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注射用环磷酰胺说明书安道生

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2020年4月19日
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注射用环磷酰胺说明书
【药品名称】
通用名称：注射用环磷酰胺
商品名称：安道生Endoxan®
英文名称Cyclophosphamide for Injection
汉语拼音Zhusheyong huanlinxian’an
【成份】
本品主要成份为环磷酰胺。
安道生®200mg Endoxan® 200mg
每瓶安道生200mg注射剂含有单水化(环)环磷酰胺213.8mg(相当于无水环磷酰胺200mg)。
化学名称：2-[2-(氯乙基)-氨基]-四氢-2H-1，3，2-嘿氮杂磷酸酯-2-氧化物
2-Ibis-(chloroethyl)-amino]一tetrahyd ro-2H-1，3，2-oxazaphorine-2-oxide
化学结构式

分子式:C7H15CI2N2O2P
分子量:261.08
CAS No.：50-18-0
辅料:无。
【性状】白色结晶或结晶性粉末。
【适应症】
环磷酰胺以联合化疗和单剂治疗可用于下列疾病
自血病：
急性或慢性淋巴细胞性和髓性白血病
恶性淋巴瘤
何杰金氏病、非何杰金氏病、浆细胞瘤
转移性和非转移性的恶性实体瘤;
卵巢癌，睾丸癌、乳腺癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、Ewings肉瘤
进行性自身免疫性疾病：
关节病、系统性红斑狼疮、硬皮病、全身性脉管炎(例如伴有肾病综合征
类风湿性关节炎、psoriatic关节病、系统性红斑狼疮、硬皮病、全身性脉管（例如伴有肾病综合征）某些类型的肾小球肾炎(例如伴肾病综合征)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、冷凝集素病。
器官移植时的免疫抑制治疗
【规格】0.2g／支
【用法用量】
环磷酰胺使用需要有经验的肿瘤专家指导，剂量根据个体不同有差异，除非有特别的处方，一般建议如下剂量使用：
环磷酰胺200mg／瓶
● 对于持续治疗的成人或小孩．3~6mg/kg体重/每日(相当于120~240mg/每平方体表面积)：
● 对于间断性治疗，10—15mg/kg体重(相当于400~600mg/每平方体表面积)间隔2~5天：
● 对于大剂量的间断性治疗和大剂量冲击治疗(如对于骨髓移植前冲击)20~40mg/kg体重(相当于800-1600mg/每平方体表面积)间隔21~28天：
溶液配景
将适量的生理盐水加入瓶内配制成注射溶液，具体如下
环磷酰胺／瓶
200mg
干 粉
213.8mg
(相当于无水环磷酰胺)
200mg
生理盐水
10ml
溶液加入装有粉剂的药物瓶后．经摇荡，干粉立即被溶解．如果干粉不能立即完全溶解。可将溶液静置数分钟直至完全清澈为止。
溶液适用于静脉输注，更可合理地使用输液泵或配套装置。
对于短时间静脉输注．可加入林格氏溶液，盐水或葡萄糖溶液500ml内进行输注。
输注持续时间，根据容量不同从30分钟至2小时。
推荐的剂量主要指单用环磷酰胺，若与其它相同细胞毒性药物合用，需减少剂量或延长给药间期。
对于骨髓抑制的剂量调整建议：
白细胞计数(u1)
血小板计数(u1)
剂量
＞4000
＞100000
100％原计划剂量
4000-2500
1 000E}0-50000
50％原计划剂量
＜2500
＜100000
调整剂量直至细胞数值恢或遵循医师的建议
对于肝，肾功能损害的患者的剂量调整建议如下：
严重肝、肾功能损害的患者，需减少给药剂量。血浆胆红素3.1-5mg/100ml时，应减少25%剂量；肾小球滤过率低于10ml/min,应减少50%剂量。环磷酰胺可经透析排出。
【不良反应】
患者在接受环磷酰胺治疗时，会随剂量的大小及个体差异，可能发生下列的不良反应，大部分为可逆的不良反应。
血液骨髓象
因输注剂量的大小，会有不同程度的骨髓抑制，如白细胞，血小板计数下降和贫血，白细胞计数下降可伴或不伴有发热，患者可有继发感染的危害（有时会威胁生命）发生；血小板计数下降可能导致出血倾向。白细胞和血小板下降的低谷常在治疗的1-2周，并在开始治疗后3-4周时恢复。在起初的几个化疗周期时，一般不导致贫血。较严重的骨髓抑制往往发生在那些以往经历化疗和/或放疗或/和肾功能损害严重的患者。与其它对骨髓抑制的药物联用，需适当调整剂量。在治疗开始根据血细胞计数和血象下降低谷时的剂量调整请参考相关的表格。
胃肠道
胃肠道反应：如恶心、呕吐常为剂量相关的不良反应。50%患者有程度不同的中到重度胃肠道反应。厌食、腹泻、便秘、胃粘膜损伤，从轻微的胃炎到胃溃病，相对较少见。偶有发生出血性结肠炎。
肾和泌尿道
环磷栈胺经过肾脏排泄，在泌尿系统特别是膀胱，其代谢产物可导致不良反应。出血性膀胱炎，镜下血尿和肉眼血尿是环磷栈胺最常见与剂量相关的不良反应，有时不得不终止治疗。超初会发生非细菌性膀胱炎，然后可能伴随感染性膀胱炎。也偶有报告出血性膀胱炎导致死亡。膀胱的水肿、下尿道的出血、间质性炎症伴纤维化和膀胱纤维化倾向也偶有被观察到。
肾功能损害（特别是有肾功能不全病史的患者）偶在大剂量输注后发生。
注意
合并使用美司纳(Uromitexan)可明显地降低环磷酰胺产生泌尿道毒副作用的严重性和发生频率。
生殖系统
环磷栈胺具有烷化结构的活性功能，推测可能导致不可逆的精子生成障碍，导致精子缺乏或持续性精子减少；排卵异常，偶见不可逆的排卵失调，伴有闭经、雌激素下降及相关症候群。
肝脏
偶有报告肝功能失调相应的实验室肝功能指标上升（SGOT、SGPT、Y-GT、ALP、胆红素）。在大剂量环磷栈胺合并使用白消安或全身放疗的骨髓移植患者中，约15-50%可出现静脉闭塞症（VOD）。在单独接受大剂量环磷栈胺治疗的再生障碍性贫血患者中很少见。静脉闭塞症主要发生在骨髓移植后1-3周，以体重突增、肝肿大腹水、高胆红素血症为主要特征，有时会发生肝性脑病。
使用VOD发生的已知危险因素有肝功能失调、肝细胞毒药物伴大剂量持续化疗，特别是应用含烷化结构的白消安的预处理。
心血管和呼吸系统
某些患者有偶发的局限性肺炎、间质性肺炎并可演变成慢性肺间质纤维化。有报道细胞抑制药物可诱发继发性心肌病，表现为心律不齐心电图变化和左室射血分数的改变（如心肌梗塞），特别在大剂量的环磷酰胺输注（120-240mg/kg体重）更为显著。值得注意的是，有临床证据说明在接受心脏附近放疗和伴有蒽环类抗生素或戌糖苷辅助治疗的患者能增加环磷酰胺对心脏的毒性。基于这个原因，须对有心血管疾患史的患者进行水、电解质平衡监测，并进行密切观察。
继发性肿瘤
总体来看，细胞毒性药物治疗，包括环磷酰胺化疗都有引发继发性肿瘤的风险，包括先驱表现和后遗症。继发尿道肿瘤的风险和骨髓增生异常发展成急性白血病的风险相对较高。动物实验表明，适当地使用美司钠（Uromitexan）能显著减少膀胱肿瘤的发生率。
其它不良反应
最常见为脱发总的来说是可逆的．手掌．指甲脚掌的色素沉积也有报告。
下列不良反应也有偶发：
● SIADH(抗利尿激素分泌异常综合征．Schwartz-Bartter综合征)伴有低钠血症和水潴留
● 某些偶见的病例有超敏反应伴发热并发展成休克
● 短暂性视力模糊和头晕
● 偶发的急性胰腺炎
● 更偶见的严重反应(<0.01％)如Stevens Jehnsoun综合征．中毒性表皮剥脱症
注意：另外像血栓、DIC(弥散性血管内凝血)或溶血性尿毒症(HUS)等并发症也可能由原发疾病引发．但在化疗中包括环磷酰胺会增加其发生频率。
需及时服用抗呕吐药物和注意口腔卫生等在治疗期间经常做常规血细胞计数，在起始化疗时5-7天常规监测，当白细胞<300/mm3，每2天要监测一次，若可能，每天一次；长期化疗的患者．每2周进行监测。并应对尿液沉淀物进行镜检监测红细胞。
【禁忌】
环磷酰胺在以下患者中不能被使用；
● 对环磷酰胺过敏
● 严重的骨髓功能损害(特别是已使用细胞毒性药物治疗和，或放射治疗的患者)
● 尿道阻塞
● 急性感染
● 怀孕和哺乳期．另见注意事项
特殊的获救及注意事项
在治疗开始前，应排除或纠正影响尿流动力的梗阻，治疗膀胱炎，感染．纠正水电解质紊乱。
年老体弱的患者和已接受放疗的患者．在接受环磷酰胺治疗时应与接受其它细胞抑制药物一样．给予密型观察。
对于伴有免疫功能低下的患者．特别是糖尿病患者及有慢性肝、肾功能损害的患者，应给予严格监测。
在用环磷酰胺治疗，患者有膀胱炎并伴有镜下血尿和肉眼血尿．环磷酰胺治疗需中断直到患者血尿被纠正。
在治疗过程中，需定期监测白细胞计数：治疗开始时间隔为5-7天，如白细胞计数低于3000/mm3．应现象出现时，建议监测在某些情况下是必须的。接受长期治疗的患者．建议每2周监测；当有任何骨髓抑制现象出现时，建议监测红细胞和血小板计数。应定期检测尿沉淀物以计数尿红细胞。
对驾驶和操作机器的影响
环磷酰胺治疗可能会引起恶心、呕灶，而导致体液代谢紊乱。医师可根据个体情况对患者参加驾驶、机器操作提出建议。
【注意事项】
环磷酰胺针剂在运输和贮存期间，如果受到温度影响，将会导致活性成分环磷酰胺溶解。如果针剂瓶中成分的产品外观不同：溶解的环磷酰胺是一种澄清的、黄色粘性液体 (一般以液相或滴状存在于针剂瓶中)。
若发现环磷酰胺成分溶解，不得使用。
避免儿童能接触到药品！
【孕妇及哺乳期妇女用药】
环磷酰胺治疗可导致其因异常疾病；
妊娠的头三个月，如为致命的适应症．应咨询医师是否应终止妊娠；
妊娠的头三个月后，而药物治疗不能够推迟，治疗前应告之患者有产生畸形的可能；
在治疗期，应建议不要怀孕，但若仍希望在治疗期怀孕，应进行胚胎遗传学方面的咨询；
环磷酰胺能够经过母乳，母亲治疗期不建议哺乳；
在治疗前对男性应告诫进行精子保存；
治疗后所需避孕持续时间应取决于原发疾病的愈后以及患者希望生育的强烈度。
【儿童用药】参见用法和用量。
【老年用药】尚无临床研究资料。
【药物相互作用】
当磺脲类抗糖尿病药物与安道生同时给予时，可能加强其降血糖作用。如果环磷酰胺与别嘌呤醇或双氢克尿噻同时给药则可能加重骨髓抑制。之前使用或合并使用那些苯巴比妥、苯妥英、苯二氢卓类，水合氢醛，可能造成肝脏线料体内酶的诱导。
由于环磷酰胺有免疫抑制作用，患者在接受疫苗接种时，对疫苗的反应降低，注射活性疫苗时，可伴有疫苗所致的感染。
如果在应用去极化肌松驰药物（如琥珀酰胆碱卤化物）时进行环磷酰胺治疗，可降低假胆碱脂酶水平，可能发生呼吸暂停的延长。
如合并使用氯霉素，可导致环磷酰胺的半衰期延长及代谢延迟。
与蒽环类和戌糖苷的合并使用，可能会加强环磷酰胺潜在心脏毒性；先前心脏部位的局部放疗，也增强环磷酰胺对心脏毒性。
合用消炎痛应格外慎重，偶有个别报告出现急性水中毒。
患者接受环磷酰胺化疗期间，应禁忌饮酒及含酒精饮料。
由于葡萄柚内含有能与环磷酰胺相互作用的化合物而降低其效用，患者应避免进食葡萄柚或含有葡萄柚的饮料。
配伍禁忌：
苯甲醇（Benzyl alcohol）能降低环磷酸胺的稳定性。
【药物过量】
由于至今尚无环磷酰胺的解毒剂，因此在每次使用时，使用剂量应特别谨慎。但透析能够帮助环磷酰胺的排出，因而，在治疗服用环磷酰胺自杀，药物过量和药物中毒时，应尽快进行血液透析治疗。经过血液中未代谢环磷酰胺的浓度，可计算出透析的清除率可达到75ml/min（正常肾脏清除率在5-11 ml/min）。也有一组实验报道透析的清除率在194 ml/min。透析6小时后，在透析液中可测出环磷酰胺的剂量约为用药剂量的72%。
药物过量时，可伴有骨髓抑制和白细胞下降。骨髓抑制的严重程度和持续时间取决于药量。（在治疗的同时）应经常进行血细胞计数和病人的监测。如果出现中性料细胞下降，应给予预防感染治疗或在出现感染后，应使用抗生素治疗。如果出现血小板数下降，应根据需要进行血小板置换。可应用美司钠预防膀胱炎，以减少泌尿道毒性反应。
注意：环磷酰胺的静脉输注渗漏不会引起静脉周围组织的损害，因为其细胞抑制作用只有在其经肝脏代谢后才会显现。如果出现较大面积的药物渗漏，应停止输注，作局部处理以排出渗漏液体，并用生理盐水冲洗，同时建议输注部位肢体固定不动。
【药理毒理】
环磷酰胺是属于烷化剂类的细胞毒性药物。化学结构上归属氮芥类。在体外环磷酰胺无活性，在体内被肝微料体酶激活，转变成4- 基环磷酰胺，与其异构体醛磷酰胺等同，环磷酰胺的细胞毒作用基于其烷化代谢物与DNA的相互作用。烷化的结果导致了DNA链断裂及与DNA-收白交联的联结。在细胞周期中G2被延迟。细胞毒性作用于细胞周期每一阶段是非特异的，但对细胞周期是特异的。
该药物与其它结构相似的烷化剂（例如：异环磷酰胺）的交叉耐药作用不能被排除。
【药代动力学】
环磷酰胺几乎全部从胃肠道吸收，成人静脉注射环磷酰胺药物后，24小时内环磷酰胺及其代谢产物的血浆浓度大幅下降。但在72小时内仍可在血浆内检测到。
环磷酰胺在体外不被激活，在体内可被激活。
环磷酰胺的血浆半衰期成人为7小时，儿童为4小时。
环磷酰胺及其代谢产物主要经肾脏排出。
静脉或口服药物的血浆浓度水平是生物等效的。
【贮藏】
稳定性与储藏：
储藏温度不得高于+25℃。
溶液制备后必须在24小时内应用（应贮存于8℃以下）
如果超过包装上的失效日期不得使用本品。
【包装】无色玻璃瓶加灰色橡胶塞，1支/盒
【有效期】36个月。