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幼儿感染后支气管炎研究

　　闭塞性细支气管炎是一种由小气道损伤后炎症及纤维化病变引起的慢性气流阻塞的临床综合征。儿童BO多由急性下呼吸道感染引起，尤其是病毒感染，被认为是急性呼吸道病毒感染的后遗症。对感染后BO，目前缺乏确切有效的治疗方案，预后不确定，病程长，病情易反复或加重，给家庭带来巨大的心理和经济压力，正逐渐引起儿科医师的重视。现就近年PIBO病因、流行病学、发病机制、诊断、治疗及预后等方面的研究进展进行综述如下。
　　1病因
　　腺病毒肺炎是世界范围内公认的PIBO首要病因[1－4]，占PIBO病因的56％[1]。PIBO患儿中腺病毒感染率达72％[3]。2项研究显示，住院治疗的腺病毒感染患儿中分别有28％[4]和47％的患儿将发展为PIBO[4，5]。住院时间＞30d、多病灶肺炎、高碳酸血症是腺病毒肺炎发展为PIBO的危险因素[4]。前瞻性随访研究发现，发展为PIBO的腺病毒肺炎患儿的急性期病情较未发展为PIBO者重，肺不张发生率更高且持续时间更长[5]。肺炎支原体肺炎和麻疹病毒肺炎是PIBO常见病因，有报道肺炎支原体肺炎占PIBO病因的32％[1]，麻疹病毒肺炎占PIBO病因的22％[2]，重症麻疹肺炎约18．2％可发展为PIBO[6]，其他病原如流感病毒、副流感病毒、水痘病毒、呼吸道合胞病毒、百日咳杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等感染也可引起PIBO[7，8]。
　　2流行病学
　　目前缺乏全面的PIBO流行病学资料。PIBO多发生于＜2岁的婴幼儿[2，4，9－11]，秋、冬季发病为主[3，10]。虽有研究表明性别不是PIBO发病的危险因素[3]，但报道的PIBO病例中男性患儿占大部分[1，2，4，9，11，12]。文献报道的PIBO病例主要来自新西兰和南美洲国家[13，14]，也见于美国、中国台湾、韩国[1，8]。PIBO发病可能存在基因易感性，新西兰的玻利尼西亚人、中国台湾和韩国人中有较多PIBO病例报道[1，8]，因此有人认为亚洲人种对PIBO更易感。严重的腺病毒肺炎多与腺病毒7型感染有关[15]。据报道，南美洲地区1985年—1995年及韩国1990年代的腺病毒流行均以7型占主导，上述地区该时期PIBO新发病例也显著增多[16，17]。
　　3发病机制
　　目前认为PIBO的发生是感染导致细支气管上皮细胞损伤，在上皮细胞修复过程中发生异常的炎症反应和纤维化[7]。研究发现，PIBO毛细支气管中浸润的细胞以CD3＋T细胞最常见，又以CD8＋亚型T细胞为主[11]。上皮损伤和失去调节的修复是PIBO发生的起始步骤，异常修复上皮细胞的分泌特性改变可导致炎症和纤维化[18]。肉芽组织中血管新生和纤维细胞聚集是气道纤维化的必要条件，主要由巨噬细胞分泌的CXC趋化因子2介导血管重构及纤维细胞聚集，在PIBO由炎症损伤向纤维化演变进程中起着桥梁作用[19]。病变区域TGF-β、IGF-1、ET-1等生长因子浓度增加，诱导纤维母细胞和平滑肌细胞增殖失控，产生大量细胞外基质异常沉积于气道，最终导致气道重构[19]。新近有研究显示，PIBO患儿肺组织中氧化压力明显增加，氧化与抗氧化能力失衡，过度产生的氧自由基可导致小气道损伤及炎症[20]，故肺组织中氧化压力增加在PIBO疾病发展中可能有重要作用。肺组织中一氧化氮过度生成在PIBO疾病进程中也可能有作用，NO可增加趋化因子表达而促进CD8＋T细胞和炎症细胞向损伤部位迁移、聚集，从而导致气道损伤和炎症[21]。
　　4病理改变
　　PIBO通常为狭窄性细支气管炎[13]，其病理改变为细支气管黏膜、黏膜下或管壁外周炎性细胞浸润和纤维化致管腔狭窄，管腔内无肉芽组织形成，邻近肺实质很少受累。轻者仅有炎性细胞浸润、细支气管上皮细胞坏死，随病变进展，管壁胶原组织产生，逐渐发生向心性纤维化和瘢痕收缩，造成管腔缩窄与扭曲，严重时管腔完全闭塞。细支气管狭窄、闭塞后气体吸收使肺萎陷，分泌物滞留继发感染而导致大气道的支气管扩张[7，10]。病变区域长期慢性缺氧可使该区域肺血管容积或数量减少[1]。
　　5临床表现
　　PIBO临床表现与其他病因引起的BO相似[1，2]，主要表现为急性下呼吸道感染后持续或反复出现咳嗽、喘息、呼吸困难、运动不耐受等，病程数月或数年，支气管舒张剂不能明显改善上述症状，呼吸增快、肺部湿啰音及哮鸣音是最常见体征，可有吸气性三凹征[1，8]，严重者出现胸廓畸形、杵状指、肺动脉高压[1，5]。患儿易发生反复呼吸道感染，感染可加重BO病情，重者可在1～2年内死于呼吸衰竭[10]。
　　6诊断与鉴别诊断
　　目前诊断PIBO主要依据临床表现、高分辨率CT和肺功能检查。标准如下：急性下呼吸道感染后出现持续或反复喘息、咳嗽、气促、呼吸困难，症状持续6周以上，对支气管舒张剂无明显反应；临床表现与胸部X线片轻重不符，临床症状重，X线片多为过度充气，也可有单侧透明肺的特征性表现；肺HRCT显示马赛克灌注征、支气管壁增厚、支气管扩张、肺不张等；肺功能显示阻塞性通气功能障碍；排除其他引起喘息的疾病如支气管哮喘、异物吸入、先天性支气管肺发育畸形、肺结核等[2，22]。肺组织活检是诊断PIBO的金标准，但肺活检不一定能取到病变组织，且病理改变多为轻度炎症或纤维化，易致漏诊[13]，临床诊断为BO的患儿中约1／3肺活检显示正常或无法确诊[8]。因此肺活检并不总是具有诊断价值，但对于临床及HRCT表现不典型或病情迅速进展者，仍应尽早行肺活检。HRCT是诊断PIBO的重要辅助检查[1]。目前认为马赛克灌注征对诊断PIBO的特异性不如以往认为的高，它在多种完全不同的弥漫性肺疾病上都可能是首要异常征象[16]，而呼气相气体潴留征则是HRCT诊断PIBO敏感性和特异性最高的征象，其出现率几乎为100％[2，14]，但不能作为早期诊断依据[23]。PIBO患儿HRCT多表现为双侧肺受累，受累范围越大临床预后可能越差[16]。呼气相气体潴留征的出现提示小气道病变，对气流阻塞有强烈的预示作用，疾病早期HRCT表现的严重程度还可预测将来肺功能异常的严重程度[24]。PIBO肺功能检查典型表现为严重、不可逆阻塞性通气功能障碍，肺顺应性下降，气道阻力增加，对支气管舒张剂无明显反应[3，9，22]，肺容量多正常[9，22]，随病情进展肺功能可由阻塞性通气功能障碍变为限制性或混合性通气功能障碍[2，10]。约1／3患儿肺功能可正常[5]。在检测早期小气道阻塞方面，用力肺活量25％～75％水平的平均呼气流量比第1秒呼气容积更敏感，可＜30％预计值[9，14，25]。多数PIBO患儿吸入短效支气管舒张剂后气流阻塞无明显缓解[2，3，14]，个别有阳性反应[5，14]。PIBO患儿吸入乙酰甲胆碱多有气道收缩的阳性反应，对单磷酸腺苷则极少有阳性反应，而多数哮喘患儿对两者均有阳性反应[25]。临床上，PIBO常需与哮喘和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎相鉴别。支气管哮喘表现为反复发作性喘息、气促或咳嗽，也可发生于呼吸道感染之后，胸部HRCT上也可有马赛克灌注征[7]，但支气管舒张剂和糖皮质激素对其治疗有效，患儿常有过敏性疾病史或家族史。BOOP发病诱因和临床表现与PIBO相似，但BOOP影像学改变多为双肺多发斑片影，肺功能多为限制性通气障碍，糖皮质激素治疗效果明显，病理显示细支气管腔和肺泡内肉芽组织阻塞是其最重要的鉴别标志[7]。
　　7治疗
　　目前PIBO治疗困难，多数采取持续使用糖皮质激素和支气管舒张剂，同时联合其他支持治疗，应强调多学科协同治疗[16，22]。长期使用糖皮质激素虽不能逆转已形成的气道阻塞，但可减轻气道高反应性和继发于病毒感染或过敏的支气管狭窄[22]。临床未及时使用糖皮质激素的PIBO病例几乎均遗留肺影像学改变，肺功能逐渐恶化[7]。但糖皮质激素使用途径、剂量、疗程无统一标准。有学者推荐口服泼尼松1～2mg／，足量用1～3个月后依病情逐渐减量，总疗程1年[2，10]，病重者治疗初期可给予甲基泼尼松龙1～2mg／静脉滴注，3～5d后改为口服泼尼松治疗[2]。在全身糖皮质激素治疗同期可辅以糖皮质激素吸入治疗[1，2，5]。也有学者推荐静脉甲基泼尼松龙冲击疗法，30mg／，连用3d，每月重复1次，共3～6个月[1，8，22]，用于严重PIBO患儿，可减少长期全身用药的不良反应，但缺乏证实其有效性的对照实验[22]。PIBO患儿喘息加重时使用短效β2－受体激动剂可部分缓解阻塞症状。长效β2－受体激动剂不单独使用，常作为减少吸入性糖皮质激素用量的联合用药[2，22]。有研究显示短效β2－受体激动剂可使约25％BO患儿受益[1，22]，对支气管舒张剂有反应可能是长期应用激素的指征[1]。PIBO患儿易发生反复呼吸道感染，需根据病原选择相应抗生素[1，22]。基于抗菌活性之外的抗炎活性和免疫调节作用[26]，有学者推荐长期、间断服用阿奇霉素治疗PIBO[2，8]，但仍缺乏证实其有效性的全面临床研究。多数PIBO患儿需要氧疗，尤其在病程第1年[4，16，22]。出现支气管扩张、肺不张者可予肺部理疗。充分营养支持，预防呼吸道感染，避免被动吸烟对PIBO患儿亦很重要[8]。有研究发现，20％PIBO患儿有不同程度的营养不良[12]，营养可能成为影响PIBO预后的重要因素。对局部支气管扩张、慢性肺叶不张保守治疗不理想者可考虑外科手术治疗[16，17]。持续严重的气流阻塞、肺功能逐渐恶化者可行肺移植[1，22]。
　　8预后
　　PIBO病情有轻有重[1，2，5，10]，目前无明确影响及改善预后的因素。一项对18例腺病毒肺炎后BO患儿随访5年的研究发现，所有患儿呼吸道症状及体征均明显好转[5]。另一项对31例PIBO患儿平均随访3．5年的前瞻性研究则显示，PIBO病死率9．7％，67．7％遗留症状和体征，临床缓解率仅22．6％，而且起病年龄越大或存在特应性体质者预后可能更差[10]。多数研究认为PIBO患儿肺功能恢复不佳[5，10，14]。Cazzato等[14]对11例PIBO患儿进行10年前瞻性研究后发现，其FEV1及FEF25％～75％均以每年1％的速度下降。
　　9结语
　　PIBO是严重下呼吸道感染的后遗症，目前对其临床诊断的能力有所提高，但仍缺乏有效的治疗，远期预后不清楚，因此预防呼吸道感染及感染后积极治疗极其重要。对存在高危因素的患儿，应加强随访和监测，早期诊断和治疗可能是改善PIBO患儿预后和生活质量的关键。对PIBO的病因、流行病学、发病机制、治疗及预后等方面有待作更大样本、前瞻性、多中心的进一步研究。幼儿感染后支气管炎研究