天然蒽醌抗肿瘤作用机制研究进展.docx

天然蒽醌抗肿瘤作用机制研究进展

　　［关键词］ 蒽醌类;抗肿瘤药，植物型;植物，药用
通过对多种中药抗肿瘤活性成分筛选实验发现，大黄、茜草及芦荟等中药具有抗肿瘤活性成分，此类中药主要是具有蒽醌母核的化合物，如大黄素、大黄酸及芦荟大黄素等. 目前 上常用的抗肿瘤药物阿霉素及米托蒽醌的基本母核亦是蒽醌结构，提示具有蒽醌类母核结构的化合物具有抗肿瘤活性.
　1 抗肿瘤蒽醌类化合物
　大黄素 大黄素为蒽醌类天然色素，是常用中药材大黄、虎杖、芦荟、决明子及何首乌等的主要有效成分之一，化学名为1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌.
　大黄酸 大黄酸属单蒽核类1，8-二羟基蒽醌衍生物，可从大黄何首乌及虎杖等药材中分离提纯.
　　蒽衍生物 蒽衍生物是广泛分布于植物界的色素，是多种中草药的有效成分.据报道已从芦荟中分离提取出具有高效杀伤肿瘤细胞作用的蒽衍生物，包括羟基蒽醌衍生物和蒽酚衍生物 ［1］ .孟云等 ［2］ 报道，芦荟属植物含有6种蒽醌类化合物，即芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、大黄素、大黄酸及 1，8-二羟基-9，10-蒽酮-3-甲基-丙酸酯.
　2 天然蒽醌类化合物抗肿瘤作用机制
　诱导肿瘤细胞凋亡 大黄素对多种癌细胞具有细胞增殖作用.它可通过增加Bu25TK细胞核凝聚、膜联蛋白粘合及DNA断裂而抑制宫颈癌细胞的DNA合成并诱导凋亡，其途径是Caspase介导的线粒体途径，表现在Caspase-3，Caspase-9的激活和多糖酶的断裂 ［3］ .大黄素可诱导人肝癌细胞系Mahlavu，PLC/PRF/5，HepG2的凋亡，且抑制生长，具有时间及剂量依赖性.大黄素通过激活Caspase-3，Caspase-9导致细胞DNA断裂凋亡，使细胞中产生活性氧物质，细胞内线粒体跨膜电位降低，提示活性氧物质和氧化应激在凋亡过程中起重要作用.大黄素通过诱导活性氧物质含量的增加，降低线粒体的跨膜电位及激活Caspase而诱导3种肝癌细胞系凋亡 ［4］ .大黄素对人早幼粒白血病HL-60细胞表现出细胞毒性 ［5］ ，凋亡特征包括DNA梯度密度增加、细胞形态学改变、凋亡小体出现及亚二倍体细胞数量增长等.大黄素可使HL-60细胞抗凋亡蛋白Mcl-1含量减少，而其他Bcl-2族蛋白，即Bax，Bcl-2，Bcl-XL，Bad的含量保持不变，通过激活Caspase-3可有效地诱导HL-60细胞的凋亡.大黄酸对KB细胞具有诱导凋亡作用，可抑制肿瘤细胞呼吸链， 影响 氨基酸及糖类代谢中间产物的氧化和脱氢，抑制生物大分子物质的合成，抑制肿瘤细胞核苷的跨膜转运，增加淋巴细胞的流动性.它通过影响质膜的氧化还原系统来抑制人神经胶质瘤细胞增殖，通过影响细胞膜的相关功能来抑制艾氏腹水癌细胞的增殖.大黄素与丝裂霉素合用可增强KB细胞的凋亡效应 ［6］ .
　逆转肿瘤细胞多药抗药性作用 有学者采用 3 H-胸腺嘧啶检查掺入法测定小鼠艾式腹水癌细胞的核苷转运作用结果发现大黄素可抑制小鼠艾氏腹水癌细胞对 3 H-胸腺嘧啶核苷的跨膜转运，IC 50 为μmol/L.采用MTT法检测不同药物的细胞毒作用发现，大黄素可增强5-氟脲嘧啶、丝裂霉素及氨甲喋呤对肝癌BEL-7402细胞的细胞毒性作用，并可部分逆转入乳腺癌MCF-7/Adr细胞对阿霉素的抗药性.采用流式细胞法进行测定P-糖蛋白功能及表达实验，结果表明大黄素可增加罗丹123在人乳腺癌MCF-7/Adr细胞中的蓄积，并减少排出，长时间作用可降低P-糖蛋白功能和表达.据报道，大黄素逆转肿瘤细胞多药抗药性的作用与抑制核苷转运及降低P糖蛋白的功能和表达相关 ［7］ .
　酶抑制剂 大黄素是酪氨酸激酶抑制剂，在抑制src-Her-2/neu，ras致癌基因表达上具有高选择性 ［8］ .它作为酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争ATP结合位点来抑制酪氨酸激酶活性 ［9］ .大黄素可阻碍HER-2/neu过度表达的乳腺癌细胞的恶性表型转化，增强paclitaxel的抗癌作用 ［10，11］ .
　影响肿瘤细胞的增殖及细胞周期 大黄素可引起υ-ras转化细胞S，G 2 /M期停滞 ［12］ . 研究 发现，大黄素作用后PG细胞的生长周期停滞于G 2 /M期，伴随着S期细胞数的相应减少，提示大黄素抑制PG细胞增殖的主要途径是阻止G 2 期细胞进入M期.研究结果表明，p34 cdc2 ，cyclinB1复合物在真核细胞G 2 期到M期进入过程中起重要作用 ［13］ .大黄素引起的PG细胞G 2 /M期阻滞的主要机制之一是它降低cyclinB1的表达水平，进而抑制cyclinB1及其复合物的功能，导致细胞生长周期阻滞 ［14］ .徐丽敏等 ［15］ 通过体外培养Colo-16细胞株，片段化DNA检测发现，大黄酸可使p34 edc2 蛋白酶不显活性，失去S期启动因子的正调控，抑制 G，S期转变，从而抑制Colo-16细胞生长和分裂增殖.大黄酸不仅可抑制Colo-16细胞增殖，还具有促进角质形成细胞凋亡的作用 ［16］ .随着大黄酸作用时间延长，出现亚二倍体细胞数和片段DNA含量不平行现象，提示大黄酸除可使染色体DNA被切割外，还可使细胞质中的DNA被切割成小片段.
　抑制肿瘤细胞的代谢 Kegedal等 ［17］ 在大鼠原代肝细胞培养中加入50mg大黄酸发现，肝细胞内谷胱甘肽和ATP的含量减少，产生氧自由基，并使脂质过氧化物积聚，诱导肝细胞凋亡.徐丽敏等 ［18］ 将终浓度为20mg/L的大黄酸作用于人表皮角质形成细胞Colo-16，发现大黄酸可使角质形成细胞Colo-16线粒体致密颗粒含量减少，致细胞体积变小，提示它可改变Colo-16细胞的内外，引起线粒体结构和功能发生变化，使Colo-16细胞生命活动所需能源供应减少，从而抑制Colo-16细胞的增殖.
　对肿瘤细胞的杀伤作用 谢光麟等 ［1］ 以L 929 ，MethA，Y 99 ，GM 803 为靶细胞检测芦荟蒽醌衍生物的肿瘤杀伤活性发现，浓度在/L以下时对L 929 细胞杀伤的活性仍达50%以上，/L时对MethA，GM 803 细胞杀伤活性达50%以上，即芦荟蒽类衍生物对动物肿瘤细胞及人类肿瘤细胞均有较强的杀伤作用.Glasinski等报道，芦荟素和芦荟大黄素可通过抑制肿瘤细胞蛋白质合成所需的肽链延长因子eEF-2和肽转移酶的活性来抑制肿瘤细胞增殖.Pecere等研究发现，芦荟大黄素在体内外亦具有抗神经外胚瘤的活性，但对动物本身无毒性，且不抑制正常纤维母细胞和造血干细胞的生长，推测作用机制可能是通过诱导神经外胚瘤细胞凋亡.苏云明等 ［19］ 用健康小鼠接种S 180 肉瘤及H 22 肝癌腹水瘤进行研究发现，各品种芦荟对S 180 肿瘤均有抑制作用，且均可延长荷瘤H 22 小鼠生存时间，推测其中的活性物质可能是蒽醌类物质.
　　　抗诱变作用 Jae等 ［20］ 报道，决明子中的甲基钝叶决明素、橙钝叶决明素及大黄酚等可在黄曲霉素B 1 所致鼠伤寒沙门氏杆菌TA100或TA98诱变反应中发挥显着的抗诱变作用，其机理可能是蒽醌作用于细菌线粒体，使毒素活性关键酶失活，使毒素失去致活性，在结构上可能与蒽环上的C-9羰基、C-3甲基、甲氧基及羟基等有关.
　［参 考 文 献］
［1］ 谢光麟，吕昌龙，孟祥珠，等.芦荟中蒽衍生物的分离及其抗肿瘤活性的检测［J］.　中国 医科大学学报 ，1998，27:572.
［2］ 孟云，严宝珍，胡高飞，等.芦荟中蒽醌类化合物成分研 究［J］. 北京化工大学学报 ，2004，31:70.
［3］ Srinivas G，Anto RJ，Srinivas P，et al..Emodin induces apoptosis of human cervical cancer cells though polypolymerase cleavage and activation of cas-pase-9［J］.Eur J Pharmacol，2003，473:117.
［4］ Jing X，Ueki N，Cheng J，et al..Induction of apoptosisin hepatocelluar carcinoma cell lines by emodin［J］.Jpn J Cancer Res，2002，93:874.
［5］ Chen YC，Shen SC，Lee WR，et al..Emodin induces apoptosis in human promyeloleukemic HL-60cells accom-panied by activation of caspase3cascade but independent of reactive oxygen species production［J］.Biochem Phar- macol，2002，64:1713.
［6］ 黄云红，甄永苏.大黄酸诱导肿瘤细胞凋亡及与丝裂霉素的协同作用［J］. 药学学报 ，2001，36:334.
［7］ 姜晓峰，甄永苏.大黄素抑制人高转移巨大细胞肺癌PG细胞的肿瘤转移相关性质［J］. 癌症 ，2001，20:789.
［8］ Chang CJ，Ashendel CL，Geahlen RL，et al..Oncogenesignal transduction inhibitions from medical plants［J］.In Vivo，1996，10:185.
［9］ Jayasuriya H，Koonchanok NM，Geahlen RL，et al.. Emodin，a protn tyrosine kinase inhibitor from polygon-um cuspidatum［J］.J Nat Prod，1992，55:696.
［10］ Zhang L，Lau YK，Xi L，et al..Tyrosine kinase inhi- bitiors emodin and its derivative repress HER-2/neu-in-duced cellular transformation and metastasis-associated properties［J］.Oncogene，1998，16:2855.
［11］ Zhang L，Lau YK，Xia W，et al..Tyrosine kinase in- hibitiors emodin suppresses growth of HER-2/neu-over-expressing breast cancer cells in athymic mice and sensi-tizes these cells to the inhibitory effect of paclitaxel［J］. Oncogene，1998，16:2855.
［12］ Chan TCK，Chang CJ，Koonchanok NM，et al..Selec- tive inhibition of the growth of ras-transformed human bronchial epithelial cells by emodin，a protn-tyrosine ki-nase inhibitor［J］.Biochem Biophys Res Commun，1993，193:1152.
［13］ Kabsroski NK，Gibbons　kinase activationconfers increased resistance to genotoxic damage via cell cycle block［J］.Oncogene，1996，13:2225.
［14］ 王新华，甄永苏.大黄素抑制人高转移巨细胞肺癌PG细胞的肿瘤转移相关性质［J］. 癌症 ，2001，20:789.
　　［15］ 徐丽敏，陈学荣，毛舒和.大黄素和大黄酸对Cdo-16细胞株的 影响 ［J］. 中华皮肤科杂志 ，2000，33:47.
　　［16］ 徐丽敏，陈学荣，毛舒和.大黄素和大黄酸对角质形成 细胞体外培养细胞周期的影响［J］. 皮肤科杂志 ，2000，29:153.
［17］ Kagedal K，Bironaite D，Dllinegor K，et al..An-thraguinone cytotoxicity and apoptosis in primary caltures of rat heputocytes ［J］.Free Radic Res，1999，31:419.
［18］ 徐丽敏，毛舒和.大黄酸对Cdo-16细胞线粒体的作用［J］. 天津医科大学学报 ，1996，5:109.
［19］ 苏云明，吴波，王莉.芦荟抗肿瘤作用 研究 ［J］. 黑龙江学报 ，2002，15:181.
［20］ Jae SC，Hee JL，Kun YP，et al..In vivo antimuta- genic etlectss of anthraquinone aglycones and naphthopy-rone glycosides from Cassia tora［J］.Planta Medica，1997，63:11.