注射用盐酸多西环素治疗急性细菌性感染的临床研究.docx

注射用盐酸多西环素治疗急性细菌性感染的临床研究
【摘要】 目的 评价国产注射用盐酸多西环素治疗轻、中度急性细菌性感染的临床疗效与安全性。方法 采用双盲、随机对照实验设计，以注射用阿奇霉素为对照药。试验组，对照组溶解于生理盐水500ml中，qd，静脉滴注，疗程5～12d。结果 本研究共纳入84例，注射用多西环素和注射用阿奇霉素组各42例。其中盐酸多西环素组及阿奇霉素组纳入ITT分析均为42例，PP分析均为41例。疗程结束时注射用盐酸多西环素组和注射用阿奇霉素组的总痊愈率和有效率分别为%与%和%与%；两组细菌清除率分别为%，%；以上结果两组间比较无显着性差异()。注射用盐酸多西环素组和注射用阿奇霉素组的不良反应发生率分别为%和%，主要表现为轻度的局部刺激症状，经减慢输液速度、湿热敷等处理后缓解。结论 国产注射用盐酸多西环素治疗轻、中度急性细菌性感染的临床疗效确切，安全性较好。
【关键词】 注射用盐酸多西环素； 注射用阿奇霉素； 急性细菌性感染； 随机双盲对照
ABSTRACT Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of domestic doxycycline hydrochloride for injection in the treatment of slight and moderate acute bacterial infections. Methods A doubleblind randomized clinical trial was conducted to compare the efficacy and safety of doxycycline hydrochloride for injection with that of azithromycin for injection. Trial group was administered intravenously at a dose of　once daily and control group at a dose of　once daily for 5 to 12 days. Results A total of 84 patients were enrolled in the study. Each group was 42 patients included. There was 42 patients who enrolled in ITT (intention to treat analysis) and 41 in PP (per protocol) of the both groups. At the end of the treatment, the cure rate and effective rate were % and % in doxycycline hydrochloride group; while % and % in azithromycin group. The bacterial eradication rates were % and % respectively. There was no statistical difference between the two groups (). Adverse reactions were observed, % and % respectively in the two groups. The main adverse reaction was partly irritation that it could be relieved through step down transfuse speed and wet heat compress. Conclusion Domestic doxycycline hydrochloride for injection is effective and safe for the treatment of slight and moderate acute bacterial infections.

　　KEY WORDS Doxycycline hydrochloride for injection; Azithromycin for injection; Acute bacterial infections; Doubleblind randomized control
　　注射用盐酸多西环素属半合成四环素类抗生素，其抗菌原理是通过阻断细菌蛋白质合成的各个环节，抑制细菌的复制达到抗菌的效果。与四环素相比，具有抗菌作用较强，耐药株少，半衰期长，不良反应少等特点。它对革兰阳性需氧菌中包括金葡菌、链球菌和革兰阴性需氧菌中的淋病奈瑟菌、嗜麦芽寡养单胞菌和部分革兰阴性杆菌有良好的抗菌作用。主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、 泌尿系统感染、 生殖系统感染、胆道感染等。本研究于2004年10月至2005年7月以注射用阿奇霉素为对照，通过随机双盲对照临床试验，旨在评价注射用盐酸多西环素治疗急性细菌性感染的安全性和有效性，现将结果报道如下。
　　1 材料与方法
　　病例选择

　　(1)纳入标准 年龄18～65岁的住院或门诊患者；性别不限；经临床和实验室确诊的急性轻或中度细菌感染；试验前72h内未用过其它抗菌药物或用后确证无效者(有临床表现，且必须细菌培养仍阳性)；自愿受试并签署知情同意书者。

　　(2)排除标准 对大环内酯类、四环素类药物有过敏史，或有过敏性疾患史者；严重心肝、肾功能不全或血液系统疾病及其他严重基础疾病患者；妊娠期及哺乳期妇女；有精神、神经系统疾患以及晚期肿瘤患者；依从性差或病情严重不能完成疗程者。
　　药品、剂量和疗程

　　(1)药品 试验药注射用盐酸多西环素冻干粉剂(每支100mg，批号20040712)和对照药注射用阿奇霉素冻干粉剂(每支250mg，批号040792)均由海口奇力制药有限公司提供，有效期2年。

　　(2)剂量与疗程 两组均每次静脉滴注2支(试验药；对照药)，qd，疗程均为5～12d。
　　观察指标

　　(1)临床观察 试验期间详细观察患者症状、体征变化，并按观察表要求准确记录。

　　(2)实验室及辅助检查 给药前及疗程结束时查血、尿常规，肝、肾功能及血电解质；疗程前后各做一次细菌培养和心电图，下呼吸道感染患者疗程前后行x线胸片各一次。治疗后实验室检查异常者，须随防至恢复治疗前水平。采用KB法测定分离细菌对米诺环素、阿奇霉素、多西环素、阿米卡星、头孢噻肟、左氧氟沙星的敏感性。用琼脂稀释法测定以上6种抗生素MIC值，药敏纸片由美国BD公司生产，药敏试验结果、MIC结果判定标准由中国药品生物制品检定所提供。实验中密切观察不良事件，并记录发生时间、表现、程度、处理及转归，按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关5级标准判断其与临床试验药物的因果关系。
　　疗效判断标准

　　按痊愈、显效进步、无效4级评定临床疗效。按清除、部分清除、未清除、替换、再感染5级标准评价细菌学疗效。
　　资料处理与统计分析

　　所有临床病例资料经审核后，由专业统计分析人员输入计算机，用SAS统计软件包进行相应统计处理与分析(计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验)，得出两组各项指标差异是否有显着性(所有假设检验的检验水准均为α=)。
　　2 结果
　　实际病例完成情况

　　本研究共有84例志愿者签署知情同意书进入试验，其中试验组1例因治疗效果不好要求退出试验［不纳入PP(完成治疗分析)］，对照组1例因失访退出试验(纳入ITT)，试验组及对照组实际纳入ITT病例数均42例纳入PP分析的病例数均为41例，两组纳入安全性分析的病例数均为42例。
　　一般资料的比较

　　本研究对多西环素组和阿奇霉素组治疗前的一般临床资料各项指标(包括性别、年龄、体重、体温、脉博、收缩压、舒张压、合并症/基础疾病、过敏史)、临床诊断及感染性疾病的严重程度比较，经统计学处理均无明显意义()，表明两组治疗前人口学特征与基线资料，感染病型的分布及病情程度具有可比性。
　　临床疗效

　　疗程结束时，ITT分析与PP分析结果提示多西环素组与阿奇霉素组疗效无显着性差异()，说明两药疗效相近(表1、表2)。在ITT人群中，多西环素组治疗呼吸和泌尿系统感染的临床痊愈率为%，临床有效率为%；阿奇霉素组的临床痊愈率为%，有效率为%。在PP人群中，多西环素组治疗呼吸和泌尿系统感染的临床痊愈率为%，临床有效率为%；阿奇霉素组的临床痊愈率为%，有效率为%。经统计学处理无显着性差异。
　　细菌学疗效

　　由表3、表4可见，治疗前多西环素组34例细菌培养阳性，阳性率为%(34/42)；阿奇霉素组33例细菌培养阳性，阳性率为%(33/42)；对两组细菌培养阳性率比较，组间无显着性差异()。治疗结束多西环素组与阿奇霉素组的细菌清除率分别为%(29/34)和%(25/33)，比较无显着性差异，说明两药清除细菌均有良好效果。
　　体外药物敏感试验结果

　　共分离细菌67株，其中革兰阳性菌16株，革兰阴性菌27株，支原体21株，衣原体3株。纸片法药敏试验显示多西环素对革兰阳性菌的敏感率为%，对革兰阴性菌的敏感率为%， 对支原体的敏感率为
　　表1 两组不同疾病类型临床疗效及其比较(略)
　　表2 两组不同疾病类型临床疗效及其比较(略)
　　表3 两组患者细菌学效果评价及其比较　略
　　75%，对衣原体的敏感率为50%，总敏感率为%。对存活的67株细菌进行MIC测定，结果显示多西环素对革兰阳性菌中的葡萄球菌、链球菌、革兰阴性菌中的大肠埃希菌、淋病奈瑟菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、黏膜炎莫拉菌、奇异变形菌、沙雷菌等常见细菌及支原体、衣原体有较强抗菌活性。
　　安全性评价

　　多西环素组有3例发生不良反应(%)，均为轻度的局部刺激症状(输液时疼痛)，经减慢输液速度，湿热敷等处理后缓解；阿奇霉素组有5例发生不良事件(%)，其中肝功异常1例，局部刺激症状2例，静脉炎1例，皮疹1例。两组不良反应发生率无显着性差异。
　　3 讨论

　　多西环素半衰期较长(12～22h)［1］，口服吸收好，吸收佳，不受食物影响，胆汁浓度高，不易通过血脑脊液屏障，药物不在体内积蓄。可安全用于肾功不全的患者，是治疗肾外感染最安全的一种四环素类药物。

　　本研究以多西环素与阿奇霉素进行随机双盲对照临床试验，治疗急性呼吸系统和泌尿系统感染，临床疗效满意。在ITT人群中，试验组和对照组临床总有效率均为%，总痊愈率分别为%和%；在PP人群中，试验组和对照组临床总有效率均为%，总痊愈率分别为%和%。以上结果经统计学处理无显着性差异()，表明多西环素与阿奇霉素临床疗效相似。

　　对用药前细菌培养阳性者进行细菌学疗效和细菌清除率分析，治疗结束多西环素组与阿奇霉素组的细菌清除率分别为%(29/34)和%(25/33)，经统计学处理无显着性差异()，说明多西环素与阿奇霉素治疗急性呼吸道和泌尿道感染的细菌学疗效相似。

　　对进入试验的病例进行安全性评价，结果显示多西环素组有3例和阿奇霉素组有5例出现与研究药物有关的不良反应，不良反应发生率无显着性差异。经过停药并予对症治疗后恢复。

　　综上所述，多西环素与阿奇霉素治疗急性呼吸道和泌尿道感染临床疗效、细菌学疗效、不良反应等方面无明显差异。本研究结果表明，多西环素注射剂用于治疗由敏感菌引起的轻、中度感染疗效确切，不良反应少，值得临床应用。
【参考文献】
　　［1］ 戴自英，刘裕昆，汪复. 实用抗菌药物学(第二版)［M］. 上海：上海科学技术出版社，1998：198