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力比泰治疗恶性肿瘤临床研究进展

【关键词】 Alimta；恶性胸膜间皮瘤； 非小细胞肺癌； 临床研究
　　0 引言
力比泰Alimta (pemetrexed disodium ) 是一种“多靶点抗叶酸制剂”，由美国lilly’s公司作为抗代谢类抗癌药进行开发的。这种抗代谢药物阻断了DNA复制以及细胞分裂所需要的酶—甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶(GARFT)、胸苷酸合成酶(TS)和二氢叶酸还原酶(DHFR)， 从而抑制肿瘤细胞的生长。对多种肿瘤有抑制作用。该药物的化学结构和洛美曲索类似。它是第一个治疗胸膜间皮瘤获得满意效果的药物，于 2004年2月5日获得美国食品与药品管理局FDA)批准，用于治疗无法手术或不宜实行手术的恶性胸膜间皮瘤患者。2006年3月在中国上市，有关Alimta在非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和膀胱癌等中的应用都已经进入临床试验，有的已进行了Ⅲ期临床试验。
　　1 Alimta治疗恶性胸膜间皮瘤的临床研究
恶性胸膜间皮瘤一般认为是由于长期接触石棉引起的，当出现症状时多已到晚期，大多伴有胸腔积液，诊断后平均生存时间为9～13个月。近年来发病率逐渐上升，世界上每年有10 000名病人被诊断为恶性胸膜间皮瘤。一直以来，对恶性胸膜间皮瘤没有很有效的治疗方法和治疗药物，以阿霉素为主的化疗方案，总有效率仅为20%左右；不含蒽环类的各种治疗方案总的有效率为21%，其中较好的是丝裂霉素C加顺铂以及顺铂加大剂量甲氨蝶呤两个方案。放疗对恶性胸膜间皮瘤的疗效很不理想，仅能缓解某些病例的胸痛及控制胸液，对肿瘤本身并无效果。Alimta在与顺铂(DDP)或卡铂的联合应用Ⅰ期临床研究中就令人惊讶的获得45%(5/11)和32%(8/25)的有效率, Ⅱ期研究显示单药有效率为%,在456名病人参加的国际多中心Ⅲ期临床研究中正式公布的PC方案(Alimta+CDDP)与单药DDP对比时总有效率为%比%，疾病进展时间为个月比个月，中位生存时间个月比个月。PC方案Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少为%和白细胞减少%，而发现Alimta之前的美国癌症与白血病B组(CALGB)11个肿瘤中心的337名病人临床研究中化疗只获得了7个月的MST，5年生存率不到15%。研究表明PC方案不仅仅使患者的生存期延长，而且生存质量也明显改善，患者的疼痛减轻，呼吸急促消失。最常见的副作用是白细胞减少，恶心、呕吐，疲乏、皮疹、腹泻。少见的还有血小板减少和出血。当出现有发热、寒战、口腔溃疡时要特别注意，这往往提示Alimta抑制骨髓，患者发生了感染。机体的正常组织也需要叶酸来维持细胞的结构，对于本身叶酸就很缺乏的患者，使用叶酸拮抗剂会产生明显的毒性作用，如出血及口腔溃疡。但这些副作用可以通过适当补充叶酸和维生素B12得到缓解[1]。
　　2 Alimta治疗非小细胞肺癌的临床研究
2004年8月19日，美国FDA批准了Alimta的第2个适应证—复治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。FDA对Alimta的快速批准是基于目前为止最大规模的关于二线肺癌临床治疗的Ⅲ期研究。该研究直接对Alimta与泰索帝(Taxotere)进行了比较，结果发现Alimta与泰索帝有效率相似，但是副作用要轻。如Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少、粒缺性发热、腹泻等比泰索帝要少，因不良反应而住院和脱发等方面也明显减少。
这个Ⅲ期临床试验结果在2003年ASCO年会上公布。此临床研究共计有571例入组该研究，均是经过多次化疗的非小细胞肺癌患者，随机分为两组，283例接受泰索帝治疗，288例使用Alimta配合叶酸制剂和维生素B12治疗。结果发现，接受Alimta治疗组的中位生存时间为个月，泰索帝治疗组为个月。毒副作用方面的统计结果令人振奋，发生严重的中性粒细胞减少的患者在使用Alimta组只有5%，而使用泰索帝的病人发生严重的中性粒细胞减少达40%，两者的差别有明显的统计学意义。在使用Alimta组的病人中只有两例发生了中性粒细胞减少性发热需要住院处理，而在使用泰索帝组有13例病人需要住院处理感染性发热。与化疗药物相关的皮疹和气喘的发生率Alimta组为10%，而泰索帝组为24%，而且症状相对严重得多。在Alimta组肝功能检查表明，转氨酶升高者为19%，明显高于使用泰索帝组，但是转氨酶升高是迅时的，几天就能降到正常范围，而且没有一例有转氨酶升高的临床症状。这个试验报告提示用Alimta联合化疗方案提高了病人的生活质量。
在非小细胞性肺癌的药物选择上，以Alimta为主的联合治疗方案有可能成为首选的方案。Alimta对曾经进行过化疗的非小细胞肺癌不但疗效好，而且副作用明显轻于泰索帝。对于没有经过化疗的初治的非小细胞肺癌的患者的疗效是否优于目前使用的一线治疗用药？一个正在进行的Ⅱ期临床研究报告显示，Alimta和某些化疗药物联合使用效果更好，而且安全可靠，其中以与卡铂的联合应用最为明显。铂类药物是治疗非小细胞肺癌最有效的药物之一，但是它的毒性也比较大，对一些病人不适合使用。Alimta与健择联合使用在没有用过化疗的进展期转移性非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究刚刚结束。未经化疗的58例晚期病人中，9例(%)达到部分缓解；29例(50%)为稳定，中位生存时间为个月，1年和2年生存率分别为%和%，中位无进展时间为5个月。副作用包括Ⅲ/Ⅳ度的中性粒细胞减少%，粒细胞减少性发热%，疲乏%，谷丙转氨酶升高%，天冬氨酸氨基转移酶升高%。研究表明患者对Alimta与健择联合使用有比较好的耐受性，经过此方案的治疗，有一部分患者达到1年甚至2年以上的生存期。
59个未经化疗的病人接受Alimta治疗的Ⅱ期临床试验，9个病人达到PR，中位缓解持续时间为个月。中位存活时间是个月。用Alimta 500 mg/m2和顺铂 75 mg/m2 3周方案治疗NSCLC 的II期临床试验中。36例患者中，14例PR，17例(47%)达到SD，中位生存时间是个月 。
　　3 其他临床试验
　　乳腺癌和妇科肿瘤
　　在使用Alimta治疗转移性乳腺癌一项Ⅱ期临床实验中，Alimta 600 mg/m2加或不加维生素B12和叶酸治疗，客观有效率为分别21% 和28%，毒性为中性粒细胞减少。而在经过蒽环类药物和紫杉醇类药物治疗后的病人，不管加或不加叶酸和维生素B12治疗，有效率仅为9%。而且Alimta 600 mg/m2 不加维生素B12和Alimta 500 mg/m2 加维生素B12具有相似的有效率。Alimta 500 mg/m2和健择1 000 mg/m2联合治疗卵巢癌的Ⅱ期临床实验的初步结果表明具有一定的疗效。具体最佳的治疗妇科肿瘤和乳腺癌的剂量正在研究中。还有一组临床研究评估了72例经过蒽环类药物治疗的病人，42例是蒽环类药物治疗后复发，30例是对蒽环类药物耐药的病人。Alimta 600 mg/m2每3周一次给药。结果3例CR，12例PR，缓解率21%。中位缓解时间是个月，个月。其中31例病人以前接受了蒽环类药物和紫杉醇类药物治疗后，单用Alimta缓解率为26%。毒性和副作用分别为：中性粒细胞减少56%，血小板减少19%，Ⅲ/Ⅳ的非血液毒性有皮疹10%，恶心、呕吐12%，疲乏10%，口腔炎5%。 结论是Alimta的抗乳腺癌活性不受蒽环类药物和紫杉醇类药物或氟尿嘧啶类药物的影响。这些结果明显不一致，看来有待进一步的研究。
　　胃癌
　　在胃腺癌的Ⅱ期临床研究中， Alimta的治疗剂量是500 mg/m2，在开始的实验中，因为未补充叶酸，结果在前6个入组病人中，2个病人死亡，导致实验中断。以后的实验中均补充了叶酸。30例患者，2例CR，5例PR，4例SD，总有效率为23%，中位缓解时间是个月，中位疾病进展时间是个月。
　　结肠癌
　　41名Ⅳ期转移性结直肠癌患者接受Alimta注射治疗(起始剂量为 600 mg/m2)，17例患者接受了评价，其中1例CR，3例PR，7例SD。来自于加拿大的Ⅱ期临床试验数据显示，29例接受评价的结肠癌患者分别有1例、4例和14例获得了CR、PR和SD。中位缓解持续时间为个月，中位疾病进展时间为个月，所有患者总的生存时间为个月。
　　肾癌
　　在Ⅱ期临床试验中，单药Alimta 治疗转移性肾癌，剂量是600 mg/m2，每3周1次，不加叶酸和维生素。结果3/32(9%)达到PR，中位疾病进展时间是个月，22例达到SD。常见的毒性是腹泻和感染，疲乏，口腔炎，皮疹。骨髓抑制比较常见，包括白细胞减少和血小板减少[10]。
　　膀胱癌
　　氨甲蝶呤，长春碱，阿霉素，顺铂4药的联合化疗方案(MVAC)或健择加顺铂的GC方案是当前尿路上皮移行细胞癌的标准化疗方案。最近的3个Ⅱ期临床研究表明Alimta加或不加健择治疗尿路上皮移行细胞癌与上述方案相比疗效好，而且副作用小[11]。
　　胰腺癌
　　单药健择是晚期胰腺癌化疗的标准化疗方案，迄今为止仍没有一项Ⅲ期临床实验能够证明以健择为主的联合化疗方案与健择单药相比能改善生存率，包括Alimta。健择加Alimta联合治疗胰腺癌的Ⅱ期临床试验45个病人中，1个CR，1个PR，17例病人达到SD，中位生存时间是个月。1年生存率为29%[12]。在Ⅲ期研究中，健择1 000 mg/m2 d1，d8和 d15 每28天重复和21天的健择加Alimta方案相比，后者的缓解时间和疾病进展时间有所提高，但是生存率无明显改善[13] 。
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