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WHO分型中髓系白血病与其细胞遗传学异常综述【关键词】 WHO；髓系白血病；细胞遗传学 白血病的细胞遗传学研究在过去短短的40余年中迅速发展起来，从1960年Nowell和Hungerford发现慢性髓系白血病(CML)标志性染色体异常以来，许多与白血病发生、发展以及预后相关的特异性染色体逐渐被人们发现和认识。随着人们对其分子及基因水平异常的深入研究，一些异常导致白血病的发生、发展及相关治疗作用的机制得到了阐明。因此细胞遗传学研究在造血系统恶性肿瘤的诊断中发挥着越来越重要的作用，为疾病的诊断和分子生物学研究提供方向和依据。在1999年世界卫生组织提出了新的关于造血系统恶性肿瘤的分型建议，其新的诊断标准中将细胞遗传学与细胞形态学和细胞免疫学一同列为诊断和分型的重要指标。 WHO分类法中主张将细胞形态学、细胞免疫学和细胞遗传学三者联系起来对疾病进行分类，而改掉了FAB分类法中单纯以形态学作为诊断标准的分类方法，就以反映疾病实体的实质而言，这种分类办法更能反映疾病与其发生、发展、临床表现及预后之间的关系，现就针对髓系白血病发生正在这些疾病中的细胞遗传学异常做部分简介。 在WHO中CMPDS主要包括以下及类疾病：CML、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸细胞白血病和高嗜酸细胞综合征、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化(CIMF)伴髓外造血以及不能分类的慢性骨髓增殖性疾病。 1 CML 作为人类历史上最早发现的特征性染色体异常，CML有很多作为“第一”的称号：第一次用“白血病”这个单词来命名的第一种白血病疾病；第一个被发现有特征性染色体异常；这个异常最先被研究清楚，并由它发现了第一个融合基因及由这个融合基因编码产生的蛋白，并发现了疾病的产生和这种蛋白有直接联系；现在根据其致病机制研制出第一种针对CML分子缺陷的靶治疗药物。 我们知道在90%95%CML患者中都有特异性的t的染色体异常，所以我们能在镜下发现小大染色体。而另外一些病例中可能出现涉及除了第9号和第22号染色体外的第三条或者第四条染色体的复杂异常，或者出现一个用常规核型分析不能发现的t的隐匿易位，在这种情况下，报道可以用荧光原位杂交或RTPCR来检测是否存在BCR/ABL融合基因或异常RNA融合转录本，以此来帮助我们进行诊断。 2 CNL 这是一种少见类型的MPDS，这种疾病的特征性表现为持续性的外周血及骨髓中中性粒细胞极度增生伴肝脾肿大，遗传学检查没有小大染色体及BCR/ABL融合基因。这种疾病几乎90%的患者核型分析都显示正常核型，而余下的10%患者中，克隆性染色体异常包括+8、+9、20q和11q1，未发现有BCR/ABL融合基因及小大染色体的存在。 3 CEL和HES CEL是一种前体嗜酸粒细胞、克隆性增生而导致的一种MPDS。其特征性表现为外周血、骨髓和外周组织中大量嗜酸细胞的持续性增加，同时由于白血病细胞浸润、嗜酸细胞释放细胞因子、酶类或者其他蛋白，而导致器官的损害。在CEL中，嗜酸粒细胞在外周血计数109/L，而遗传学检查无小大染色体或ABL/BCR融和基因，并且在外周血或骨髓中原始细胞20。当我们在作出CEL诊断时，必须要有克隆性嗜酸细胞增生的证据或骨髓、外周血中原始细胞的增加。 4 PV PV疾病中同样没有特异性的遗传学证据被证实。诊断为PV时也只有1020的患者发现有遗传学异常。最常见的再现性异常包括+8、+9、20q、13q和1p。有时候能在同一个分裂相中发现同时存在+8和+9，但也没有发现有小大染色体的存在。这些异常通常在疾病进展中出现，研究发现在8090的PPMM中发现有这些异常。而在MDS和AL几乎100的患者都存在细胞遗传学异常2。 5 CIMF CIMF是一种以巨核细胞和粒细胞增生为主的MPDS，同时伴有组织纤维化和髓外造血。和PV一样在CIMF患者中也未找到特异性的染色体异常。而在确诊为CIMF的患者中有60的患者发现有遗传学异常。最常见的再现性染色体异常包括13q、del以及一部分的1q三体。 6 不能分类的MPDS 这类疾病指那些有骨髓增生表现，而实验室和临床又得到证明，但是又不能划分为具体某种类型骨髓增殖性疾病的一类疾病。这类疾病同样没有特异性的染色体发现。在急性白血病患者的诊断中，细胞遗传学检查同样重要，更重要的是很多AML患者其染色体都具有特异性的改变，并且根据这些特异性染色体的改变对AML患者进行分型。WHO分类中AML包括以下几种类型：伴重现性染色体异常的AML、伴多系增生异常的AML、治疗相关的AML和MDS、无法列如上述类型的AML、分类不明的AML。 伴重现性染色体异常的AML就这种类型的AML而言，其细胞遗传学检查都能发现特异的染色体改变。根据其特异的染色体改变可以划分为以下几种类型伴有t的AML伴有t的AML是最常见的急性白血病之一，在5%12%的AML患者、1/3有核型异常的AML患者中发现有这种异常。对于具有t(8;21)白血病的细胞学特征而常规核型分析为阴性或仅见单纯9q的病例有必要应用RTPCR或双色FISH技术检测AML1ETO融合基因，以便进一步确诊。伴有inyor t异常的AML该异常约见于8%的AML和25%的AMLM4患者，常有显着的骨髓嗜酸细胞异常，可以是嗜酸细胞的数量增加或嗜酸细胞的形态异常嗜酸性颗粒中混杂有大而不规则的嗜碱颗粒。RTPCR或FISH则是两种敏感可靠的检测方法。伴有t的该易位只见于早幼粒细胞白血病，约85%的AMLM3包括多颗粒型和微颗粒型均可检出t(15;17)，因而成为该型白血病高度特异性的细胞遗传学标志。伴有11q23异常的AML该异常和单核细胞白血病有特别的联系，约见于22%的AML M5。它可以是单纯缺失，也可以是易位，后者常涉及11q23带。伴多系增生异常的AML这类疾病的染色体异常和在MDS中发现的异常相似，常常涉及到获得或丢失某些染色体的主要片段：-7/7q，5/5q，+8，+9，+11，del，del，18，+19，del，+21或者是一些并不是很特异的易位如：t，t和涉及到3q21和3q26的易位7。在3q26区域有异常的多系增生异常AML和MDS如：inv，tor ins都伴有血小板增生。而inv也能在其他伴有血小板和巨核细胞增多类型的AML和MDS中见到。T异常通常与治疗相关或者作为慢粒急变期的继发性异常，t通常涉及多系增生异常，但是没有血小板增多的表现。治疗相关的AML和MDS常见两种情况：用烷化系剂或放射治疗相关的AML和MDS：用烷化剂和放射治疗疾病而导致克隆性细胞遗传学异常现在发现有很高的发病率。它们主要是不平衡易位或是涉及到5或(和)7号染色体的全部或部分长臂的缺失。5号染色体长臂的缺失通常包括q23到q32。其他发病率很高的染色体异常包括：1号、4号、12号、14号和18号染色体；而复杂染色体异常最常见。：拓扑异构酶抑制剂相关的AML：发现的主要细胞遗传学是涉及11q23的平衡易位，主要有t、t和t，其他一些异常包括涉及到21q22的t、t及inv、t和t。典型的伴有t的APL也能发现。无法列如上述类型的AML其中又分为几种类型微分化型急性白血病没有发现有特异性的染色体异常。最常见的异常为复杂核型异常或三体13、三体8、三体4和单体7。不伴有成熟分化的AML不伴有成熟分化的AML没有特异性的染色体异常。成熟分化的AML这型的AML常见的异常涉及到12p1113的缺失或易位，例如del12就伴有骨髓嗜碱细胞的增多。T(p 23；q34)导致DEK/CAN融和基因的形成。很少的病例有t，这种易位常伴有嗜血细胞增多，特别是嗜红细胞的巨嗜细胞增多。急性粒单细胞白血病在大多数病例中都没有发现特异性遗传学异常。一些患者有11q23染色体异常，也曾报道过有inv。急性粒单和单核细胞白血病 这型患者和11q23异常有很强的联系。这些病例包括有再现性染色体异常的AML。有时急性粒单白血病和急性单核细胞白血病、成熟分化和不成熟分化的AML可能表现出相似的异常。在AML/AMML中也有t异常，并且在大多数病例中都存在白血病嗜血细胞增多，特别是嗜血细胞增多和凝血。急性红血病 在这型AML中同样没有发现特异的染色体异常。最常见的多为结构异常的复杂核型，而5号和7号染色体最容易被累及。急性巨核细胞白血病除了三体21异常外，一些其他异常也被发现：最常见的是三体8号，没有发现t异常。荧光原位杂交显示有前体红系和巨核细胞的额外异常。急性嗜碱细胞白血病没有特异性的染色体被证实。而在某些有嗜碱细胞增多AML病例没有发现12p或t异常。一些病例发现了有t(9;22)异常。伴骨髓纤维化的全髓细胞增生一旦我们获得足够的标本来进行细胞遗传学分析，往往会发现异常，其异常通常是复杂核型异常或涉及到5或(和)7号染色体的异常。髓细胞肉瘤t、inv或t这些异常都能在这型患者中发现。单核细胞肉瘤还可能发现涉及到11q23的易位。分类不明的AML双系和双表型的急性白血病有很大可能性的遗传学改变。大约有1/3的患者有pH染色体，这些患者还表达CD10阳性的前体B淋巴细胞的组分。伴有t或其他11q23异常的单核细胞白血病常同时显示CD10阴性的前体B淋巴细胞组分。其他T系/髓系双表型或双系白血病没有上述异常，但是它们可能有其他复杂的核型异常。 随着新的遗传学方法的出现和应用，染色体分析变得越来越方便和快速，同时异常的检出率也越来越高。新的异常不断被发现，为临床诊断、治疗以及效果的监测起着越来越重要的作用，并为分子生物学研究提供更明确的方向，故白血病细胞遗传学的研究是研究白血病不可缺的手段。 【参考文献】 1Froberg MK,Brunning RD,Dovrion P,LitzCE,Torlakovic E(1998).Demonstration of clonality in neutrophilis using FISH in a case of chronic neutrophilic leukemiaJ.Leukemia，12:623626. 2Swolin B,Weinfeld A,Westin J(1988).A prospective longterm cytogenetic study in polycythemia vera in relation to treatment and clinical courseJ.Blood，72:386395.