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格列齐特凝胶骨架缓释片的研制
【摘要】 目的 制备格列齐特凝胶骨架缓释片，并考察其体外释放情况。方法 以HPMC为骨架材料，采用湿法制粒，制备格列齐特缓释片，考察了缓释片体外释放的影响因素，并与参比制剂进行比较。结果 格列齐特缓释片的释放受HPMC规格、HPMC用量、附加剂等的影响，释放曲线经f2判断，与参比制剂相似。结论 所制备的制剂处方合理，工艺可行，体外释放行为与Diamicron MR相似。
【关键词】 格列齐特　凝胶骨架片　体放释放度
　　Abstract:Objective To prepare the sustainedrelease hydrophilic matrix tablets of gliclazide. Method The HPMC matrix tablets of gliclazide were prepared with the wet method, using hydroxypropyl methycellulose (HPMC) as the matrix material. The release profile was investigated with the dissolution test and compared with that of Diamicron MR. Results The samples had the similar sustainedrelease property with that of Diamicron MR and the release rate was influenced by formulations and processing factors, such as HPMC content, type of HPMC, presence of additive and so on. Conclusion This formulation is rational, the preparation procedure is simple, and the in vitro release property is similar with that of Diamicron MR.
　　Key words:gliclazide;hydrophilic matrix tablets;drug release rate
　　糖尿病是仅次于心血管和肿瘤之后威胁人类健康的第三大杀手，WHO早在1997年就报告全世界有亿人患有糖尿病，预计到2010年将达到 亿。糖尿病在我国发病率逐年上升，目前已达3 000万以上，其中2型糖尿病占90% 以上。格列齐特是第二代磺脲类口服降血糖药，由法国施维雅制药厂开发成功，商品名为达美康的片剂、胶囊剂，引进我国后，得到广大医生和专家的好评，现已成为第一线口服治疗2型糖尿病的药物，并列入国家基本医疗保险药品目录。

　　格列齐特普通片剂、胶囊剂的规格为80 mg，病人一般每天服用160 mg，分两次口服。两种普通制剂均存在病人服用不便、易忘服、漏服、血药浓度波动大、有发生低血糖的危险等缺点。法国施维雅公司研制了格列齐特缓释片，该制剂不仅减少给药次数和剂量、血药浓度平稳、不良反应发生率降低，同时提高了患者的依从性［1～2］。本文参照法国施维雅公司的格列齐特缓释片，采用HPMC为骨架材料，研制了日服1次的格列齐特缓释片。
　　1 材料与仪器1 药品与试剂

　　格列齐特原料药，格列齐特对照品，羟丙甲纤维素，乳糖；聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁，磷酸氢钙，ZRS8G智能溶出实验仪，单冲压片机。
　　2 方法与结果
　　缓释片的制备工艺

　　原、辅料分别过150 目筛，按处方量称取格列齐特、磷酸氢钙、HPMC和乳糖，混合均匀，用质量浓度为50 g ·L-1的PVP乙醇溶液制软材，20 目筛制粒，40 ℃以下干燥，18目筛整粒，加适量硬脂酸镁，混匀，用直径为 mm的浅凹冲模压片。
　　分析方法的建立
　　吸收波长的选择 以的磷酸缓冲溶液为溶剂，配制10 g·L-1的格列齐特溶液，在200～400 nm波长范围内进行紫外扫描，结果见图1。
　　a.格列奇特;b.空白辅料
　　图1 紫外吸收光谱
　　Fig. 1 UV spectra of gliclazide and additive in PBS solution ()

　　由图1可见，格列齐特在228 nm波长处有最大紫外吸收。而辅料在该吸收波长处无吸收，故选择228 nm为测定波长。
　　标准曲线制备 精密称取恒重后的对照品适量，用的磷酸缓冲溶液配成质量浓度约为 g·L-1的标准储备溶液，分别精密吸取、、、、、、 mL置10 mL容量瓶中，加缓冲液稀释至刻度，摇匀。以缓冲液作空白，在228 nm波长处测定吸收值，求得标准曲线为A＝＋，r=。
　　稳定性试验 制备质量浓度为 g·L-1的格列齐特溶液，37 ℃下放置，分别于, , , , , ,　h在228 nm波长处测定吸光度。结果测得RSD值为%,表明格列齐特磷酸缓冲溶液在24 h内稳定性良好。
　　参比制剂释放度测定

　　取自制格列齐特缓释片，以Diamicron MR为参比制剂，照溶出度测定法，采用溶出度浆法装置，以pH值为的磷酸缓冲溶液为释放介质，转速100 r/min，温度(37±) ℃，测定参比制剂释放度。在第1、2、4、6、8、10、12 h各取溶液10 mL，并同时补加相同温度、相同体积的磷酸缓冲液， μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试液；另取格列齐特对照品适量，加少量乙腈溶解后，用pH值为的磷酸缓冲溶液配制成质量浓度为 g·L-1对照品溶液，照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附录Ⅳ A)，置1 cm石英吸收池中，在228 nm波长处分别测定吸光度，按二者吸光度的比值求得被测样品浓度，计算出不同时间内的累积释放度。结果表明参比制剂(Diamicron MR)在2、4、12 h的累积释放度约为24％、45％、90％。
　　影响药物释放因素考察1 HPMC的规格对释药速率的影响

　　选择规格分别为SH 50，SH 1 500，SH 4 000的HPMC，用量为片重的25%，其他辅料相同，按“”项下操作，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线，结果见图2。
　　▲ HPMC SH 4 000;■HPMC SH 1 500;◆HPMC SH 50
　　图2 HPMC的规格对药物释放的影响
　　Fig. 2 The relationship between the different viscosities of HPMC and drug release rate (n=3)

　　由图2可知，HPMC的规格对药物的释放具有较大的影响，故可以通过选择合适规格的HPMC，使药物达到满意的释放。
　　HPMC用量对释药速度的影响

　　固定HPMC SH 50的量， 调整HPMC SH 4 000 用量；另外，固定HPMC SH 4 000 的量，调整HPMC SH 50 用量，其他辅料相同，分别按“”项下压片，测定释放度，绘制释放曲线，考察HPMC SH 50和HPMC SH 4 000 用量对释药速率的影响，结果见图3、图4。
　　▲20 mg；■15 mg；◆9 mg
　　图3 HPMC SH 4 000 用量对药物释放的影响
　　Fig. 3 The relationship between HPMC SH 4 000 content and drug release rate (n=3)
　　▲65 mg;■45 mg;◆25 mg
　　图4 HPMC SH 50 用量对药物释放的影响
　　Fig. 4 The relationship between HPMC SH 50 content and　drug release rate (n=3)

　　以上结果表明，处方中HPMC用量对药物的释放也有较大的影响。
　　填充剂对释药的影响 分别选择磷酸氢钙，MCC，淀粉，糊精为填充剂，用量为片重的50%，其他辅料不变，按“”项下压片，测定释放度，绘制释放曲线，结果见图5。
　　■淀粉;▲糊精;■MCC;◆CaHPO4·2H2O
　　图5 填充剂的种类对药物释放的影响
　　Fig. 5 The relationship between the kinds of filler and drug release rate (n=3)

　　以上结果表明，磷酸氢钙对药物的前期释放具有一定的缓释作用，又能使药物后期释放完全，故处方中选择磷酸氢钙为填充剂。
　　致孔剂对释药的影响 分别选择乳糖，甘露醇，糊精，糖粉为致孔剂，用量为片重的5%，其他辅料不变， 按按“”项下压片，测定释放度，绘制释放曲线，结果见图6。
　　■甘露醇;▲糖粉;■乳糖;◆糊精
　　图6 致孔剂的种类对药物释放的影响
　　Fig. 6 The relationship between the kinds of poreforming materials and drug release rate (n=3)

　　以上结果表明，致孔剂的种类对药物的释放无显着性影响。
　　硬度对释放度的影响 按处方量取各辅料，制备不同硬度的片剂，分别测定其硬度及释放度。结果见图7。
　　▲4～6 kg;■6～8 kg;◆8～10 kg
　　图7 片剂的硬度对药物释放的影响
　　Fig. 7 The relationship between hardness and drug release rate (n=3)

　　以上结果表明，硬度对药物的释放无显着影响。
　　正交实验优化处方

　　根据单因素实验的结果，分别选择HPMC SH 50，HPMC SH 4 000，乳糖为三个因素，各取三水平，按照L9(34)正交表设计实验，并依据 Diamicron MR 的标准，2 h释放24％，4 h释放45％，12 h释放90％为最佳处方。结果见表2。

　　根据结果可知，3因素的影响程度依次为乳糖 HPMC SH 50 HPMC SH 4 000。照处方8制得的片剂体外释放行为与参比制剂最为接近，因此选为优化处方。
　　优化处方验证

　　照优化的处方制备格列齐特缓释片，测定体外释放度，并与参比制剂比较，结果见图8。按照相似因子法f2 (f2=50×lg［1+1/nΣ(Rt-Tt)2］-×100)，Rt和Tt分别为参比制剂和自制样品在t时间内的累积释放度)判断自制片与参比制剂体外释放行为的相似程度。
　　■自制片;◆Diamicron MR
　　图8 自制片与Diamicron MR体外释放行为比较
　　Fig. 8 The compared in vitro drug release rate between samples and MR (n=6)

　　结果表明，自制片与参比制剂的f2值为74，表明两者的体外释放行为相似。
　　表2 正交试验结果及直观分析
　　Tab. 2 Calculation and Results of the Orthogonal Experiment
　　Q2，Q4，Q12 指2 h, 4 h和12 h的累积释放率；

　　K=│24-Q2│×1×100+│45-Q4│×1×100+│90-Q12│×1×100, K值越小,表示与普通制剂越接近。
　　3 讨论
　　在本制剂的处方中，HPMC的用量是影响药物释放的主要因素之一。从图3、图4可以看出，随着片剂中HPMC用量的增高，药物的释放速度变慢。这是由于片剂中HPMC用量增加，表面单位面积的HPMC含量增大，片剂水化速度加快，可迅速形成凝胶层，使药物释放速度趋于缓慢。但HPMC用量对释放度的影响有一限度，即存在突变点［3］。当HPMC用量超过突变点时，继续增大HPMC用量不会明显降低药物的释放速度。
　　HPMC的规格对药物释放也有较大的影响。本实验中单独使用HPMC SH 4 000或HPMC SH 50均不能很好地控制格列齐特的释放。单独用HPMC SH 4 000制备的格列齐特缓释片前期释放较快，而后期释放不完全。若单独用HPMC SH 50，在8 h内基本释放完全。因此，在凝胶骨架片中混合使用HPMC SH 4 000和HPMC SH 50，HPMC SH 50黏度低，水化速度快，可防止缓释片前期释放过快，加入乳糖和磷酸氢钙可使骨架片后期释放加快，得以在12 h内释放完全。
　　磷酸氢钙既能延缓药物的前期释放，也可加快药物的后期释放。这是由于磷酸氢钙在的PBS缓冲溶液中的溶解度较低，使药物前期释放减慢，而后期磷酸氢钙对格列齐特具有一定的增溶作用，故能使药物释放完全。
　　以不同压力制备了不同硬度的凝胶骨架片，结果表明硬度对释放影响不明显，这可能是因为本试验中所用两种规格HPMC的黏度较低，水化速度较快，压力虽然可使骨架片的孔道弯曲率和空隙率发生变化，但对骨架片药物释放相关的水化速度和溶涨影响不大所致。
　　正交试验表明乳糖对药物的释放具有较大的影响，可能系处方中磷酸氢钙本身具有较强的缓释所用，使得致孔剂对药物释放影响较大。
【参考文献】
　　［1］ GUNTRAM　modified release: a critical review of pharmacodynamic, metabolic, and vasoprotective effects［J］.Metabolism,2003,52(1):29-34.
　　［2］ B 修伊特德巴罗切兹, P 伍斯里奇, L 马丁.在口服途径给药之后延长释放甲磺吡脲的骨架：中国， 1342068［P］：2002-03-27.
　　［3］ FORD T, RUBINSTEIN M H, HOGAN J E. Formulation of sustained release promethazine hydrochloride tablets using hydroxypropyl methylcellulose matrices［J］. J Int Pharm,1995,24:327-338.