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1、内洋地黄素与脑血管疾病 [关键词] 内洋地黄素；脑血管疾病；地高辛抗体 摘要 内洋地黄素是一种具有洋地黄样生物活性的因子，是钠泵抑制剂和洋地黄受 体的内源性介质，主要分布于下丘脑和肾上腺，具有利尿利钠、缩血管和强心作用 。近年来的研究发现，内洋地黄素与脑血管疾病关系密切，血清和脑脊液中内洋地 黄素的水平与脑血管痉挛、意识改变、脑出血和脑缺血程度呈正相关。地高辛抗体 通过拮抗内洋地黄素的生物活性，对防治缺血性脑损伤可能具有重要的潜在价值。 内洋地黄素又称内源性地高辛样物质(endogenous digitalis-like substance, E DLS)、内源性
2、地高辛样因子(endogenous digitalis-like factor, EDLF)或内源性 哇巴因样物质(endogenous ouabain-like substance, EOLS)，是体内产生和分泌 的一种具有洋地黄样生物活性的物质，主要分布于下丘脑和肾上腺，具有利尿利钠 、缩血管和强心作用。研究证明，细胞膜Na+,K+-ATP酶的α-亚基是洋地黄的受体 ，内洋地黄素是洋地黄受体的内源性介质，能显着抑制Na+,K+-ATP酶活性。近年来 的研究发现，患有脑血管疾病的人和动物，体内内洋地黄素的水平发生改变，其含 量变化与脑血管痉挛和意识改变程度相关。本文对内洋地黄素的
3、生理作用及其与脑 血管病的关系作一介绍，并探讨其拮抗剂可能在脑血管疾病中的应用前景。 1 内洋地黄素的分泌与生物学活性 内洋地黄素在体内分布广泛，存在于脑、心、肝、肺、肾、肌肉、肾上腺和胎盘等 多种组织，以及脑脊液、血浆和尿液中。大鼠下丘脑含量最高，约为(101±13) p g/mg，心脏含量为(52±7) fmol/pg，豚鼠心脏含量最丰富，红细胞内也含有。其 产生的部位尚未最后肯定，一般认为主要是下丘脑。Takabashi等[1]用地高辛抗体 免疫组化方法证明，内洋地黄素主要存在于下丘脑的室旁核和视上核。Yamada等[ 2]发现，含内洋地黄素的神经元主要位于室旁核和视
4、上核的神经核团及其副神经核 团内，一部分神经元分散于下丘脑的其他区域。另外，肾上腺也能产生一定量的内 洋地黄素。 一般认为，中枢AV3V 区可能是调节和释放内洋地黄素的中枢部位。研究发现，AV 3V损毁组大鼠尾动脉Na+泵活性较假手术组高48%，进一步研究证明高血压大鼠的血 浆能抑制正常大鼠尾动脉Na+泵活性，而对AV3V损毁组大鼠缺乏这一作用。高钠摄 入和血容量扩张是内洋地黄素释放的有效刺激因素，血压过高也可引起其释放增加 。低氧能刺激培养的牛肺动脉内皮细胞和心肌细胞释放内洋地黄素。血糖及胰岛素 水平能刺激内洋地黄素的分泌。内洋地黄素的分泌也受机体生物节律及性别的影响 。
5、当血浆中内洋地黄素浓度增加时，尿中排泄的内洋地黄素也相应增加。 内洋地黄素的循环水平与肾上腺皮质和孕烯醇酮的代谢活性有关。在肾上腺，内洋 地黄素的刺激分泌机制不同于醛固酮。Laredo等研究发现，血管紧张素Ⅱ2型受 体(angiotensin Ⅱ type 2 receptor, AT2R)激动剂能够通过AT2R刺激牛肾上腺皮 质细胞分泌内洋地黄素，但醛固酮的分泌不受影响。从目前的研究结果看，内洋地 黄素分泌的第二信使机制不明。Shah等研究了几种能影响信号传导途径的药物 对牛肾上腺原代培养细胞的醛固酮和内洋地黄素分泌的影响，结果显示用二丁基- cAMP处理的细胞能刺激醛固酮的
6、分泌，但不影响内洋地黄素的分泌，而用8BcGMP处 理的细胞能最大限度地刺激内洋地黄素的分泌。 目前，对内洋地黄素的化学本质仍存有争议，有的学者认为是肽、脂或糖蛋白，但 多数学者认为它们是具有类固醇结构的甾体激素。在体内，内洋地黄素有3种形式 ，相对分子质量分别为5×103(5 000 D)、500(500 D)和250 (250 D)。内洋地黄素 有一个类似于哇巴因及其同分异构体的结构，但是有2个或2个以上类固醇的羟基与 哇巴因不同。内洋地黄素具有以下特性：(1)分子量小；(2)耐酸和耐蛋白水解酶； (3)可抑制细胞膜Na+,K+-ATP酶的活性；(4)与3H-哇巴因竞争性地
7、结合洋地黄受体 ；(5)与抗地高辛抗体有交叉性结合。Qazzaz等认为，从肾上腺皮质提取的内洋 地黄素的分子结构与植物中提取的地高辛结构相似，都具有2个特征性结构，即1个 内酯环和3个与甾体核相连的洋地黄素糖，有单体、双体和配基3种形式。内洋地黄 素光吸收峰在216 nm处，而地高辛在220 nm处，它们的主要区别在于内酯环和糖的 种类不同。 内洋地黄素具有强心、利尿利钠和缩血管作用，这些作用主要是通过内洋地黄素对 Na+,K+-ATP酶的抑制作用实现的。内洋地黄素的利尿利钠作用与醛固酮无关，也不 受肾上腺和肾神经切除的影响，给予血管紧张素转换酶抑制剂巯甲丙脯酸并不影响
8、 这一作用。在利尿利钠过程中，全身和肾局部血流量、肾小球滤过率均无变化。应 用细胞化学技术发现，内洋地黄素对肾单位中近曲小管作用最强，远曲小管次之， 髓袢升支粗段相对较差。 缩血管作用一方面是通过抑制血管平滑肌细胞的Na+，K+-ATP酶，使细胞内Na+增加 ，Na+-Ca2+交换增加，同时细胞膜去极化，平滑肌细胞内Ca2+增加，收缩力增强； 另一方面，内洋地黄素可提高血管平滑肌对某些缩血管物质的敏感性，促进血管内 皮细胞和平滑肌细胞增生，导致高血压。 强心作用是内洋地黄素抑制心肌细胞的Na+，K+-ATP酶，使心肌细胞内Ca2+增加， 心肌收缩力增强。其强心作用呈剂量依赖
9、性，且不受α、β受体阻滞剂的影响。此 外，内洋地黄素还有一些其他作用，其活性与血糖和胰岛素的代谢相关。Ures in等报道，内洋地黄素在应激时能加强内源性鸦片样肽活性。 2 内洋地黄素与脑血管病 近年来，国内外已有内洋地黄素与中枢神经系统疾病的关系报道，特别是在脑血管 病患者中内洋地黄素的血浆和脑脊液的水平呈增高趋势，体内内洋地黄素含量的变 化可从另一侧面反映脑血管病的变化。 内洋地黄素与脑血管病 Wijdicks等报道，蛛网膜下腔出血患者血浆内洋地黄素水平增高。但Lusic 等 和Berendes 等[10] 报道，动脉瘤破裂引起蛛网膜下腔出血者血浆和脑脊液中
10、 内洋地黄素无统计学意义上的差异，但伴脑血管痉挛者血浆内洋地黄素水平较不伴 脑血管痉挛者高，且出血量与血浆内洋地黄素水平呈正相关。国内研究发现，颅脑 外伤急性期血浆内洋地黄素含量增高，同时伴有抗利尿激素(antidiuretic hormo ne, ADH)水平上升，其中Glasgow昏迷量表(GCS)>8分组血浆内洋地黄素含量低于G CS无意识障碍患者(P 基底节出血外 侧型和脑叶出血(P 下丘脑无损害者(P 正常血Na+患者 ，但无统计学差异(P >)。 由此可见，出血性脑血管病时血浆内洋地黄素水平增高，增高的内洋地黄素通过抑 制Na+，K+-ATP酶活性增高细胞内Na+
11、 浓度，一方面引起脑血管收缩，另一方面引 起脑水肿，颅内压增高，加剧脑缺血缺氧，同时改变神经细胞膜电位，影响递质的 释放和信号传导，两者相互协同加重脑缺血缺氧，引起神经功能缺损。 内洋地黄素与高血压 高血压是脑血管疾病最主要的诱因。研究发现，内洋地黄素与高血压有密切关系。 在自发性高血压大鼠，血压越高，内洋地黄素水平越高，红细胞内Na+浓度也越高 ，而血浆Na+，K+-ATP酶活性则越低。高血压患者内洋地黄素水平远高于正常人， 低肾素型高血压患者的内洋地黄素浓度又高于正常肾素型高血压患者。Sagnella等 报道，原发性高血压患者血浆内洋地黄素水平显着增高，与收缩压
12、呈正相关。Shi mada等[13]临床观察1例重度高血压妇女，磁共振确诊为嗜铬细胞瘤，肿瘤切除前 血浆内洋地黄素和醛固酮水平均明显增高，但切除后很快恢复正常，血压也恢复正 常。Kaide等[14]报道，内洋地黄素在RRM(reduced renal mass)高血压大鼠高血压 发展的早期及慢性阶段有一定作用。 内洋地黄素与脑缺血再灌注损伤 大量的动物实验和临床研究表明，再灌注损伤主要与Ca2+超载和氧自由基损伤有关 。但有关脑缺血再灌注损伤与内洋地黄素水平的关系，尚未见文献报道。在对狗深 低温体外循环的实验中观察到，循环中断30、60和80 min组，随着循环中断时间
13、延 长，血中内洋地黄素水平下降，但恢复心跳后前两组血浆内洋地黄素水平、心肌超 微结构无明显改变，而循环中断80 min组血浆内洋地黄素水平则显着增高，心肌线 粒体明显肿胀，肌浆网明显扩张，肌纤维稀疏灶性溶解，Z线结构增宽。由于内洋 地黄素是Na+,K+-ATP酶的抑制剂，再灌注时其水平的升高可使心肌细胞膜Na+，K+ -ATP酶的抑制程度加重，细胞内Na+增加，继而Na+-Ca2+交换增加，引起Ca2+增高 ，导致细胞内Ca2+和Na+超载。体外研究[15]发现，缺血再灌注心肌细胞悬液中， 内洋地黄素水平明显增高，同时伴有细胞膜Na+，K+-ATP酶活性显着下降。我们在 脑缺血
14、再灌注损伤模型中发现，缺血再灌注大鼠脑组织和血浆内洋地黄水平显着升 高，Na+，K+-ATP酶活性显着下降，细胞内Ca2+含量增加。这些研究表明，内洋地 黄素可能参与了脑缺血再灌注损伤的病理生理过程。 3 洋地黄抗体在脑血管病治疗中的可能作用 地高辛抗体是洋地黄类药物和内洋地黄素的特异性拮抗剂，可使地高辛和内洋地黄 素与其受体解离加速，可能是一种新型Ca2+ 通道阻滞剂，具有与洋地黄相反的生 物学作用。一些研究已初步表明，给RRM高血压大鼠静脉注射地高辛抗体有明确的 降压作用。Goodlin[16]发现，患恶性高血压的重度子GFDA1患者血清内洋地黄 素水平明显增高，在
15、各种降压药无效的情况下，静注10 mg地高辛抗体后血压立即 降至正常。同时还发现，随着血压的下降血浆游离型内洋地黄素下降，而结合型内 洋地黄素水平增高。Yuan等[17]报首，一肾一夹型高血压大鼠内洋地黄素水平明显 增高，抗地高辛抗体能降低其血压，且呈剂量依赖关系。抗地高辛抗体的降压机制 可能是其进入体内后与内洋地黄素结合而使后者失活，并可能通过拮抗去甲肾上腺 素、精氨酸加压素和血管紧张素Ⅱ的缩血管作用而使血压下降。Ke等[15]研究发现 ，地高辛抗体能显着减轻心肌缺血再灌注损伤，能使心肌细胞膜Na+，K+-ATP酶活 性恢复至正常。我们的初步研究结果也显示，地高辛抗体能减轻脑缺
16、血再灌注损伤 ，使Na+，K+-ATP酶活性恢复正常，降低细胞内Ca2+浓度。由此可见，地高辛抗体 有望成为治疗脑血管病的新型药物。对其进行深入研究，对更全面地了解其生物学 作用无疑具有十分重要意义。 参 考 文 献 1 Takahashi H, Matsusawa M, Ikegaki I, et al. Digitalis-like substance is produced in the hypothalamus but not in the adrenal gland in rats. J Hypertens Suppl, 1988, 6(4): S345-S347.
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