合并乙肝病毒感染的原发性肾病综合征治疗方案探讨.docx

合并乙肝病毒感染的原发性肾病综合征治疗方案探讨我国是一个乙肝病毒感染的大国，全国有HBsAg阳性者约亿。肾病综合征是肾内科较常见的疾病，其合并乙肝病毒感染者亦占相当部分，治疗棘手。作者对本院2003至5年住院及门诊病人进行随访调查。现就分析结果讨论如下。1 临床资料一般资料本组共44例，其中男26例，女18例；年龄1562岁，平均33岁。均符合肾病综合征诊断标准：蛋白尿.g/d，血浆白蛋白L，总胆固醇或甘油三酯升高，伴或不伴水肿，且乙肝表面标志物sg均为阳性。所有病例均行肾穿刺病理活检，并排除乙肝相关性肾病(肾组织标本免疫组化检查乙肝标志物HBsAg及HBeAg等均为阴性)，其中系膜增生性肾小球肾炎17例(含A肾病9例),膜性肾病7例，膜增殖性肾病4例，微小病变13例，局灶节段性肾小球硬化3例。方法(1)定组：联合治疗组(组)：拉米夫定、霉酚酸酯、激素，共16例；联合治疗组(组)：拉米夫定、激素，共例；单用霉酚酸酯治疗组(组)：8例；单予糖皮质激素治疗组(组)：例；对照组(组)：用ACEI或ARB治疗，4例。(2)给药方法：强的松1mg/(kgd)或甲强龙.mg/(kgd)。其中6例曾用大剂量甲强龙针mg/d，静脉给药1015d，后改用甲强龙.mg/，口服，812周后渐减量，拉米夫定100mg/d，口服，疗程1年以上；霉酚酸酯/d,分2次口服，疗程至少6个月；卡托普利，3次/d,渐增至50mg，3次/d 口服；厄贝沙坦150mg，1次/d口服，如患者能耐受，血压维持稳定，可将剂量渐增至300450mg，次d口服。治疗后、12、18个月，检验24h尿蛋白定量，肝肾功能及HBV-DNA定量，并观察不良反应,见表1。表1 用药6个月时各组指标记数表统计学方法计量资料以均数标准差，计数资料采用检验，多因素对比采用方差分析。2 结果组：16例，随访618个月，HBV-DNA滴度均较入院时下降10以上，下降至10拷贝以下，且肝肾功能无异常。组：7例，其中有6例HBV-DNA定量下降，1例HBV-DNA无明显变化,且有例24h尿蛋白定量在3个月内均下降至./d以下，有例尿蛋白定量有升高，但肝肾功能均维持正常。组：8例，23个月内尿蛋白均开始有下降，其中6例HBV-DNA定量变化不大，仅2例略有升高，未影响治疗,同时给予护肝治疗,经618个月的观察,肝功能维持稳定, 仅有1例肝功能轻度异常,病毒复制控制良好。有1例血肌酐上升。组：9例，开始用药3个月过程中，蛋白尿有减轻，肾功能稳定，但7例相继出现HBV-DNA定量的增加，其中5例出现转氨酶上升，而加用拉米夫定治疗，另2例则停用激素，改用保守治疗，单用ACEI或ARB治疗，目前病情稳定。例中仅例坚持原方案治疗，经18个月随访，这例患者病情控制良好，尿蛋白阴性，且肾功能均维持正常，HBV-DNA定量数量级稳定，肝功能正常。组：4例，仅服用卡托普利或厄贝沙坦，随访618个月，其尿蛋白定量稳定在2gd左右，肾功能均维持在正常水平。肝功能检查提示谷丙转氨酶结果3例正常， 但4例患者HBV-DNA定量稳定在104108拷贝/ml之间。3 讨论 原发性肾病综合征常需用免疫抑制治疗，其中激素常可能激活乙肝病毒，致复制加强，肝功能恶化。对于合并乙肝病毒感染的原发性肾病综合征患者，在有效抑制肾病进展又防止乙肝病毒激活之间找到一个平衡点，则是肾科医者所追求的。目前，乙肝相关性肾病不用激素，已成共识2。本研究分析显示拉米夫定霉酚酸酯激素的治疗方案，既能有效抑制乙肝病毒复制，又有较好的近期和远期降尿蛋白效果。该方案未引起肝功能异常且能抑制病毒复制，提示了抗病毒药物拉米夫定抑制病毒复制的良好特性。 霉酚酸酯对乙肝病毒的作用霉酚酸酯是霉酚酸(MPA)的2乙基衍生物，是一种新型免疫抑制剂，可选择性抑制T和B淋巴细胞，从而抑制体液免疫和细胞免疫，通常被肾移植受者用做免疫抑制剂。口服后，霉酚酸酯水解为具有活性的MPA，后者为磷酸次黄嘌呤脱氢酶的强抑制剂。这种酶受抑制导致细胞内GTP和 dGTP 池的耗竭。MPA已显示能抑制多种病毒的复制，包括呼肠弧病毒、砂粒病毒、黄热病毒、柯萨奇 B4 病毒、副流感3病毒、EB病毒、黄热病毒、HIV病毒及乙肝病毒等。霉酚酸作为霉酚酸酯的活性代谢产物，被发现能增强鸟氨酸核苷类似物奔息洛韦、娄布卡韦(lobucavir， LBV)等的抗病毒作用。本研究显示单用霉酚酸酯(III组)患者，HBV-DNA定量及谷丙转氨酶等肝功能指标变化不大，降尿蛋白的效果常出现在用药3个月左右，且下降速度偏慢，但用药年以上多可获得较好疗效。因此，对不愿意应用激素，或有激素应用禁忌证，HBV-DNA定量在105拷贝/ml以下且谷丙转氨酶结果正常的患者，霉酚酸酯可能是不错的选择。如果出现转氨酶升高，HBV-DNA定量数量级增加，则建议加用拉米夫定或阿德福韦等。拉米夫定对乙肝病毒的作用拉米夫定是抗乙肝病毒的主要药物，主要通过抑制聚合酶，同时终止DNA链的延长，从而抑制复制,其作用较强,用药后1 2周HBV-DNA水平可降为原有的50%90%,甚至降至可检测水平以下，广泛应用于肝病领域，现已被建议用于治疗肾功能正常的慢性乙肝病毒感染者，也成功应用于慢性乙肝肾移植患者。应用拉米夫定后，病毒血症清除率在67%和 100%之间, 谷丙转氨酶正常率在50%和100%。但其作用短暂,停药后易于复发,故必须长期用药。在本研究中，其作为辅助药物，以用来减少激素的副作用，控制乙肝的急性发作。在应用拉米夫定的23例患者中均表现出良好控制病毒复制作用，表现为HBV-DNA定量下降或稳定，谷丙转氨酶等肝功能指标保持正常，表现出较好的控制病毒复制作用，这与相关文献报道结果一致，。有条件应用者，应积极主张加用，然而，乙肝治疗方面仍存在许多问题：开始拉米夫定治疗的最佳时机，抗病毒治疗的合适疗程，根据乙肝病毒的亚型采用个体化抗病毒治疗等，均有待大样本、多中心、随机对照研究去探讨证实。糖皮质激素对乙肝病毒的作用该回顾性调查显示例单用激素(IV组)的患者7例出现HBV-DNA定量的增高，且7例中有5例患者有谷丙转氨酶升高，这提示激素能激发乙肝病毒复制活性，可能导致慢性乙肝的急性发作。这一结论与当前其它文献研究结果一致。BsAg(+)者临床上应尽量避免单用激素。本研究随访发现有1例谷丙转氨酶正常，系用药前HBV-DNA定量103拷贝/ml者，因此，对于HsAg(+)肾病患者，如转氨酶正常、HBV-DNA定量103拷贝/ml，且无条件加用拉米夫定和/或霉酚酸酯者，可试用单独激素治疗，但应密切随访。糖皮质激素+霉酚酸酯+拉米夫定联用(I组)有效的可能机理 糖皮质激素能抑制免疫及炎症反应，被广泛应用于原发性肾小球疾病的治疗，属肾病领域的经典治疗药物。但用于合并乙肝感染的原发性肾病综合征治疗时，常会突显其激化病毒复制的作用。回顾性观察发现，拉米夫定应用后能较好抑制病毒复制，维持谷丙转氨酶的正常，能平抑糖皮质激素的副作用。霉酚酸酯能促进拉米夫定的抗病毒作用，同时能协同激素的免疫抑制作用，且有减轻系膜及系膜细胞增生，改善患者的远期预后。这与许多文献报道研究结果一致。【参考文献】 1 邓永珍. 浅谈新生儿乙肝疫苗的接种以及其意义医药世界，2006：84 2 汤力,陈香美,赵威,崔岩. 霉酚酸酯治疗乙肝病毒相关性肾炎的临床研究 北京医学，2005, 27(3) :166169.3 Gong ZJ, De Meyer S, Clarysse C,et al. Mycophenolic acid, an immunosuppressive agent, inhibits HBV replication inViral Hepat，1999，6(3):22936.4 Ying C, De Clercq E, Neyts J. Ribavirin and mycophenolic acid potentiate the activity of guanine- and diaminopurine-based nucleoside analogues against hepatitis BRes， 2000，48(2):11724.5 Fabrizi F, Martin P, Bunnapradist S, et al. Lamivudine in the treatment of HBV-related liver disease afte renal transplantation: anJ Artif Organs， 2005，28(3):211221.6 Deeren DH, De Backer AI, Malbrain ML, et al. Treatment of hepatitis B virus-related polyarteritis nodosa: two case reports and a review of the literature. Clin Rheumatol, 2004,23:172176.7 Akuta N, Kumada H. Influence of hepatitis B virus genotypes on the response to antiviralAntimicrob hemother， 2005，55(2):139142.8 Arosemena LR, Cortes RA, Servin L, Schiff ER. Current and future treatment of chronic hepatitis B. Minerva Gastroenterol Dietol， 2005，51(1):7793.9 Vassiliadis T, Garipidou V, Tziomalos K, et al. Prevention of hepatitis B reactivation with lamivudine in hepatitis B virus carriers with hematologic malignancies treated with chemotherapy-a prospective case series. Am J Hematol,2005,80:197203.10 杨永峰， 谭德明，谢玉桃，等. 霉酚酸酯治疗慢性乙型重型肝炎的初步疗效观察. 中华肝脏病杂志，2005：392393.