2024最值得关注的肿瘤药物预测.pdf

1 最值得关注的肿瘤药物预测 ASCO 2024 关键启示 2 目录 引言 4 方法学 5 1.泰瑞沙可显著延长 EGFR 突变的不可切除 III 期 NSCLC 患者接受放化疗后的无进展生 存期(PFS)1,3-5 7 2.英飞凡巩固治疗可延长接受同步放化疗的 局限期 SCLC 患者的生存期6,7 8 3.新辅助治疗药物欧狄沃联合逸沃 可改善可切除 III 期恶性黑色素瘤患者 的无事件生存期10,11 9 4.优赫得在激素受体阳性、HER2 低表达 和 HER2 超低表达乳腺癌患者接受内分泌 治疗后展现出 PFS 获益14 10 5.唯择联合氟维司群可改善 HR+、HER2 阴性、既往接受 CDK4/6 抑制剂治疗后出现 疾病恶化的乳腺癌患者的 PFS17 11 6.欧狄沃联合逸沃可延长一线治疗晚期 肝细胞癌患者的总生存期(OS)21 12 7.Lumakras 联合 Vectibix 在延长既往接受过 治疗的 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌患者 的总生存期(OS)方面表现出良好趋势23 13 8.BLENREP在复发或难治性(R/R)多发性 骨髓瘤治疗中重获关注26,27 14 3 9.Adcetris 联合来那度胺和利妥昔单抗可延长 复发/难治性 DLBCL 患者的总生存期(OS)28 15 10.SCEMBLIX在治疗新诊断的 CML 慢性期 患者中展现出优于标准 TKI 的疗效和安全性30,31 16 中国大陆 ASCO 2024 的关键启示 17 1.首创亚型选择性 HDAC 抑制剂爱谱沙 在初治 DLBCL 中展现出卓越疗效34 17 2.KRAS G12C 抑制剂成为中国大陆不可切除 KRAS 突变 NSCLC 治疗领域的突破35 18 3.Suvemcitug 均可延长铂耐药卵巢癌患者的无 进展生存期(PFS)，不受先前药物使用的影响41 19 4.Sacituzumab tirumotecan 可显著改善既往接 受过多种治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的 PFS45 20 5.艾瑞恩联合多西他赛在转移性激素敏感性 性前列腺癌治疗中展现出良好的应用潜力47 21 参考文献 22 4 引言 ASCO 会议上的肿瘤学家开始展望癌症管理迈向慢性病管理。新闻报道称，今年的ASCO年会相对低调，缺乏近些年来爆炸性的科学新进展，但展示了一些比以往更优化的试验结果。会议于5月31日至6月4日在芝加哥举行，有44,400名肿瘤学家和其他专业人士参加，会议的总体基调是，肿瘤学这一药物研发重点领域正在飞速前进，并越来越灵活地运用新旧抗癌技术,治疗手段日臻成熟。今年的主题是“癌症治疗的艺术和科学：从舒适到治愈”。“某些癌症的数据非常好，以至于正在逐渐成为一种慢性疾病，”科睿唯安产品管理副总裁Ketan Patel告诉Labiotech，“现在的研发重点不再是寻找某些癌症的最佳治疗途径和靶点，而是优化最佳治疗剂量、方案和组合，以期在治疗期间和治疗后真正帮助癌症患者获得良好的生活质量。”一如往年，科睿唯安肿瘤学专家团队仔细研究了会议上5,000多篇摘要，从中挑选出一些特别引人注目的结果其中 10 项具有全球重要性，另外 5 项则对中国大陆快速发展的肿瘤治疗市场具有重要意义。这些值得关注的肿瘤药物涵盖了诸多公司、适应症和治疗方式，包括抗体药物偶联物、一系列KRAS抑制剂和许多多药物组合，反映了癌症治疗领域正持续地在多个方面取得进展。“我们筛选的摘要体现了该行业持续关注的问题，即在各种肿瘤类型中寻找已上市癌症药物的新用途。将现有药物标签扩展到新的治疗方案领域蕴藏着巨大潜力。”Khurram Nawaz，医疗保健研究和数据分析高级经理 5 方法学 我们如何在 2024 年 ASCO 年会上确定关键摘要和趋势 在最值得关注的药物预测(Drugs to WatchTM)项目中，科睿唯安肿瘤学专家在2024年ASCO年会上展示或发布的5,000多篇摘要中进行了筛选，对其中的数据进行了分析并进行定性评估，以筛选出预期将对癌症治疗前景和/或药物开发管线产生重大影响的药物。此外，科睿唯安亚太肿瘤学专家识别了中国大陆研究成果的关键要点。本报告对不同肿瘤适应症的开创性或值得关注的临床研究数据进行了深入分析。我们根据以下标准（但不限于此）筛选了这些摘要：与当前疗法相比，研究药物显示出前所未有的有效性获益 针对医疗资源不足患者人群未被满足的需求的临床研究 对竞争格局和市场动态的影响 对肿瘤药物研发线的影响 新颖的药物类别或联合用药方案 贡献者 Ananya Sadhu，China In-Depth高级分析师 Catherine Willoughby，肿瘤学分析师 Charlotte Jago，肿瘤学高级分析师 Glenda Walker，肿瘤学高级分析师 Julia Morris，肿瘤学分析师 Karan Verma，China In-Depth首席分析师 Khurram Nawaz，肿瘤学高级经理 Laura Ramos Garca，肿瘤学分析师 Leena Kathuria，肿瘤学高级经理 Louis Perdios，肿瘤学经理 Pragati Tripathi，肿瘤学分析师 Priyanka Sharma Markanda，肿瘤学高级分析师 Rachel Webster，肿瘤学和生物类似药总监 Ruchita Kumar，China In-Depth高级经理 Sahil Arora，China In-Depth分析师 Sarvendu Kumar，肿瘤学经理 Saurabh Virdi，肿瘤学首席分析师 Sudha Saryu Malhotra，Adhoc高级分析师 Thomas Pataillot-Meakin，肿瘤学分析师 Vandana，肿瘤学分析师 6 在快速发展的肿瘤学领域顶端做出数据驱动的决策。科睿唯安疾病现状和预测报告可帮助生命科学公司优化长期疾病战略，并利用全面的市场情报和可操作的建议验证预测。请访问我们的报告商店或联系我们的团队以了解更多信息。7 1.泰瑞沙可显著延长 EGFR 突变的不可切除 III 期 NSCLC 患者接受放化疗后的无进展生存 期(PFS)1,3-5 LAURA 3 期试验的数据表明，泰瑞沙有望成为该患者群体的标准治疗方法，可解决巨大的未满足需求。背景 2024年2月，阿斯利康开发的泰瑞沙达到了LAURA 第三阶段试验的主要终点，即在根治性放化疗后，显着改善了EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的不可切除III期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）。1 泰瑞沙是EGFR突变的NSCLC早期可切除以及一线和后线转移性环境中的领先药物。LAURA研究有望获批用于不可切除 III 期患者的治疗，满足该领域的重大未满足需求。目前，英飞凡是唯一获批的非化疗药物，但其对EGFR突变患者的疗效不佳。2 ASCO 2024首次公布了LAURA的详细数据。3-5 ASCO 关键结果 盲法独立中心评审（blind independent central review，BICR）显示，与放化疗后安慰剂相比，放化疗后服用泰瑞沙可显著改善中位PFS，风险比（hazard ratio，HR）为0.16（39.1个月vs.5.6个月；P 0.001）。EGFR突变的不可切除III期NSCLC患者在12个月和24个月的PFS率分别为74%vs.22%和65%vs.13%。PFS获益在所有亚组中均一致，包括年龄、性别、种族、吸烟史、疾病分期、EGFR突变、顺序vs同步放化疗和ECOG体能状态评分。尽管存在患者交叉的混杂效应，但中期总生存期（overall suvrvival，OS）数据（次要终点）显示出有利于泰瑞沙的趋势（20%成熟度；HR 0.81；P=0.530）：接受化疗放疗联合安慰剂方案后疾病恶化的患者中有 81%转而接受泰格瑞索治疗。泰瑞沙的中位缓解持续时间为36.9个月。8%的泰瑞沙接受者和29%的安慰剂接受者报告了新的CNS病变。未观察到新的安全信号。3级及以上不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件的发生率分别为35%vs.12%、38%vs.15%和13%vs.5%。市场影响 LAURA研究所显示的PFS显著改善预计将改变临床实践，因为EGFR突变的不可切除III期NSCLC目前缺乏令人满意的治疗方案。尽管OS数尚不成熟，仅显示积极趋势而非统计学意义，但PFS改善对患者具有巨大影响，因为疾病恶化会对生活质量产生改变生活的永久性影响。我们预计泰瑞沙将获批用于NSCLC，这将使其成为第一个在NSCLC所有阶段获批的药物，涵盖可切除的早期疾病、不可切除的III期疾病和转移性（IV期）疾病。泰瑞沙的获批将进一步巩固其作为EGFR突变NSCLC治疗标准的地位，并增强阿斯利康（泰瑞沙和英飞凡的开发商）在不可切除III期NSCLC中的主导地位。鉴于LAURA试验中的患者服用泰瑞沙直至疾病恶化，而不是像英飞凡在该疾病阶段固定服用1年时间，因此该药物(本已高)的销售额将会因为获批用于这一适应症而显著增加。8 2.英飞凡巩固治疗可延长接受同步放化疗的局限期SCLC 患者的生存期6,7 突破性的 ADRIATIC 三期研究中期结果将英飞凡 Imfinzi 巩固疗法地位，成为局限期小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的标准治疗方案。背景 数十年来，基于铂类的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）一直是局限期SCLC的标准治疗方案。3期ADRIATIC试验正在评估英飞凡联合或不联合Imjudo作为cCRT后未出现疾病恶化的局限期SCLC患者的巩固治疗。2024年4月，阿斯利康宣布了ADRIATIC中期分析的高层结果，显示英飞凡在该治疗方案中取得了具有统计学意义和临床意义上的OS和PFS获益。6 ADRIATIC的首批结果在ASCO 2024上公布。7 ASCO 关键结果 在首次计划的中期分析（中位随访37.2个月）中，与安慰剂相比，英飞凡显著延长了中位OS，分别为55.9个月vs.33.4个月（HR 0.73，P=0.0104）；24个月OS率分别为68%和59%，36个月OS率分别为57%和48%。英飞凡组的PFS也显着优于安慰剂组，中位 PFS 分别为 16.6 个月和 9.2 个月，中位随访期 27.6 个月后，18 个月和 24 个月 PFS 率分别为 49%和 36%、46%和 34%(HR 0.76，P=0.0161)。对于OS和PFS，治疗获益在预先设定的患者亚组中一致。英飞凡的安全性特征是可控的，与既往报道一致。两组中，由任何原因导致的3/4级不良事件发生率约为24%。市场影响 尽管最初反应良好，但大多数局限期SCLC患者在cCRT治疗后两年内会出现疾病恶化；鉴于五年生存率仅为18%至30%，因此存在巨大的未满足需求。8 英飞凡已获批作为广泛期SCLC的一线治疗药物，根据ADRIATIC前所未有的OS和PFS数据，其有望在cCRT后获得针对局限期SCLC的标签扩展，进一步巩固其在SCLC治疗领域的地位。9作为首个也是唯一一个改善局限期SCLC生存期的免疫治疗药物，英飞凡将在这个缺乏竞争的领域中受益。9 3.新辅助治疗药物欧狄沃联合逸沃可改善可切除 III 期恶性黑色素瘤患者的无事件生存期10,11 NADINA 是第一个显示免疫治疗性新辅助治疗在可切除 III 期黑色素瘤中优于辅助治疗的第三阶段试验。背景 与辅助疗法相比，新辅助疗法被认为可以提高肿瘤可切除性并降低局部、区域或远处疾病复发的风险；然而，目前尚无获批用于恶性黑色素瘤的新辅助治疗方案。ASCO 2023上公布了OpACIN-neo和PRADO扩展试验的三年期良好早期病理反应数据，这试验评估了可切除 III 期恶性黑色素瘤患者使用新辅助欧狄沃联合逸沃。12 接着，在ASCO 2024首次公布了第三阶段NADINA试验的无事件生存期（event-free survival，EFS）和生活质量结果。10,11 ASCO 关键结果 NADINA数据（中位随访9.9个月）显示，接受新辅助治疗药物欧狄沃联合逸沃治疗的患者中有58%出现主要病理缓解，并且与辅助治疗药物欧狄沃相比，其在12个月的EFS率显著提高（84%vs 57%；HR 0.32，P 0.0001）。重要的是，EFS结果与BRAF突变无关，BRAF突变阳性和BRAF野生型人群中的结果相似（分别为84%和84%vs 52%和62%）。10 新辅助治疗药物欧狄沃联合逸沃耐受性良好，与辅助治疗欧狄沃相比，全身性3级及以上治疗相关不良事件发生率略高（30%vs.15%）。两组间手术相关3级及以上不良事件发生率相似（15%vs.14%），未出现治疗相关的暂停给药，这是新辅助治疗中值得注意的问题。10 尽管不良事件发生率较高，但经过治疗方案调整后的健康相关生活质量评估显示，所有类别（身体、情绪、疼痛、角色功能、疲劳和总体）的评分均相似。11 市场影响 辅助治疗可改善可切除III期恶性黑素瘤患者的预后，但这仍然是一个高风险人群；初步证据表明，与辅助治疗相比，新辅助治疗可以提高无复发生存期。12,13 NADINA是第一项大规模3期试验，表明免疫治疗新辅助治疗优于标准辅助治疗，这使欧狄沃联合逸沃在与其他目前正在评估用于该适应症的免疫检查点抑制剂的竞争中占据优势。可切除型是恶性黑素瘤患者中最大的群体；尽管这项试验是由学术界主导的，但如果百时美施贵宝提交并获得新辅助用途的标签扩展，那么这种联合疗法可能会改变恶性黑素瘤的治疗模式。10 4.优赫得在激素受体阳性、HER2 低表达和 HER2超低表达乳腺癌患者接受内分泌治疗后展现出 PFS获益14 优赫得在激素受体阳性（HR+）疾病中的商业机会可能会扩大，因为该药物在早期治疗线和更广泛的HER2 表达人群中显示出疗效。背景 阿斯利康和大塚山口制药的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）优赫得是唯一在主要市场获批用于既往接受过转移性乳腺癌化疗或在辅助化疗后6个月内复发HER2低表达（免疫组化 IHC 评分1+或2+，原位杂交 ISH 阴性）乳腺癌患者的疗法。2024年4月，这两家公司宣布，第三阶段DESTINY-Breast06试验评估了优赫得在既往未接受过化疗的HR+、HER2低表达和HER2超低表达（IHC 0，10%的肿瘤细胞中存在微弱的不完整细胞膜染色）患者中达到了其预先指定的HER2低表达队列PFS（主要终点）和意向治疗人群（intention-to-treat，ITT，关键次要终点）PFS的终点。15,16 数据在2024年ASCO年会上公布。14 ASCO 关键结果 与标准化疗相比，优赫得在HER2低表达人群（中位PFS分别为8.1个月和13.2个月；HR 0.62，P 0.0001）以及ITT队列（中位PFS分别为8.1个月和13.2个月；HR 0.63，P 0.0001）中均显示出超过5个月的中位PFS改善。PFS获益在所有研究亚组中均一致，包括HER2超低表达患者（中位PFS分别为8.3个月和13.2个月；未进行统计学显著性分析）。在首次中期分析中，OS数据（关键次要终点）尚未成熟，但在HER2低表达人群和ITT人群中，优赫得的OS数据均呈现出良好的趋势（HR分别为0.83和0.81）。优赫得的安全性特征与既往报告一致；在接受优赫得治疗的患者中，有3例（0.7%）报告了药物相关的致命性间质性肺病。市场影响 虽然优赫得已获批用于HER2低表达疾病的特定患者，但DESTINY-Breast06试验的数据将支持其标签扩展至更早期的治疗线。鉴于优赫得已报告的疗效和HER2低表达状态的高患病率（60-65%的HR+、HER2阴性患者），我们预计其将广泛应用于不再从内分泌治疗中获益（三线及以后）的未接受过化疗的转移性HR+、HER2低表达患者。如果优赫得获批用于HER2超低表达状态的患者（20-25%的HR+、HER2阴性患者），其使用范围可能会进一步扩大。然而HER2检测试剂的敏感性、潜在的致命性不良事件以及预计将出现的各种ADC竞争药物可能会限制该药物的应用。11 5.唯择联合氟维司群可改善 HR+、HER2 阴性、既往接受 CDK4/6 抑制剂治疗后出现疾病恶化的乳腺癌患者的 PFS17 唯择联合氟维司群在二线治疗中取得的 PFS 获益可能会推动该疗法在这一人群中的应用，特别是在无脏器疾病或一线治疗长反应的患者中。背景 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+、HER2阴性转移性乳腺癌的标准一线治疗方法。疾病恶化后，目前的治疗方案在接受过CDK4/6抑制剂治疗患者中显示出的PFS较短，因此迫切需要更有效的治疗方法。多项2期试验（MAINTAIN、PACE和PALMIRA）研究了CDK4/6抑制剂联合不同内分泌治疗在二线或后线治疗中的疗效，结果喜忧参半。18,19,20 PostMONARCH是首项在接受任何CDK4/6抑制剂（爱博新、凯丽隆或唯择）治疗后发生疾病恶化的患者中评估继续使用礼来公司唯择抑制CDK4/6的获益的3期试验。ASCO 2024公布了该试验的结果。17 ASCO 关键结果 在中期分析中，在由研究者评估的PFS（主要终点）方面，唯择联合氟维司群组较安慰剂联合氟维司群组的表现出显著改善（中位PFS分别为5.6个月和3.9个月；HR 0.66，P=0.01）；然而，由于对照组的表现优于预期，这一优势在主要分析中有所减弱（中位PFS分别为6.0个月和5.3个月；HR 0.73；P=0.02）。无论既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间、ESR1或PIK3CA突变状态或转移部位如何，均观察到PFS获益，但对于无内脏转移患者和既往接受CDK4/6抑制剂治疗至少12个月的患者，获益更为显著。BICR评估的PFS（次要终点）显示，唯择的中位PFS明显高于研究者评估的PFS（唯择组和对照组的中位PFS分别为12.9个月和5.6个月；HR 0.55；P=0.0004）；然而，这一估计受到了信息性审查的影响，可能导致结果被高估。唯择联合氟维司群的安全性与先前报道一致。市场影响 虽然二线唯择联合氟维司群在CDK4/6抑制剂治疗后显示出PFS获益，但正如中期分析结果和主要分析结果的不一致所示，在整个试验队列中，其疗效并不大。此外，考虑到联合治疗方案带来的毒性增加以及预计在不久的将来二线治疗领域将有多种新方案获批，我们预计唯择联合氟维司群在CDK4/6抑制剂治疗后的应用率不会很高。尽管如此，鉴于该亚组中取得好的疗效，该联合疗法可能在仅有骨转移的二线治疗患者中找到一席之地。12 6.欧狄沃联合逸沃可延长一线治疗晚期肝细胞癌患者的总生存期(OS)21 凭借最长的生存期和令人印象深刻的缓解率，欧狄沃联合逸沃有望成为泰圣奇联合贝伐珠单抗和英飞凡联合 IMJUDO的竞争对手。背景 2020年3月，欧狄沃联合逸沃获得了先前治疗过的晚期肝细胞癌的加速批准。2024年3月，第三阶段的CheckMate-9DW试验在一线晚期疾病的总生存期(OS)主要终点上取得成功；该研究的首批结果在2024年ASCO年会上公布。21,22 CheckMate-9DW使用了一种强效对照药物，即乐卫玛，在对照组中85%的患者接受了乐卫玛治疗（其余患者接受了索拉非尼治疗），这是与仅针对索拉非尼开展的IMbrave150（泰圣奇联合贝伐珠单抗）和HIMALAYA（英飞凡联合IMJUDO）试验的主要区别。作为标准治疗，泰圣奇联合贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月，而英飞凡联合IMJUDO的中位OS为16.4个月。ASCO 关键结果 在此首次预定的的中期分析中，欧狄沃联合逸沃显示出OS的统计学意义上的显著改善（23.7个月vs.20.6个月；HR 0.79，P=0.018），与乐卫玛或索拉非尼相比，在中位随访35.2个月时，24个月（49%vs.39%）和36个月（38%vs.24%）的OS率更高。与酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）相比，关键的次要终点（overall response rate，ORR）（36%vs.13%；P 0.0001）、反应持续时间（30.4个月vs.12.9个月）和症状恶化风险降低（24%；HR 0.76，P=0.0059）等关键次要终点也得到显著改善。此外，联合治疗组在18个月和24个月的PFS率上也观察到更高的比率，并且趋向于改善健康相关生活质。虽然两组中3/4级治疗相关不良事件的发生率相似（41%vs.42%），但欧狄沃联合逸沃导致的停药率更高于对照组的 TKI 疗法（分别为13%vs.6%）。市场影响 基于CheckMate-9DW试验中最长的中位总生存期(OS)和优异的ORR获益，百时美施贵宝计划寻求其双重免疫检查点抑制剂组合的获批，并将其作为有前景的晚期肝细胞癌一线治疗选择。随着预期的标签扩展，欧狄沃联合逸沃可能会挑战当前的疗法，即泰圣奇联合贝伐单抗和英飞凡联合IMJUDO。然而，诸如欧狄沃联合逸沃毒性导致的高停药率以及观察到的更高的HR等因素可能会影响其在竞争激烈的晚期一线治疗中的採用。13 7.Lumakras 联合 Vectibix 在延长既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌患者的总生存期(OS)方面表现出良好趋势23 该组合及其竞争对手（Krazati 联合爱必妥）有望成为既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变结肠直肠癌的新疗法，但该患者人数较少将限制其最大销售潜力。背景 在2023年ESMO大会上，安进宣布，第三阶段的CodeBreaK-300试验达到了PFS的主要终点，而OS（次要终点）在数据截止时尚未成熟。24 尽管Lumakras联合Vectibix的PFS数据很有前景，特别是在960 mg剂量下，但仍需等待对OS进行更长期的分析。2024年ASCO大会上公布了CodeBreaK-300研究的最终OS数据。ASCO 关键结果 经过中位 13.6 个月的随访，与研究者选择的疗法（Lonsurf 或拜万戈）相比，Lumakras（960 mg 和240 mg）加 Vectibix 显示出 OS 改善的趋势，Lumakras 960 mg 联合 Vectibix 组与对照组相比，死亡风险降低了 30%（HR 0.70，P=0.20）。Lumakras 960 mg 联合 Vectibix 组的中位 OS 无法估计，Lumakras 240 mg 联合 Vectibix 组的中位 OS 为 11.9 个月，对照组为 10.3 个月（后两组之间 HR 0.83，P=0.50）。其他终点的更新结果在数值上有利于更高剂量组，包括 ORR（30%、8%和 2%）和中位 PFS（5.8 个月、4.0 个月和 2.0 个月）。市场影响 虽然 CodeBreaK 300 研究并非旨在检测 OS 的统计学显著差异，也没有为此进行足够的样本量设计，但 Lumkras 960 mg 联合Vectibix改善 OS 的趋势对其前景有利。KRAS G12C突变发生在约3%的转移性结肠直肠癌患者中，并与不良预后相关。鉴于目前缺乏针对KRAS突变患者的生物标志物特异性疗法，以及现有晚期治疗（Lonsurf和拜万戈）疗效有限，这些结果支持Lumakras联合Vectibix用于化疗难治性KRAS G12C突变患者。然而，这种联合疗法将面临预计首个上市的Krazati联合爱必妥（具有可比拟的疗效）的激烈竞争，该疗法也正在基于 1/2 期 KRYSTAL-1 数据接受FDA审查，目标日期为2024年6月21。25 14 8.BLENREP在复发或难治性(R/R)多发性骨髓瘤治疗中重获关注26,27 DREAMM-7 和 DREAMM-8 第三阶段试验的中期结果显示，含 BLENREP三联疗法的疗效优于常用的三联疗法组合。背景 BLENREP是首个针对B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）的ADC药物，基于2期DREAMM-2试验数据于2020年首次获得FDA批准的抗BCMA疗法。然而，由于验证性3期DREAMM-3试验失败，随后于2022年11月退市。葛兰素史克(GSK)目前正在评估BLENREP联合疗法在至少接受过一线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的3期试验，包括在DREAMM-7试验中与硼替佐米和地塞米松联用(BVd)，以及在DREAMM-8试验中与泊马度胺和地塞米松联用(BPd)。26,27 ASCO 关键结果 DREAMM-7和DREAMM-8试验均达到了无进展生存期(PFS)主要终点。DREAMM-7试验结果显示，BVd组的中位PFS为36.6个月，而达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）组为13.4个月（HR 0.41，P 0.0001）。在DREAMM-8试验中，中位随访21.7个月时，BPd组的中位PFS尚未达到，而泊马度胺、硼替佐米和地塞米松(PVd)组为12.7个月（HR 0.52，P 0.001）。本次中期分析时，OS数据尚不成熟，但显示出有利于BLENREP治疗组的趋势。此外，BVd和BPd对既往接受过来那度胺治疗或具有高危细胞遗传学特征的患者均有益。在DREAMM-7和DREAMM-8试验中，含 BLENREP联合疗法组的3级及以上不良事件发生率高于DVd组（95%vs.76%）或PVd组（91%vs.73%）。经过治疗暴露调整后，DREAMM-8数据表明BPd组的3级及以上不良事件发生率较低（66%vs.78%）。眼部事件常见，在DREAMM-7和DREAMM-8试验中，分别有78%和83%的患者经历给药中断或延迟。市场影响 DREAMM-7和DREAMM-8试验的中期数据表明，可以将包含BLENREP的疗法加入到复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗方案中。GSK预计将在2024年下半年向所有主要市场提交监管申请，并预计在2025年获得批复决定。如果获批准，含BLENREP的疗法将在复发/难治性多发性骨髓瘤治疗领域面临已上市的CAR T细胞和双特异性抗体疗法的激烈竞争。因此，我们预计包含BLENREP的疗法在多发性骨髓瘤中的应用将较为有限。15 9.Adcetris 联合来那度胺和利妥昔单抗可延长复发/难治性 DLBCL 患者的总生存期(OS)28 第三阶段 ECHELON-3 研究的结果表明，Adcetris 的疗效更胜一筹，但在竞争激烈的市场中，Adcetris可能难以找到自己的定位。背景 虽然Adcetris尚未获得FDA批准用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），但NCCN指南根据一项针对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma，NHL）（包括DLBCL）患者的非随机2期研究的证据指出Adcetris在某些情况下可用于治疗CD30阳性的复发或难治性DLBCL。第三阶段的ECHELON-3研究评估了Adcetris联合来那度胺和利妥昔单抗治疗既往接受过多种治疗的复发或难治性DLBCL（无论患者CD30表达如何）的效果。2023年9月，Adcetris的开发者Seagen公司降低了ECHELON-3试验的等级，不再将其视为注册性试验。然而，在2024年3月，辉瑞在收购Seagen后出乎意料报告称，ECHELON-3研在OS、PFS和ORR的关键终点方面显示出该药物有临床意义的疗效改善。29 ASCO 2024年会上公布了该研究的详细OS结果。ASCO 关键结果 与单用来那度胺和利妥昔单抗相比，Adcetris联合来那度胺和利妥昔单抗显著提高了复发或难治性DLBCL患者的中位OS（13.8个月vs.8.5个月；HR 0.63，P=0.0085）。值得注意的是，这些患者接受了三线治疗，包括化学免疫疗法(100%)、CAR T细胞疗法(30%)、双特异性抗体(15%)和干细胞移植(12%)。中位PFS延长了1.6个月（4.2个月vs.2.6个月；HR 0.53，P 0.0001）。治疗组中观察到有意义的ORR改善，无论CD30表达水平如何，这些获益均一致。但是也在治疗组中观察到更高的3级及以上治疗相关不良事件发生率(88%vs.77%)。与对照组相比，Adcetris的加入还导致更高的血液学毒性和任何级别的周围神经病变发生率(31%vs.24%)。市场影响 辉瑞已宣布计划根据这些OS数据启动监管申报，如果获批，这将使既往接受过多种治疗的DLBCL成为Adcetris的潜在第八个适应症。然而，预计Adcetris将在这一高度分散和竞争激烈的患者细分市场中面临激烈竞争，尤其是来自已获批的ADC药物优罗华(Polivy)和Zynlonta。医生可能更倾向于选择疗效相似但安全性更高、耐受性更好的双特异性抗体，这将会限制Adcetris的应用。16 10.SCEMBLIX在治疗新诊断的 CML 慢性期患者中展现出优于标准 TKI 的疗效和安全性30,31 ASC4FIRST 研究取得了令人瞩目的初步结果，支持将 SCEMBLIX的应用扩展到费城染色体阳性慢性期 CML 患者的一线治疗。背景 诺华的STAMP抑制剂SCEMBLIX已获批用于既往接受过至少两种TKI治疗或携带T315I突变的费城染色体阳性慢性期慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）（Ph+CML-CP）成人患者。第三阶段ASC4FIRST研究正在评估SCEMBLIX在新诊断的 Ph+CML-CP 成年患者中的疗效，并将其与当前标准治疗方案（研究者选择的第1代或第2代 TKI）进行比较。2024年1月，诺华宣布ASC4FIRST达到了其主要终点，2024年5月，FDA授予SCEMBLIX一线治疗突破性疗法认定。32,33 ASC4FIRST的首批数据在2024年ASCO年会上公布，并同时发表于新英格兰医学杂志。32,33 ASCO 关键结果 SCEMBLIX在第48周时表现出令人印象深刻的反应率；接受SCEMBLIX治疗的患者中有68%出现主要分子学反应（major molecular response，MMR），而接受第一代或第二代TKI治疗的患者中这一比例为49%（P 0.001）。在随机分组前选择伊马替尼的患者中，观察到MMR率幅度更大：SCEMBLIX组为69%，伊马替尼组为40%（P 0.001）。与标准TKI治疗相比，SCEMBLIX的深度分子学缓解率（deep molecular response，DMR）几乎翻倍，这预示着长期治疗获益（MR4：39%vs.21%，MR4.5：17%vs.9%）。SCEMBLIX还表现出更好的安全性；SCEMBLIX组的3级及以上不良事件发生率（38%）低于伊马替尼组（44%）或第二代TKI组（55%）。市场影响 ASC4FIRST是首个在新诊断的Ph+CML-CP中展示与所有当前标准治疗TKIs相比任何药物益处的第三阶段试验。诺华已通过实时肿瘤学审查程序将这些结果提交给FDA，这可能会导致SCEMBLIX的标签扩展到规模可观的CML-CP一线治疗市场，并使该药物成为首选疗法。由于目前TKI可能会出现耐药性、耐受性差或疾病控制不佳等问题，因此在这一领域仍然存在巨大的未满足需求。SCEMBLIX卓越的疗效及其更好的安全性可能使该药物在一线治疗中获得广泛应用，尽管它可能会减少在后线治疗中的使用并使治疗顺序变得更加复杂。至于FDA是否会根据这些替代终点授予SCEMBLIX后续治疗中的初步批准或者FDA是否会要求确认生存获益，仍有待观察。17 中国大陆 ASCO 2024 的关键启示 1.首创亚型选择性 HDAC 抑制剂爱谱沙在初治DLBCL 中展现出卓越疗效34 作为唯一改善 MYC 和 BCL2 双重表达 DLBCL 患者的无事件生存期（EFS）的疗法，微芯生物的爱谱沙已准备好在这个市场中找到一席之地。背景 爱谱沙是一种口服HDAC抑制剂，最初在中国大陆获批用于治疗外周T细胞淋巴瘤。2019年，微芯生物获得批准将该药物与激素疗法联合用于治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。2024年5月，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）根据第三阶段DEB研究的积极数据，批准爱谱沙与R-CHOP联用治疗MYC和BCL2蛋白双重表达（约30%的DLBCL病例）的新诊断DLBCL患者。中期结果已在ASCO 2024上公布。34 ASCO 关键结果 爱谱沙联合R-CHOP方案在中位随访13.9个月时，CR率为73%，而R-CHOP联合安慰剂组仅为62%。接受爱谱沙的患者24个月EFS率（主要终点；59%vs.46%）相较对照组显著提高；爱谱沙组中位EFS尚未达到，而对照组为18.3个月（HR 0.68；P=0.018）。两组均未达到中位PFS（次要终点）（HR 0.72；P=0.110），OS数据尚未成熟。无重大毒性反应报道；虽然接受爱谱沙的患者的3级及以上血液学毒性的发生率更高，但大多数患者对治疗耐受良好并完成了计划的治疗周期。市场影响 DLBCL是中国大陆最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。爱普莎联合R-CHOP方案有望为MYC和BCL2蛋白双表达的初治DLBCL的治疗带来模式转变。虽然单独使用R-CHOP方案仍将是更广泛人群中DLBCL一线治疗的黄金标准，但爱普莎在双表达亚群患者中具有显著的市场潜力。18 2.KRAS G12C抑制剂成为中国大陆不可切除KRAS突变 NSCLC 治疗领域的突破35 多款KRAS G12C抑制剂正在竞相争夺既往接受过治疗的KRAS G12C突变的转移性NSCLC的市场。背景 迄今为止，安进的LUMAKRAS是唯一一款在中国大陆获批用于既往接受过治疗的转移性NSCLC患者的KRAS G12C抑制剂，但其使用范围仅限于博鳌乐城国际医疗旅游先行区。然而，预计在接下来的几个月里，市场即将迎来四种新的KRAS G12C抑制剂获批上市。2024年3月至4月，百时美施贵宝和再鼎医药宣布，评估Krazati作为二线或后线治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的3期KRYSTAL-12试验达到了与多西他赛相比无进展生存期(PFS)的主要终点。36,37 研究结果已在2024年ASCO年会上公布。ASCO 关键结果 中位随访9.4个月后，在既往接受过含铂化疗联合或序贯PD-L1治疗的KRAS G12C突变的转移性NSCLC患者中，Krazati组经BICR评估的中位PFS为5.5个月，而多西他赛组为3.8个月（HR 0.58，P 0.0001）。所有患者ORR方面，Krazati组为32%，而多西他赛组为9%(P 0.0001)。疾病控制率和中位反应持续时间也得到显著改善。截至数据截止时，Krazati组有8%的患者因治疗相关不良事件而停药，而多西他赛组为14%。Krazati的安全性可控，两组治疗相关3级及以上不良事件的发生率非常相似。市场影响 大约4%的NSCLC患者携带KRAS G12C突变，并且缺乏特异性治疗方案。38根据KRYSTAL-12试验数据，Krazati将获批作为KRAS G12C突变的转移性NSCLC的二线或后线治疗药物。然而，预计到2025年底，再鼎医药可能难以在中国大陆市场上与其他三款国产KRAS G12C抑制剂（信达生物的fulzerasib、中国生物制药的garsorasib和加科思的glecirasib）竞争，这三款药物的研发进度略微领先，并可能在2025年底之前在中国大陆获批。目前的临床证据表明，所有这些药物在既往接受过治疗的患者中均具有相似的疗效。KRAS抑制剂也正在与其他靶向治疗药物联合作为一线治疗开展试验。信达生物和加科思在2024年ASCO年会上公布了fulzerasib联合