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妊娠期糖尿病筛查和诊断研究进展
【摘要】 妊娠期糖尿病(GDM)是危及母子健康的妊娠期常见并发症之一，其发生率逐年升高。目前对GDM筛查及诊断标准仍有争议，早期预测GDM是当前研究的热点。本文对妊娠期糖尿病的诊断标准、性激素结合球蛋白及其对GDM的筛查价值作了综述。
【关键词】 妊娠期糖尿病；筛查；诊断标准；早期预测
妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期间发生或首次识别的程度不同的糖耐量异常。GDM是威胁人类健康的重大疾病，其持续增长的流行病学趋势已构成严重的公共卫生问题，因此对GDM的早发现、早治疗至关重要。国外GDM筛查已普及我国自上世纪八十年代初开始GDM筛查，近年GDM筛查已在全国范围内开展。 GDM筛查采用50 g 糖激惹试验(GCT)，确诊依据葡萄糖耐量试验(OGTT)。目前尚有以下争议：GCT异常值的切点，GDM的诊断标准，是否对所有孕妇进行筛查，孕晚期是否需要重复筛查等。
　　1 关于妊娠期糖尿病的诊断标准
　　目前公认50 g 糖筛查试验应于妊娠24~28周进行，认为此期容易检出GDM，因为此时胎盘分泌的胎盘泌乳素、雌孕激素等抗胰岛素激素分泌达高峰，人体对胰岛素需要量也达高峰，易出现糖耐量受损[1]。但也有人提议将筛查时间提前到18周，认为此时即有很高的GDM检出率。GCT异常值的切点，有7．2 mmol/L和7．8 mmol/L 两种，尽管7．8 mmol/L 作为阈值诊断率为80%，7．2 mmol/L 为阈值的90%[1~2]，但因其敏感度和特异度均较高而广泛应用。国内有学者提出亚洲人的切点应提到≥8．3mmol/L。
　　妊娠期糖尿病的诊断标准目前全球尚未形成。国外常用的诊断标准有二种，即美国糖尿病资料小组(NDDG)、WHO和美国糖尿病协会(ADA)公布的诊断标准。研究发现，ADA诊断标准优于NDDG诊断标准[4~5]；WHO的敏感性和特异性均高，而ADA的敏感性较低特异性较高。WHO最新75g糖OGTT大样本研究显示的诊断标准为：空腹血糖5．69 mmol/L，餐后2 h 血糖8．96 mmol/L，但能否应用于临床还需进一步考证。1993年董志光等报道了我国孕妇OGTT试验研究的结果，制定了系列异常参考值。目前我国75 g OGTT血糖标准为空腹5．6 mmol/L、1 h 10．3 mmol/L、2 h 8．6 mmol/L、3 h 6．7 mmol/L。但也有部分地区采用NDDG标准。Esakoff认为：为最大限度提高葡萄糖负荷试验的灵敏度，降低其假阳性率，根据不同种族采取不同的界值可能比较合理。
　　国内有作者以7．8 mmol/L 为GCT切点，对7．8 mmol/L、有高危因素的孕妇在32~34周时复筛。也有学者提出对24~28周GCT(+)OGTT(-)、年龄≥33岁、体质量≥120%理想体质量的孕妇应在孕33~36周时复筛，以防漏诊那些发病晚的患者。另有学者指出仅对有高危因素的孕妇复筛，漏诊的可能性依然存在，但对所有孕妇复筛，又会增加孕妇思想及经济负担。如何确定复筛人群仍是值得探讨的问题。Osthund[10]对糖耐量试验诊断价值的研究发现有29/61的GDM妇女和9/14的DM妇女被此法识别，在初产妇中只有4/21的GDM被发现，指出糖耐量试验对测定GDM甚至DM，特别对初产妇有一个很低的灵敏度。也有研究发现孕早期患GDM的妇女比那些后来发展为糖尿病的妇女更易患高血压、高血糖血症和需要胰岛素治疗，新生儿低血糖症及围生期死亡的发生也明显增高。由于目前的诊断方法比较繁琐，且特异性不高，不能早期诊断，因此能够早期预测GDM敏感性指标已经成了人们研究的热点
　　2 关于性激素结合球蛋白Tabhanl等[11]
　　发现孕早期妇女性激素结合球蛋白降低与GDM独立相关，提出了一个早期发现GDM高危人群的预测指标。SHBG又称睾丸酮雌二醇结合蛋白(testosterone estradiolbinding globulin，TEBG或TeBG)或甾体结合蛋白(steroidbinding protein，SBP)，习惯上称之为SHBG。SHBG与睾丸中的雄激素结合蛋白(ABP)是同一基因分别在肝细胞和睾丸支持细胞中表达而结构相似的两种糖蛋白质。两种蛋白质均特异性地与性激素相结合并参与其转运，分别调控血液中生物活性性激素的浓度和睾丸的生精活动。传统理论认为，SHBG的生理功能就是特异性地结合和转运性激素。生理情况下，性激素SHBG复合物的快速解离与游离性激素和SHBG相结合之间存在着动态平衡。性激素由于与HBG结合而得到保护，从而避免了血管的吸附、生物和化学的破坏以及快速降解。近年随着研究的深入，对于SHBG的生理功能有了进一步的认识。
　　21 SHBG介导激素信号传导
　　研究发现双氢睾酮刺激雄激素依赖细胞的生长通过SHBG介导，同时SHBG受体与腺苷酸环化酶系统偶联。业已证实SHBG受体属于G蛋白超家族，有低亲和力、低结合容量和高结合力、高结合容量两种位点。研究还显示SHBG受体复合物系统具有特异反应性，若类固醇激素先与SHBG结合，则诱导SHBG分子结构发生构形变化丧失介导信号传导的功能。
　　22 SHBG具有激素样作用
　　SHBG除了与特异受体结合，接受并通过cAMP传递类固醇激素生物信号外，还可以直接作用于某些组织受体，发挥第一信使作用调节细胞的功能。SHBG可刺激胎盘分泌HCG，推测与胎盘胚胎的生长以及滋养层细胞的分化有关。
　　23 SHBG是糖尿病的危险因素
　　瑞典哥德堡一个为期12年的SHBG与终点疾病关系的前瞻性研究结果显示，糖尿病发病者SHBG浓度显着低于未发病者。将所有被观察者的SHBG水平从低到高排列：用年龄标化后分为5等份，SHBG最低一个等份的糖尿病的发病率分别是其他4等份的5倍以上；若按百分比排列，SHBG最低10%和5%的被观察者其糖尿病的发病率是其他人的8倍或11倍，提示低SHBG水平与糖尿病的发病率有关。将三酰甘油、胆固醇、血糖、体质量指数、腰围臀围比和收缩压等因素考虑在内，并用年龄标化后的多因素相关分析结果显示，无论是在绝经前还是绝经后，SHBG与糖尿病的发病率仍呈独立的显着负相关。说明低SHBG是女性糖尿病发病的独立危险因素。美国的相关研究也得到同样的结论，并提示低SHBG是胰岛素抵抗的指标。在低SHBG与男性糖尿病发病的研究方面，低SHBG也是男性糖尿病发病的有效预测指标。一些研究表明，2型糖尿病者，无论男女，SHBG都可作为评估胰岛素抵抗和心血管风险的一个指标[12]，低SHBG水平能预期2型糖尿病的发展，低水平的SHBG可能是2型糖尿病发生的独立危险因素[13]。
　　SHBG水平受许多因素调节，研究表明性激素、甲状腺激素、泌乳素及胰岛素等内分泌激素均有调节作用。性激素、甲状腺激素增高时，SHBG分泌增多；胰岛素增高则抑制其分泌。妊娠、肥胖、乳癌、多囊卵巢综合征、甲亢、肝脏疾病等会由于上述激素变化而影响SHBG水平。
　　3 性激素结合球蛋白与妊娠期糖尿病
　　关于SHBG水平能否成为GDM的有效预测指标，已经越来越受到人们的关注。由于GDM存在胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，导致胰岛素代偿性分泌增多。在妊娠期间性激素对SHBG的调节作用是有限的。胰岛素是SHBG代谢的重要调节激素，胰岛素水平升高，抑制肝脏SHBG的合成，使循环中SHBG减少，血SHBG水平降低。SHBG与睾酮有较高的亲和力而与雌二醇的亲和力较低，SHBG作为雄激素调节剂输送到组织，故SHBG水平可作为雄激素或(和)雌激素相对平衡的间接指标。SHBG水平的降低导致性激素水平发生紊乱，造成糖、脂肪代谢障碍，反之又进一步加重了胰岛素抵抗。有研究表明[14]胰岛素抵抗出现于2型糖尿病表现出症状之前好几年，低水平的SHBG能够在临床诊断出GDM之前被探知，而且SHBG紊乱暗示代谢状态紊乱，即促成在通常诊断出GDM之前出现的不利结果，所以SHBG可作为早期预测GDM发病的一个指标。
　　最近有研究[15]显示那些在怀孕的最后3个月出现GDM的妇女，在怀孕的前3个月SHBG的水平较低。检测这种血浆蛋白便于早期治疗，改善预后。研究包括44名在后3个月形成GDM的妊娠妇女和94名健康妊娠妇女，两组均在妊娠的前3个月收集血清标本检测SHBG。作者报道，在GDM组，平均的SHBG水平明显低于非糖尿病组的水平(P0．01)，而且，经过身高体质量指数、年龄、雄激素、雌激素、种族和血压的校正，SHBG仍是GDM的独立预计指标。作者发现SHBG每升高50 nmol/L，GDM的风险降低31%。SHBG对于有GDM危险孕妇提供了一个可能的早期标志。Kopp[16]也发现SHBG水平在GDM患者中明显降低，特别是在那些妊娠晚期发展为严重GDM和需要胰岛素治疗的患者中。进一步的研究发现SHBG浓度在GDM妇女中降低和胰岛素水平有关，而不是和外周胰岛素敏感度有关；正常孕妇和GDM妇女胰岛素作用是相似的(除了在糖代谢方面)，GDM是以高外周胰岛素抵抗、空腹正常胰岛素和高的肝胰岛素灵敏度为特征的。
　　4 展望
　　有学者提出糖尿病的管理目标已经转移，由以前的“保证母婴存活”到现在的“不仅要保证妊娠的正常结局，还将给母亲和胎儿建立一个环境，使她们及其下一代不会处在和糖尿病相关的危险环境中”。强调了早诊断、早治疗GDM对母体本身及其下一代有长远的意义。GDM的筛查仍然是一个争论的热点，大量学者正在开展相关的研究。一些学者对早期预测GDM的敏感性指标也进行了有益的探索。也许不久的将来，对GDM的筛查会达成共识，会开发出更好的早期筛查指标。
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