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中药药物性肝病的进展研究探析

　　【关键词】肝疾病中草药副作用综述文献
　　随着新药的不断问世及中药在临床治疗和保健中的广泛应用，中药引起的药物性肝病(drug-inducedliverdisease，DILD)愈来愈引起人们的重视。所谓药物性肝病，是指由于药物或代谢产物引起的肝脏损害。无肝病病史的健康者或原来就有严重疾病的患者，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药物性肝病。
　　据美国统计，被批准进入市场的药物从市场撤出的最常见原因是药物的肝毒性作用，同时，一半以上的急性肝衰竭由于用药不当引起。据国外统计，每年由药物引起的肝损害的发生率为%［1］，既往国内报道占1%左右(统计1994—1998年的病例)，而宋建华［2］在总结中国人民解放军第88医院1998—2003年由药物引起的肝损害的发生率为%，已经接近国外的发病率。杜升东［3］在总结我国1915—1990年中药不良反应中，中药品种占所有药物不良反应的%。陈一凡等［4］在总结近年来中药引起肝损害的病例共427例，结果中药引起的肝损害病例占所有药物性肝病的%。这说明中药在药物性肝病中所占比例不小，而且有逐年上升的趋势。因此，对中药的药物性肝病的研究应给予足够重视。现对中药药物性肝病目前的临床研究进展综述如下。
　　1常见药物
　　吴乾生［5］回顾性分析80例中药制剂引起的肝损害，认为抗肿瘤药物、治疗皮肤病药物、解热止痛类中药易发生肝损害。陆玮婷等［6］选取2000—2005年诊断为中药药物性肝损害的住院患者72例，均为口服用药，中药中具体成分多数不详，但多为多味药物的合用，已知成分比较集中的有：蜈蚣、全蝎、白花蛇、水蛭、雷公藤等。吴苑珊等［7］检索1990—2001年《中国生物医学文献数据库》，收集中药药源性肝损害102例，占总药源性肝损害例数的%。其中壮骨关节丸39例，占中药不良反应%，其他中药有：蛇毒、白果、银乐丸、首乌片、增生平片、消银片、克银片、胃乐宁、消核片、β-七叶皂甙钠、西黄粉、疳积散、消银1号、逍遥丸、小柴胡汤、六神丸、复方青黛丸、望江南、美肤冲剂、地奥心血康。并认为联合用药品种越多，越容易引起肝损害。王锦燕［8］检索1996—2005年国内公开发表的医药学期刊，其中资料完全的中药引起肝损害的病例报道有55例。引起肝损害的中药有汤剂和中成药，以含何首乌和黄药子的中药为多。其中何首乌及复方6例，何首乌片3例，活力苏口服液(含何首乌)1例，首乌片与养血生发胶囊1例，黄药子及复方(主要有毒成分为薯蓣皂甙)5例，增生平(含黄药子)1例，地奥心血康胶囊(含薯蓣皂甙)2例，复方青黛丸(胶囊)2例，克银丸1例，消核片5例，小金丸与乳癖消1例，五步蛇胆、草鱼胆、猪胆、熊胆5例，生脉注射液(超剂量用药)1例，汇仁肾宝口服液(超剂量用药)1例，苦参素胶囊(注射液)(用于治疗肝炎)3例，含茯苓的复方(用于治疗肝炎)2例，黄连上清片1例，葛根素注射液2例，双黄连注射液1例，双黄连与氧氟沙星注射液1例，穿心莲内酯注射液1例，穿琥宁(主要成分穿心莲)与青霉素注射液1例，金纳多注射液1例，龙胆复方制剂1例，虫类中草药(较大剂量有毒虫类中药)1例，含麻黄复方1例，蜂毒(超量服用)1例，复方雪莲胶囊1例，雷公藤多苷片1例，回生第一丹和肾骨胶囊1例。
　　综上所述，目前较常见的致药物性肝病的单味中草药有：何首乌、黄药子、雷公藤、昆明山海棠、苍耳子、蜈蚣、金不换、地榆、川楝子、野百合、艾叶、天花粉、贯众、草乌头等。中成药有：壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、治疗银屑病的复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片、治疗乳腺增生的消核片等。并且联合用药的品种越多，越容易引起肝损害。认为多种药物联合应用时，要警惕药物在体内代谢过程中形成新的肝毒性产物［9］。
　　2临床表现
　　从目前文献回顾和临床资料的总结，中药引起肝损害的临床表现，主要为急性肝损害的表现，主要的临床症状有：乏力、黄疸、恶心和肝区痛等。
　　陆玮婷等［6］总结72例因中药药物性肝损害住院患者，临床表现依次为：乏力58例，纳差57例，皮肤巩膜黄染、尿黄52例，恶心26例，右上腹不适26例，发热11例，皮肤瘙痒9例，皮疹3例。王锦燕［8］分析近10年的文献资料后认为，中药引起肝损害主要表现为乏力、食欲不振、黄疸，有些患者可同时出现皮疹、皮肤瘙痒等。其中%出现消化道症状，%出现黄疸，%有肝区疼痛、叩击痛，%出现皮肤瘙痒，%有发热症状，%出现肝昏迷，有1例患者没有不适症状。周艳莉等［10］检索1994—2007年的中国期刊全文数据库(CNKI)，共有401例中成药致肝损害病例，主要的临床表现依次乏力占%，黄疸占%，恶心占%，腹胀占%，纳差占%，厌油占%，肝区痛及肝区叩击痛占%，肝大占%，皮肤瘙痒占%，脾大占%，发热占%，腹泻占%。
　　3诊断标准和分型
　　中药药物性肝病的诊断和分型目前仍沿用药物性肝病的诊断和分型标准。但是药物性肝病的诊断，国内至今尚无一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。目前较常用的诊断标准如下。
　　3．11978年日本标准［11］
　　①用药后1～4周出现肝损害；②有肝损害的临床表现，起病初期可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象；③末梢血嗜酸性粒细胞超过，或白细胞总数增加；④药物淋巴细胞转化试验或皮肤试验阳性；⑤偶然再次用相同药物后又发生肝损害。以上5项中符合①加②或①加③者为疑诊，符合①加④或①加⑤者为确诊。该标准主要用来诊断过敏机制引起的DILD。
　　3．2我国常用的诊断标准［12］
　　①用药后1～4周内出现肝损害(睾酮类、肾上腺皮质激素等除外)；②初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏征象；③末梢血嗜酸性粒细胞超过；④有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表现⑤药物淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性；⑥病毒性肝炎血清标志物均为阴性；⑦有药物性肝病史，再次应用相同的药物可诱发(有危害，不可用)。凡具备上述第①条再加上②～⑦条中任何2条即可考虑药物性肝病。
　　3．3药物性肝损害的评价以及分型标准
　　目前，国际和国内的药物性肝损的评价以及分型标准，主要沿用医学科学国际组织委员会(CLOMS)标准［13］。肝损害程度：①轻度异常：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或碱性磷酸酶(ALP)≤10倍正常上限和(或)血清总胆红素(TBiL)μmol/L；②中度异常：ALT、AST或ALP正常上限10倍和(或)TBiL≥μmol/L；③重度异常：肝功能符合重型肝炎的诊断指标。肝损害类型分为：①肝细胞型：仅有ALT正常上限2倍或ALT/ALP≥5；②胆汁淤积型：仅有ALP正常上限2倍或ALT/ALP≤2；③混合型：ALT、ALP均正常上限2倍，且2
　　4常见基础病
　　王锦燕［8］认为，治疗皮肤科疾病、肿瘤与增生性疾病时最易引起肝损害。周艳莉等［10］经统计文献后显示，居于首位的是乳腺疾病144例，占%，其次是骨关节疾病109例，占%。吴苑珊等［7］则认为慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性，文献统计%的患者为肾移植者，%的患者既往有乙型肝炎病毒感染。
　　由上可知，治疗皮肤科疾病、肿瘤与增生性疾病时最易引起肝损害，而慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。
　　5用药潜伏期
　　陆玮婷等［6］认为，中药药物性肝损的平均病程(出现症状至肝功能恢复或者死亡的时间)为(±)日。吴苑珊等［7］统计509例药源性肝损害患者后发现，用药后1～8周出现肝损害的有356例，占%，说明药源性肝损害的潜伏期一般为1～8周。王锦燕［8］的统计数字则为：注射剂发生肝损害的时间一般为用药后3～13日，个别患者当日即出现临床症状；口服药物一般在用药5日～3个月发生肝损害，个别患者在连续口服6个月后发生。其他的文献资料认为：服用中药及中成药至发现肝功能异常时间为8～40日，平均日［14］。中药的注射液发病时间最短为用药后h［15］，最长时间为2周［16］，口服制剂发病时间一般均在用药后几个月内，最短为用药后2h［17］，最长为3年［18］。老年患者与中、青年组比较肝损害出现时间晚，且持续异常时间长，并认为与老年人多脏器功能差，临床表现不典型，一旦出现症状肝功能恢复缓慢有关［5］。
　　综上所述，从使用中药及中成药后到出现肝损害的时间平均为20日左右，并且与用药的途径、药物的品种和年龄因素等相关。如注射剂的潜伏期短，口服剂的潜伏期长，老年患者的潜伏期较长。
　　6年龄和性别情况
　　张涛等［19］认为药物性肝损害女性的发生率较男性高，且老年人的几率较大。陆玮婷等［6］资料显示，72例中药药物性肝损中男31例，女41例；年龄12～77岁，平均(±)岁，60岁16例。吴苑珊等［7］资料显示，497例药源性肝损害中男279例，女218例；年龄5日～85岁，平均岁。王锦燕［8］资料显示，55例患者中男31例，女24例；年龄6～81岁，各年龄段均有不良反应发生。
综上所述，性别、年龄和药物性肝病的相关性不明显。
　　7治疗
　　从文献报道看，目前药物性肝病的治疗措施较为统一，而且若能早期诊断和早期治疗，预后大多良好，但若延误诊治，病死率则升高。主要的治疗措施如下。
　　停用致病药物

　　一旦明确诊断立即停用有关药物。多数患者在停药后较短时间内能康复，但也有一些药物，如阿莫西林、克拉维酸钾、苯妥英钠等，停药后几周内病情仍可能继续加重并需要数月的时间才能康复。
　　促进体内药物清除
　　催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、利尿等，必要时需进行血液透析、血液灌流、血浆置换。NovakD［20］报告对10例对乙酰氨基酚导致肝损害患者采用肝透析系统治疗后，均痊愈。
　　支持治疗
　　卧床休息；高蛋白(无肝性脑病先兆时)、高糖、丰富维生素及低脂肪饮食；补充氨基酸、白蛋白、血浆或全血、维生素；维持水、电解质平衡，以稳定机体内环境，促进肝细胞再生；严密监测肝功能；早发现和治疗感染、出血、肝性脑病、暴发性肝衰竭等并发症。
　　护肝退黄
　　当血清转氨酶、胆红素升高或血浆白蛋白降低时，可酌情应用护肝退黄药物，如肌苷、葡醛内酯、门冬氨酸钾镁、考来烯胺、S-腺苷蛋氨酸、甘草甜素(强力宁)、茵栀黄注射液等。熊去氧胆酸对阿莫西林、克拉维酸钾引起的胆汁淤积的疗效已在众多文献中得到肯定［21］。
　　肾上腺皮质激素
　　只有对于发病机制与超敏反应有关的肝肉芽肿患者，才可考虑短程适量使用激素治疗
，能改善全身症状和肝功能，促进肉芽肿消散。
　　特效解毒药
　　主要的特效解毒药有乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、水飞蓟素、烟碱和甲硫氨酸等。乙酰半胱氨酸是惟一有效的对乙酰氨基酚中毒解毒药，服用对乙酰氨基酚后10 h内接受乙酰半胱氨酸治疗者效果最显着［22］。谷胱甘肽是体内最主要的抗氧化剂，常用于抗肿瘤药、抗结核药、抗精神失常药等引起的肝损害的辅助治疗。有报道表明，水飞蓟素、烟碱和甲硫氨酸对于甲氨蝶呤所致肝损害有潜在保护作用，但尚需更多的临床验证［23］。
　　生物人工肝支持治疗
　　生物人工肝支持治疗不仅可以部分弥补肝脏解毒功能而且可产生包括凝血因子在内的肝蛋白，甚至可提供部分代谢活性。对于药物所致的急性、亚急性肝衰竭，虽然人工肝支持治疗可以改善其临床症状，但能否缩短该病的自然进程，还需要多中心、大样本的临床试验来证实［24］。
　　肝移植
　　DILD导致的肝衰竭可进行肝移植。近10年来我国肝移植技术发展迅速，移植后1年生存率可达80%［25］。
　　中药治疗
　　疏肝柔肝，清热解毒，活血化瘀。
　　8 预 防

　　从文献报道看，中药引起肝损害的因素包括药物本身的毒性，患者的生理、病理状态，使用不当和滥用、误用等不合理用药等。因此，为减少中药引起的肝损害，应采取如下的预防措施：①重视中草药的毒性，提高对中药肝损害的认识，不仅仅是针对医务工作者，同时对广大群众亦应加强宣传教育。②中药的管理应严格，完善和规范中药的生产、加工炮制、保存等标准。在剂量、疗程、配伍、给药途径等环节应有严格的规定，以防止因使用不当而致中毒。③)临床医生应严格遵循中医辨证施治的治疗原则。④用药期间应密切观察肝功能的变化。一旦发现皮疹、黄疸，应立即停药，并查肝功能。⑤对有药物性肝病病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构相类似的药物。
　　9 存在问题与展望
　　随着众多医务工作者及医学专家对中药引起的药物性肝病的重视和对其研究的不断深入，中药药物性肝病的诱因、常见药物、诊断、治疗和预防等方面取得了长足进展。但是我们还应从以下方面继续加强研究和总结，以期使中药能更好地服务于临床。
　　加强单味中药、复方和中西药配伍的毒理研究和中药药品说明书的管理。目前，中药的毒理试验尚没有广泛开展，在中药(尤其是单味中药)的说明书亦没有明确说明其副作用。所以，中药容易被人们认为无不良反应而长期大量应用。
　　改进实验室监测肝损害的指标。血清转氨酶活性测定是判断肝细胞受损的重要指标，但是该方法差异性大，灵敏度低，以致于部分患者在发现有异常时已出现了严重的肝功能衰竭，因此需要找出一些更灵敏、更能及早发现肝损害的实验方法。目前除ALT外，尚有凝血酶原时间(PT)，Ⅹ、Ⅶ等因子，血清甘胆酸(CG)等指标用于检测肝损害。并认为凝血酶原时间(PT)可作为反映肝细胞合成能力及肝细胞坏死程度的敏感指标［26］；Ⅹ、Ⅶ因子的下降可快速反应(约服药后24 h)肝损害［27］；CG检测肝损害的灵敏度及特异性均高于ALT［28］。但是上述无论哪种方法都有其局限性，不能作为惟一的判断标准。若将这几种检查结合起来，即可以相互补充提高判断的准确性，及时发现肝损害并给予处理，使药物疗法更加安全，更加完善。

　　药物性肝病的诊断标准目前尚未统一，国际标准和国内标准繁多，不利于科研、临床诊治和经验交流。所以亟待制定一个明确的药物性肝病诊断标准，甚至中药药物性肝病的诊断标准。
　　目前，对于药物性肝病的中医药辨证分型和治疗的开展是非常少的，在这方面积累的经验也很有限。封国雄［29］通过回归性分析28例化疗所致肝损害患者，运用中医辨证为脾虚湿盛19例，湿热中阻9例(热重于湿4例,湿重于热5例)，气滞血瘀6例，并治以健脾祛湿、清利湿热,兼活血化瘀为法，结果有效率为%，说明中医治疗化疗所致肝损害疗效确切。所以我们用中医学的理论对药物性肝病进行分型和治疗是非常必要的，并对进一步发展中医药同样有积极的意义。
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