溶性的纤维蛋白家族。体内含量最多的蛋白(25%)。分布(fnb)于各种组织细胞间。不同组织中胶原的含量差别很大。成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞合成分泌。第二十二页，共六十七页。胶原在不同组织胶原在不同组织(zzh)中的含量中的含量 /组织胶原的含量（克100克干重）脱钙骨88.0跟腱86.0皮肤71.9角膜68.1软骨4663韧带17.0主动脉1224肺10肝4第二十三页，共六十七页。胶原纤维束胶原纤维束第二十四页，共六十七页。第二十五页，共六十七页。三肽重复(chngf)序列：Gly-X-Y X=Pro、Y=Hypro或(Hylys)（一）胶原分子（一）胶原分子(fnz)（collagen molecule）的）的结构结构1.胶原分子：三条-螺旋(luxun)肽链组成的3股螺旋(luxun)结构。L:300nm,:1.5nm,每条约1000AA。Gly:1/3(选择性糖基化)（甘氨酸）Pro(Hypro)（羟脯氨酸）Lys(Hylys)（羟赖氨酸）第二十六页，共六十七页。链及胶原分子(fnz)（collagen molecule）羟化和糖羟化和糖基化基化稳稳定的定的3 -螺螺旋旋(luxun)结结构构第二十七页，共六十七页。胶原分子胶原分子(fnz)(fnz)弹性纤维弹性纤维第二十八页，共六十七页。2.胶原原纤维胶原原纤维(xinwi)（collagen fibril）原胶原分子原胶原分子胶原原纤维胶原原纤维胶原纤维束胶原纤维束 不同的胶原分子首尾相隔35nm,相邻分子相错1/4长度阶梯式有序排列，侧向间共价(n ji)结合，彼此交联聚合形成直径不同（10300nm）长短不等（150数百m)的细纤维束。第二十九页，共六十七页。胶原的分子结构胶原的分子结构(fn z ji u)第三十页，共六十七页。胶原的分子胶原的分子(fnz)间和分子间和分子(fnz)内交联内交联第三十一页，共六十七页。第三十二页，共六十七页。胶原原纤维胶原原纤维(xinwi)胶原纤维束胶原纤维束原胶原分子原胶原分子胶原原纤维胶原原纤维胶原纤维束胶原纤维束赖氨酸残基横联共价赖氨酸残基横联共价(n ji)结结合合3.胶原纤维胶原纤维第三十三页，共六十七页。vAssembly of collagen fibers begins in the ER and is completed outside the cellvAbnormalities in collagens can cause serious disorders.第三十四页，共六十七页。（二）胶原的（二）胶原的类型类型(lixng)(lixng)I型:皮肤、肌腱、韧带、骨中II型：软骨III型:血管壁、疏松结缔组织中IV型：基底膜有25种不同的链，每种链由一种(y zhn)基因编码。每型胶原由3条相同或不同的链构成。第三十五页，共六十七页。（三）胶原的（三）胶原的合成装配合成装配(zhungpi)与降解与降解来源：成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞、上皮细胞等合成(hchng)：细胞内（细胞核-内质网-高尔基体-分泌小泡）装配：细胞外降解：细胞外第三十六页，共六十七页。链基因细胞核hnRNAmRNA。粗面内质网-核糖体前体肽链内质网腔：切去信号肽前体链两端有前肽 前链。内质网/高尔基体内：羟基化、糖基化、三股 螺旋C端前肽以二硫键连接形成前胶原分子。细胞外基质：切去前肽原胶原分子自我装配(zhungpi)胶原原纤维胶原纤维第三十七页，共六十七页。胶原的合成胶原的合成(hchng)切去信号肽、切去信号肽、N端和端和C端有前端有前肽肽(前前-链链)。高尔基体羟基高尔基体羟基(qingj)化、糖基化化、糖基化形成形成(xngchng)二硫键，以氢键连二硫键，以氢键连接形成接形成(xngchng)三股螺旋的前胶三股螺旋的前胶原。原。前胶原合成后分泌进前胶原合成后分泌进入细胞间隙中入细胞间隙中切去前肽，形成直径切去前肽，形成直径1.5nm、长、长300nm的原胶原分子的原胶原分子前肽的功能：诱导装配，分泌前防止交联成胶原原纤维前肽的功能：诱导装配，分泌前防止交联成胶原原纤维第三十八页，共六十七页。胶原的胶原的形成形成(xngchng)原胶原分子原胶原分子(fnz)胶原原纤维胶原原纤维(xinwi)胶原纤维胶原纤维第三十九页，共六十七页。第四十页，共六十七页。（四）（四）胶原的功能胶原的功能(gngnng)(gngnng)皮下结缔组织中，胶原成柳条(litio)状有多向抗张性。肌腱中沿应力主轴平行成束排列，具韧性、抗张性。型胶原组成纤维网络，包围于骨骼肌和平滑肌细胞周围。型胶原构成各种上皮细胞基膜的网架结构。在成熟的骨骼、角膜和横膈肌腱中，形成有序的胶合板样结构。胶原经细胞表面受体介导与细胞骨架相互作用。第四十一页，共六十七页。（五）胶原的发生（五）胶原的发生(fshng)与疾病与疾病 遗传性胶原病：胶原的表达或装配异常，如成骨发育不全综合症 病理性纤维化：胶原表达过度(gud)，分配 比例失调，如肝硬化 免疫性胶原病：类风湿性关节炎、肾炎 胶原纤维形成异常：坏血病 第四十二页，共六十七页。第四十三页，共六十七页。为什么几百年前，远航的船员大多(ddu)会因为大出血而丧命？问题(wnt)：第四十四页，共六十七页。弹性蛋白：非糖基化疏水纤维蛋白，富含甘氨酸、脯氨酸，很少羟化。肽链830个氨基酸，无Gly-X-Y重复序列。呈无规则卷曲状态，相互交联形成细胞外基质中的弹性网络。具高度弹性及回缩力。维持(wich)皮肤弹性。二、弹性蛋白二、弹性蛋白(dnbi)（elastin）（自学）（自学）第四十五页，共六十七页。弹性(tnxng)蛋白结构疏水性短肽交联短肽(富含Lys)弹性蛋白纤维伸长伸长回缩回缩构象：无规则卷曲状态相互(xingh)交联弹性疏松网络第四十六页，共六十七页。弹性蛋白弹性蛋白(dnbi)微原纤维壳（糖蛋微原纤维壳（糖蛋白）白）弹性弹性(tnxng)纤纤维维第四十七页，共六十七页。第三节第三节 非胶原性黏合蛋白非胶原性黏合蛋白(dnbi)(dnbi)细胞外基质中一类多功能大分子。发现数十种。共同特点：既可以与细胞(xbo)结合又可以与细胞(xbo)外基质中其他大分子结合，使细胞(xbo)与细胞(xbo)外基质粘着，是细胞(xbo)外基质的组织者。纤粘连蛋白层粘连蛋白主要(zhyo)包括：第四十八页，共六十七页。（一）纤粘连（一）纤粘连(zhnlin)蛋白蛋白(fibronectin,FN)1.纤连蛋白：高分子量糖蛋白，含糖4.5%9.5%。亚单位约2500个氨基酸，羧基(su j)末端二硫键形成二聚体，呈V字型。肝素肝素(n s)细胞细胞胶原胶原纤维蛋白纤维蛋白肌动蛋白肌动蛋白血浆FN（二聚体）细胞FN（多聚体）第四十九页，共六十七页。RGD 三肽序列三肽序列Arg-Gly-Asp(精精aa-甘甘aa-天冬天冬aa)第五十页，共六十七页。第五十一页，共六十七页。RGD序列(xli)并非纤连蛋白特有单纯RGD三肽与整联蛋白的亲和性远远低于整个纤连蛋白分子，其他序列有协同作用。第五十二页，共六十七页。可溶性：肝细胞，血管内皮细胞 二聚体不可溶性：间质细胞 多聚体结构组装(z zhun)：细胞外受纤连蛋白受体指导和酶的参与才有二硫键交联，组装(z zhun)成纤维第五十三页，共六十七页。纤粘连蛋白纤粘连蛋白(dnbi)的功能的功能1.血浆纤粘连蛋白血浆纤粘连蛋白 参与血凝、创伤愈合参与血凝、创伤愈合(yh)，增强吞噬细胞的功能。增强吞噬细胞的功能。2.介导细胞与细胞外基质之间粘着。介导细胞与细胞外基质之间粘着。3.维持细胞形态，调控增殖，迁移，分化等。维持细胞形态，调控增殖，迁移，分化等。疾病：肾小球肾炎疾病：肾小球肾炎-肾小球基底膜上的纤连蛋白与肾小球基底膜上的纤连蛋白与免疫复合物结合沉积免疫复合物结合沉积第五十四页，共六十七页。基底膜主要结构(jigu)成分，高分子糖蛋白(820kD)。链链 链链 链链短臂球区短臂球区细胞细胞(xbo)表面受体结合表面受体结合部位部位型胶原结型胶原结合部位合部位神经神经(shnjng)轴突表面受体结轴突表面受体结合部位合部位硫酸肝素结硫酸肝素结合部位合部位(二二)层粘连蛋白层粘连蛋白(laminin)(重链)(轻链)(轻链)不对称十字形第五十五页，共六十七页。1.基底膜主要成分。2.RGD三肽序列黏 附细胞。3.调节细胞粘附、迁移、增殖(zngzh)分化。糖尿病-肾小球基底膜层粘连蛋白含量降低 层粘连层粘连(zhnlin)蛋白功能蛋白功能Basal laminea第五十六页，共六十七页。膜整联蛋白膜整联蛋白(integrin)：跨膜糖蛋白，外连细胞(xbo)外基质或细胞(xbo)，胞内连细胞(xbo)骨架。配体：FN、LN、胶原等。结构：亚基 亚基第五十七页，共六十七页。细胞外基质细胞外基质胶原胶原纤连蛋白纤连蛋白层粘连蛋白层粘连蛋白 蛋白聚糖蛋白聚糖第五十八页，共六十七页。基底膜-细胞外基质的特化结构(jigu)型胶原-400nm，C端球状头部之间非共价键；N端非球状尾部公家交联-构成基底膜基本框架(kun ji)层粘连蛋白内联蛋白-协助各成分结合渗滤素-含量最丰富的蛋白聚糖之一第五十九页，共六十七页。第六十页，共六十七页。细胞外基质的功能细胞外基质的功能(gngnng)功能(gngnng)：1.细胞(xbo)生长2.细胞分裂3.细胞分化4.细胞运动5.细胞迁移6.细胞识别7.细胞粘着8.细胞代谢第六十一页，共六十七页。干细胞微环境包括干细胞微环境包括(boku)多种组成成分多种组成成分 信号分子:以自分泌或旁分泌的形式影响干细胞的增殖(zngzh)与分化。细胞黏附分子:确保干细胞定居于微环境(hunjng)中，并接受信号分子的调节。细胞外基质:对干细胞正常功能的维持提供了重要信号，并且可以直接调节干细胞的分化方向。空间效应:空间结构对保持适宜的干细胞数目和干细胞的定向分化发挥了重要作用。第六十二页，共六十七页。对对“失巢凋亡失巢凋亡”（anoikis）的抵抗作用在肿瘤扩散和转移中可能）的抵抗作用在肿瘤扩散和转移中可能扮演一个重要角色。扮演一个重要角色。“失巢凋亡失巢凋亡”是一种形式的细胞程序死亡，是一种形式的细胞程序死亡，是由与细胞外基质和其他细胞脱离接触而诱发的。来自是由与细胞外基质和其他细胞脱离接触而诱发的。来自(li z)荷兰荷兰癌症研究所的一个小组，从认为癌症研究所的一个小组，从认为“失巢凋亡失巢凋亡”抑制是癌症细胞在抑制是癌症细胞在循环过程中生存的一个先决条件这个观点出发，想弄清对这一性循环过程中生存的一个先决条件这个观点出发，想弄清对这一性质进行筛选是否可作为在整个质进行筛选是否可作为在整个基因组基因组范围内对转移基因的一种功范围内对转移基因的一种功能筛选方法。这种筛选方法在大鼠的小肠上皮细胞中发现了作为能筛选方法。这种筛选方法在大鼠的小肠上皮细胞中发现了作为“失失巢凋亡巢凋亡”一种强力抑制剂的神经营养受体一种强力抑制剂的神经营养受体 TrkB，表达，表达TrkB的细胞的的细胞的确易发生癌变，能够转移。这一发现也许可解释过度表达确易发生癌变，能够转移。这一发现也许可解释过度表达 TrkB的人的人类肿瘤为什么具有侵略性。类肿瘤为什么具有侵略性。Nature第六十三页，共六十七页。细胞外基质的降解(jin ji)基质金属蛋白酶MMPs家族(jiz)丝氨酸蛋白酶家族MMPs和丝氨酸蛋白酶抑制剂-调控蝌蚪尾鳍活体组织放置在胶原凝胶上，中性PH和生理温度下发生胶原降解第六十四页，共六十七页。大多数情况下，大多数情况下，MMPs对底物（细胞外基质）作用有对底物（细胞外基质）作用有重复性，单一一种的缺失没有致死性后果重复性，单一一种的缺失没有致死性后果表达增高表达增高-骨性关节炎；类风湿性关节炎骨性关节炎；类风湿性关节炎 小鼠心脏间质中胶原下降，收缩降低小鼠心脏间质中胶原下降，收缩降低(jingd)膝关节前交叉韧带不愈合症膝关节前交叉韧带不愈合症-MMP活性活性30倍于常倍于常人，韧带人，韧带“溶解溶解”第六十五页，共六十七页。思考题思考题1.细胞外基质化学组成主要有哪些，有哪些主要功能？2.胶原的分子组成和结构有何特点(tdin)，如何合成和装配，有何功能？3.纤粘连蛋白分子结构如何，有哪些类型，有哪些生物 学作用？4.氨基聚糖有哪几种类型？5.氨基聚糖和蛋白聚糖主要有哪些功能？第六十六页，共六十七页。内容(nirng)总结第十四章。3.非胶原糖蛋白（纤连蛋白和层粘连蛋白）粘着成分。糖醛酸(葡萄糖醛酸/艾杜糖醛酸)。核心蛋白Ser连接(linji)四糖糖基转移酶合成糖链。1.胶原分子：三条-螺旋肽链组成的3股螺旋结构。细胞外基质：切去前肽原胶原分子自我装配。胶原原纤维胶原纤维。切去信号肽、N端和C端有前肽(前-链)。形成二硫键，以氢键连接(linji)形成三股螺旋的前胶原。前肽的功能：诱导装配，分泌前防止交联成胶原原纤维第六十七页，共六十七页。