第六讲-新药上市前研究.ppt

广东广东广东广东(gung dng)(gung dng)药学院药学院药学院药学院流行病学教研室流行病学教研室流行病学教研室流行病学教研室第六讲新药上市第六讲新药上市(shng sh)(shng sh)前研究前研究药物(yow)流行病学第一页，共三十二页。临床试验，通常是指用来比较不同的处理（药品或临床试验，通常是指用来比较不同的处理（药品或治疗方法）对某种疾病的疗效的随机双盲对照试验。治疗方法）对某种疾病的疗效的随机双盲对照试验。临床试验有两个基本特点：试验与观察的对象是人临床试验有两个基本特点：试验与观察的对象是人 既有生物性又有心理与社会性，非常复杂；它是既有生物性又有心理与社会性，非常复杂；它是医学实践与科学实验的结合点医学实践与科学实验的结合点 既要有可行性又要既要有可行性又要有科学性。在人体上做试验，又难免涉及伦理问题有科学性。在人体上做试验，又难免涉及伦理问题和法律问题。新药临床试验是指任何和法律问题。新药临床试验是指任何(rnh)在人体上进在人体上进行的关于新药效应的一系列实验性研究，以证实或行的关于新药效应的一系列实验性研究，以证实或揭示试验用药的作用、不良反应及药物的吸收、分揭示试验用药的作用、不良反应及药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性全性第二页，共三十二页。国家药品监督管理局于国家药品监督管理局于1999年年9月月1日正式发布的日正式发布的药品临床试验管理规范。规范是根据我国的药品临床试验管理规范。规范是根据我国的药品管理法，参照国际惯例药品管理法，参照国际惯例/规范规范GCP制定。发制定。发布之前，经过试行阶段布之前，经过试行阶段(jidun)，所以其中的有关规，所以其中的有关规定，既符合国情，又有利于我国的医药工业与国定，既符合国情，又有利于我国的医药工业与国际接轨。美国国立卫生研究院每年花近亿美元资际接轨。美国国立卫生研究院每年花近亿美元资助近千个临床试验方面的项目，尤其是心血管病助近千个临床试验方面的项目，尤其是心血管病和恶性肿瘤的大规模多中心试验项目费用数以百和恶性肿瘤的大规模多中心试验项目费用数以百万计。我国在这方面与发达国家相比尚有差距。万计。我国在这方面与发达国家相比尚有差距。为保障受试者的安全和利益，避免重复，保证为保障受试者的安全和利益，避免重复，保证质量，临床试验事先必须获药政管理部门的批质量，临床试验事先必须获药政管理部门的批准。准。第三页，共三十二页。1、概念：为了观察、概念：为了观察(gunch)一种药物或者其它的一种药物或者其它的处理方法的效果，将病人随机分为两组，随处理方法的效果，将病人随机分为两组，随机给与这种药物于其中一组，另一组使用安机给与这种药物于其中一组，另一组使用安慰剂或者其它药物作为对照，随访一段时间，慰剂或者其它药物作为对照，随访一段时间，分析对比两组观察分析对比两组观察(gunch)对象的结果。对象的结果。2、应用、应用药物疗效评价药物疗效评价药物安全性评价药物安全性评价第四页，共三十二页。随随机机第五页，共三十二页。病例选择：研究对象可比；尽可能多的病病例选择：研究对象可比；尽可能多的病例数量。如果为新药，试验例数量。如果为新药，试验(shyn)只限于只限于2440岁的男性。先应制定标准：岁的男性。先应制定标准：1、诊断标准、诊断标准2、纳入标准、纳入标准3、排出标准、排出标准第六页，共三十二页。临床试验的设计和实施临床试验的设计和实施1、确定临床试验目的、确定临床试验目的2、引导试验（预试验）、引导试验（预试验）为了预先获得某些信息和找出为进一步为了预先获得某些信息和找出为进一步试验所必须的规律和运作方法，在临床研试验所必须的规律和运作方法，在临床研究的各期进行究的各期进行(jnxng)。3、确定研究对象、确定研究对象病例：住院病例、门诊病例病例：住院病例、门诊病例 注意病例的诊断标准、纳入标准、排除标注意病例的诊断标准、纳入标准、排除标准和受试病人的环境。准和受试病人的环境。第七页，共三十二页。随机分配：随机分配的目的是进入处理组或对照组机会均等，包括混杂因素的机会相等(xingdng)，增加了处理组和对照组的可比性，减少了主观因素对实验的影响。完全（单纯）随完全（单纯）随机分配机分配区组随机分配区组随机分配分层随机分配分层随机分配配对设计配对设计第八页，共三十二页。对照：设立对照的目的是排除非处理作用对结果的影响。对照：设立对照的目的是排除非处理作用对结果的影响。不设对照可能不设对照可能(knng)出现的问题。出现的问题。1、不能预知的结局、不能预知的结局2、向均数回归、向均数回归3、霍桑效应、霍桑效应常用的对照方法：常用的对照方法：1、空白对照；、空白对照；2、安慰剂对照；、安慰剂对照；3、有效对、有效对照；照；4、交叉对照；、交叉对照；5、相互对照、相互对照第九页，共三十二页。对照：对照：1）设立对照的必要性：能排除向均数回归现）设立对照的必要性：能排除向均数回归现象和霍桑效应及不能预知的结局对结果的影象和霍桑效应及不能预知的结局对结果的影响。响。2）对照的类型）对照的类型l空白对照空白对照：对照组不给任何治疗措施：对照组不给任何治疗措施用于：用于：A、病情较轻，没有危险性，又没有好的治疗、病情较轻，没有危险性，又没有好的治疗措施的疾病；措施的疾病；B、由于处理手段、由于处理手段(shudun)非常特殊，非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难；安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难；C、试验药的不良反应非常特殊，以致于使研究者、试验药的不良反应非常特殊，以致于使研究者处于盲态。处于盲态。第十页，共三十二页。v交叉对照（自身对照）：每一例病例既在实验组，以在对照组，此法可比性好，研究效率也可提高。要求第一阶段的治疗结果不会影响第二阶段的治疗。v相互对照：几组病人给以不同的措施(cush)，将其结果互相比较。v剂量-反应对照：将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入一个剂量组中，(安慰剂对照为零剂量)，观察结果。v外部对照（历史对照）：同种病人不治疗、相同治疗或不同治疗的数据对照。样本大小第十一页，共三十二页。v安慰剂对照：安慰剂其外观（如剂型、大小、颜色、重量、气味、口味）、给药途径、甚至病人的感觉(gnju)均与试验药物相同，但不含药物的有效成份。目的在于消除由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰剂作用；消除疾病自然进展的影响，可以分离出由于试验药物所引起的真正不良反应。v有效对照（阳性药物对照）；给予对照组已经证明有效的药物，将试验药物的疗效与已知有效药物疗效进行比较。第十二页，共三十二页。5、盲法的应用、盲法的应用 为了减少试验中的偏性，排除病人和研为了减少试验中的偏性，排除病人和研究人员的主观因素和究人员的主观因素和“安慰剂效应安慰剂效应”以便获以便获得可靠的试验数据。得可靠的试验数据。“设盲设盲”是指试验药和是指试验药和安慰剂（或阳性对照药）均以密码或代号安慰剂（或阳性对照药）均以密码或代号表示，受试病人，研究人员、数据审查表示，受试病人，研究人员、数据审查(shnch)委委员会，试验辅助人员，监测人员及统计学员会，试验辅助人员，监测人员及统计学家均属于设盲对象。家均属于设盲对象。第十三页，共三十二页。类型(lixng)病人 研究人员 数据接触人员开放试验 知道 知道 知道单盲法 不知道 知道 知道双盲法 不知道 不知道 知道三盲法 不知道 不知道 不知道 据统计在文献报告72项精神药品的临床试验中，开放试验获得的阳性率为83%，双盲试验阳性率仅为25%第十四页，共三十二页。6、结局变量的选择一级终点：有效率、治愈率、病死率、生存率、不良反应率二级终点（代用终点）：间接指标(zhbio)（如 血压、血脂等）注意指标客观、可靠、特异第十五页，共三十二页。资料的分析和总结1、描述性分析2、两组（或多组）结果的分析比较(bjio)3、其它分析：剂量-反应分析、寿命表分析 分层分析 多因素分析第十六页，共三十二页。应注意的问题应注意的问题1、依从性、依从性2、医德问题、医德问题3、安慰剂效应、安慰剂效应4、差别、差别(chbi)显著性与临床效果显著性与临床效果第十七页，共三十二页。药品的定义药品的定义 指用于预防、治疗、诊断人的疾病，指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节有目的地调节(tioji)人的生理机能并规定有人的生理机能并规定有适应适应证、用法和用量的物质。证、用法和用量的物质。第十八页，共三十二页。新药的定义新药的定义药物学观点药物学观点(gundin)：指化学结构、药物组成或药理作用：指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有的药物。不同于现有的药物。药政的要求：指我国未生产过的药品。已生产过的药政的要求：指我国未生产过的药品。已生产过的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改变剂药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。型的亦属新药范围。中药：根据中国传统理论研制的药物。中药：根据中国传统理论研制的药物。西药：根据现代理论研制的药物。西药：根据现代理论研制的药物。生物技术药物：采用生物技术药物：采用DNA重组技术或单克隆抗体技术或其重组技术或单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质抗体或核酸类药物。它生物新技术研制的蛋白质抗体或核酸类药物。第十九页，共三十二页。新药的分类新药的分类一类一类(y li)：创新药品：创新药品二类：国外已批准生产，但未载入药典的原料药二类：国外已批准生产，但未载入药典的原料药品及其制剂，天然药物中品及其制剂，天然药物中 提取的有效部位及其提取的有效部位及其制剂。制剂。三类：新的复方制剂的研究三类：新的复方制剂的研究四类：研究较成熟的药品。如研制国外已载入药四类：研究较成熟的药品。如研制国外已载入药典的药物，或研究现有药物剂型的改变，给药途典的药物，或研究现有药物剂型的改变，给药途径的改变等径的改变等五类：研究现有临床用药之新的适应症五类：研究现有临床用药之新的适应症第二十页，共三十二页。第二十一页共三十二页。美国新药的研究程序试验(shyn)阶段 年数 受试群体 目的 新药通过率临床前 3.5 实验室和动 评价安全和 10%物研究 生物学活性 申报IND（试用新药）临床试验 1 2080名健 测定安全和 70%康志愿者 剂量范围临床试验 2 100300病人 评价有效性及 33%发现副作用第二十二页，共三十二页。临床试验 3 10003000 长期应用，证 27%病人 实药效及监测 不良反应 申报NDA（申请注册新药）FDA批准 2.5 审批过程 20%上市后监测(临床试验)、大规模生产(shngchn)、分发推广、宣传教育据统计：仅约1/80001/10000实验研究的药可进入市场约1/40000新药能成为实用价值的药物；开发一 种新药平均需712年，平均费用35亿美元。第二十三页，共三十二页。New Drug Development TimelinePre-Clinical Testing,Research&DevelopmentClinical Research&DevelopmentNDA ReviewPost-Marketing SurveillanceRange:1-3 yearsAverage:18 monthsInitial SynthesisAnimalTestingRange:2-10 yearsAverage:5 yearsRange:2 months-7 yearsAverage:24 monthsAdverse Reaction ReportingSurveys/Sampling/TestingInspectionsPhase 1Phase 2Short TermLong-TermPhase 330-Day Safety ReviewNDA SubmittedNDAApprovedFDA TimeIndustry TimeSource:FDA第二十四页，共三十二页。分类分类1、临床试验、临床试验(一、二、三类新药一、二、三类新药)期临床试验期临床试验：以健康志愿者：以健康志愿者(1030人人)进行试验，进行试验，初步的临床药理学和人体初步的临床药理学和人体(rnt)安全性评价试验，研究安全性评价试验，研究人体人体(rnt)对受试药的耐受程度，通过初步临床药学动对受试药的耐受程度，通过初步临床药学动力学研究，认识受试药在人体力学研究，认识受试药在人体(rnt)吸收、分布、代谢吸收、分布、代谢和排泄的规律，为制定和排泄的规律，为制定期临床试验合理给药方案提期临床试验合理给药方案提供科学依据。试验给药剂量应慎重设计，一般以预测供科学依据。试验给药剂量应慎重设计，一般以预测剂量的剂量的1/101/5作为初始剂量，在初始与最大剂量作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增，一个受试对之间需设计适当的剂量级别，逐步递增，一个受试对象只接受一个剂量的试验。象只接受一个剂量的试验。三、临床三、临床(ln chun(ln chun)研究研究第二十五页，共三十二页。Clinical testing on human beingsPhase I(healthy volunteers)20-80 subjectsGoalIdentify most common adverse effectsIdentify safe dosage rangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,duration in humansFDA/Institutional Review Board(IRB)Involved第二十六页，共三十二页。Clinical testing on human beingsPhase II100-300 patientsGoalEstablish safety and efficacy of substance in patients with disease or conditionFDA/IRB involved第二十七页，共三十二页。Clinical testing on human beingsPhase III1,000-3,000 patient volunteersGoalEstablish safety and efficacy in a larger patient populationFDA/IRB involved第二十八页，共三十二页。期临床试验：以受试药预期应用的患病人群样本为对象，经对照性临床试验确定受药对其适应症的疗效并选定合理的治疗方案，同时对受试药物的不良反应及危险性作出评价。第一阶段：随机对照临床试验 对新药的有效性及安全性作出初步(chb)评价。第二阶段：扩大的多中心临床试验 进一步评价新药的有效性和安全性。病例300例；对照应符合统计学要求100例。第二十九页，共三十二页。期临床试验：新药(xn yo)上市后监测。即对试产的新药(xn yo)的疗效、不良反应和适应症在广泛使用条件下进行考察，以期在新药(xn yo)试产结束时对其安全性和有效性作出确认性评价（注意罕见不良反应），为从试生产转为正式生产提供科学依据。参加试验单位30；各试验单位50例。国内创新药2000例；仿制同外药品1500例；治疗特殊疑难病症的药物500例。不良反应率%510 1.53.0 0.1 0.01需观察例数 200 1000 15000 1000002、临床验证（四、五类新药）第三十页，共三十二页。四、新药(xn yo)上市前研究的局限性l临床前评价(pngji)的局限性l上市前药物临床试验的局限性l药品上市后临床试验的重要性第三十一页，共三十二页。内容(nirng)总结广东药学院。在人体上做试验，又难免涉及伦理问题和法律问题。规范是根据我国的药品管理法，参照国际惯例/规范GCP制定。安慰剂（或阳性对照药）均以密码或代号。有目的地调节人的生理机能并规定有适应。生物技术药物：采用DNA重组技术或单克隆抗体(kngt)技术或其它生物新技术研制的蛋白质抗体(kngt)或核酸类药物。种新药平均需712年，平均费用35亿美元。Surveys/Sampling/Testing。药品上市后临床试验的重要性第三十二页，共三十二页。