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慢性前列腺炎病因学研究进展

【关键词】 前列腺炎
　　慢性前列腺炎(chronic prostatitis, CP)是表现为以排尿异常及慢性盆腔疼痛为主，或伴有性功能障碍、精神神经症状的一类综合征。主要好发于成年男性，约有50%的男性在其一生的某个阶段会受其影响。由于受研究对象、方法、疾病的暴露性等因素影响，不同学者对CP的流行病学研究结果也有所不同，国内外报道其患病率约在9%-16%之间，并且已经成为50岁以下男性就诊于泌尿外科的首要原因。美国国立卫生研究院(NIH)对前列腺炎提出了既适合于研究又适用于临床的新分类方法，其中将CP分为慢性细菌性前列腺炎(chronic bacterial prostatitis, CBP, Ⅱ型)，慢性非细菌性前列腺炎(chronic non bacterial prostatitis, CNP)/ 慢性盆腔疼痛综合征(chronic pelvic pain syndrome, CPPS，Ⅲ型，又分炎症性Ⅲa和非炎症性Ⅲb)及无症状炎症性前列腺炎(asymptomatic inflammatory prostatitis, AIP，Ⅳ型)。CP严重影响患者的生活质量，其程度与心梗、不稳定心绞痛或活动性克隆氏病相当[1]。目前对其治疗尚不理想，其发病机制复杂，是由多种不同因素参与，本文就其主要病因学方面作一综述。
　　1 前列腺长期充血因素
　　最早在19世纪，人们就观察到反复的会阴部损伤会引发前列腺炎。长距离的骑车、骑马、久坐及频繁的性交、手淫、性兴奋等会诱发前列腺炎。前列腺内外被膜之间有丰富的静脉丛，长期物理损伤及不良刺激会造成前列腺的损伤、充血、出血、水肿甚至坏死，使局部抗感染能力下降，容易诱发病原体感染，或使原有的炎症反应加重。
　　2 病原体感染
　　细菌性因素 自20世纪初以来，随着对细菌及感染性疾病的认识加深，人们就开始关注细菌与前列腺炎之间的关系。通过传统细菌培养方法诊断的CBP只占前列腺炎总数的5%-10%，大多数患者被归类为CNP。近年来，使用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)的方法为鉴定不能常规培养的病原体开辟了一条新途径。Krieger用PCR方法测得120例CNP患者的前列腺活检组织中四环素抗药基因阳性30例，占25%；134例前列腺活检组织中16SrRNA 基因阳性103例，占77%，对这些DNA进行序列分析发现其与变形杆菌、大肠杆菌、孤菌核苷酸序列的相似性85%，认为CNP患者前列腺液中存在常规培养方法培养不出的细菌。刘政军等应用PCR的方法检测24例CNP患者和10例正常人前列腺液中革兰氏阴性菌16SrRNA基因，发现前者有13例阳性(占54%)，后者仅有1例阳性(占10%)，两者有显着差异，也认为CNP患者前列腺液中存在常规方法培养不出的细菌。因此，CNP实际患病率可能高于文献报道数值。以往认为引起CBP的细菌主要是革兰氏阴性菌为主，但近年来很多研究发现革兰氏阳性菌占有更高的比例且以凝固酶阴性葡萄球菌为主。这可能跟过去由于实验室条件限制而将有致病能力、能引起泌尿系感染的葡萄球菌不予报告有关；另一方面跟慢性前列腺患者长期使用抗生素有关。革兰氏阳性菌除葡萄球菌属外，尚有链球菌属等。但也有学者对他们在前列腺炎发病中的意义表示怀疑。有关革兰氏阳性菌是否真正引起CP有待进一步研究。革兰氏阴性菌中，埃希氏大肠杆菌属是最为常见的，其他变形杆菌、克雷伯菌属、假单胞菌等则较少引起前列腺炎。近年来，随着淋菌性尿道炎的增多，淋菌性前列腺炎的发病率逐渐增高，成为一个不容忽视的病原菌。
　　非细菌性因素 20世纪50年代，发现了无细菌感染的前列腺炎，从而扩大了人们对CP病原体的进一步认识。目前认为，沙眼衣原体、支原体、滴虫、真菌、病毒等均可导致CNP。20世纪90年代以来，沙眼衣原体和解脲支原体性前列腺炎的患病率和检出率逐年提高。Badalyan对根据前列腺症状得分指数(IPSS)、NIH前列腺炎症状指数(CPSI)及“四杯法”评定为Ⅲ型CP的165例患者中用PCR法对衣原体和脲原体感染情况进行检测，发现有69例(42%)患者能检测到至少一种病原体。CP病原体谱的变化，可能与性传播疾病的增加及抗生素的广泛滥用有关。
　　复合感染与感染途径 CP的病原体大多是由单一的微生物，但也存在复合感染的现象。邵强等在应用细菌学和PCR法检测了尸体前列腺组织中各病原体，首次发现了前列腺组织内存在复合病原体感染。复合感染出现形式多样，可以是细菌、病毒、衣原体、支原体等的任意组合。病原体的侵入途径一般认为有三条：①逆行性尿路感染，此为最常见的感染途径；②血源性感染；③邻近器官(如直肠)的感染扩散。
　　3 前列腺内尿液返流
　　1980年，Ramirez 发现CP患者常合并有前列腺结石，而对后者进行结晶分析发现前列腺结石是由尿液成分组成而非前列腺分泌物，这提示CP患者存在尿液返流的可能。陆续开展尿液返流研究已基本证实CP存在着不同程度的尿液返流机制。Kirby将炭末悬液在前列腺切除前注入膀胱，次日在切除的前列腺中发现炭末，这强有力的证实存在尿液返流机制。邓春华等采用核素尿路动态显像的检查方法发现CP患者在排尿过程中及排尿后均存在明显的尿液返流。由于前列腺外周区域的腺管粗且侧对着尿流方向，甚至以直角进入尿道，这一解剖学特征是发生尿液返流的基础。尿液返流至前列腺腺管内可引起化学性前列腺炎，同时也易将病原体带入前列腺内，继发细菌性前列腺炎。尿液返流的机制可能与CP引起的功能性尿路梗阻所致的后尿道高压相关。因为CP患者多伴自主功能紊乱，致α肾上腺受体兴奋性增高，以及感染刺激括约肌神经，从而导致或加重后尿道神经肌肉功能失调，膀胱颈部功能紊乱和骨盆肌群痉挛，使排尿时前列腺部尿道压力增大，导致尿液返流或加重CP。
　　4 自身免疫因素
　　在CNP发病中，支原体、衣原体等虽是常见的微生物，但有学者认为微生物感染可能不是重要的致病因素，因为正常人尿道中也可见到这些微生物。近年来有人对感染与症状之间的关系提出疑问，因为在无症状性前列腺炎患者前列腺液内发现局部细菌数量并不少于甚至超过CP/CPPS患者。此外，排除技术性原因外，相当一部分有症状的CP患者却检查不到病原体的存在。因此，近年来CP的免疫学研究越来越受到关注。Shortliffe用固相放免分析法测定了CNP患者前列腺液中的IgA、IgG以及总含量，发现IgA、IgG的含量明显高于对照组，说明人类的CNP发病极有可能与免疫功能失调有关。白细胞介素6(IL6)是一种能刺激T细胞增殖并能刺激B细胞产生抗体的细胞因子，Orhan[10]报道CPPS Ⅲa和Ⅲb患者精浆中IL6水平较对照组有显着增加。Batstone[11]研究了CPPS患者外周血T细胞在精浆中的增殖反应，具体方法是将外周血T细胞与自身精浆共同培养，结果发现实验组中有13例T淋巴细胞出现明显增殖反应，而正常20例对照组中仅有3例出现增殖反应，两组有显着差异，说明CPPS的发病有自身免疫反应的参与。John[12]发现与100名健康志愿者组成的对照组相比较，88名CNP患者前列腺组织中CD3T淋巴细胞数量明显增多，血清补体、血液及精浆中白介素含量也相应增多，而CD20B淋巴细胞却未见改变。同时他又发现患者前列腺腺泡内T 淋巴细胞的浸润主要以细胞毒性T 细胞为主，用IgG 进行免疫调节治疗能在一定程度上减轻疼痛症状[13]。因此他认为CNP 的病因可能有自身免疫的参与，且存在于CNP/CPPS中的免疫反应是一个特异性的细胞免疫过程。目前为止，多数学者认为CNP/CPPS的自身免疫机制是一种细胞免疫过程。近年来，又有研究发现CNP患者的前列腺液免疫抑制因子含量较其在血清中含量明显减少，分泌性免疫球蛋白(SIgA)含量明显增高，与正常对照组有明显差异[1415]。免疫抑制因子主要由肝细胞及巨噬细胞产生，参与体液免疫反应，在某组织含量减少，能使体液免疫增强，引起自身免疫性疾病。对前列腺液免疫抑制因子减少者用免疫抑制剂泼尼松治疗能取得一定的疗效，因此推断CP的发病可能与体液免疫参与有关。这一项研究又丰富了CP的自身免疫学说。关于前列腺内的抗原，以往都认为可能是来自尿道微生物的残留物或尿道炎症过程中的坏死物质、分解产物等， 但Dunphy[16]在62例症状性前列腺炎受试者中发现其中有6例血清中存在一种名为MADPRO34的核仁抗原蛋白，而正常对照组71例中却无1例存在(P=)，并且这6名患者血清中能检测到针对该自身抗原的特异性IgG。这说明部分前列腺炎患者可能存在自身抗原。
　　5 遗传易感性因素
　　据流行病学研究发现，23%的CP/CPPS病人其一级男性家属中也患有CP。因此逐渐开展了CP的基因表达研究。现已初步认为CP有一定的遗传易感性。Riley[17]分析了120例CP/CPPS患者和300例正常人的磷酸甘油激酶基因旁的短串联重复序列(STR)的多态性。在Xq1113染色体区的磷酸甘油激酶基因旁有高度多态性的STR，而该STR存在于已知与前列腺疾病易感性相关的DNA区域。他对9个不同等位基因进行检测发现，所有CPPS患者的等位基因分布不同于对照组，这表明Xq1113可能含有使患者易感CPPS的遗传位点。Shoskes[18]研究了CP/CPPS患者遗传基因的多态性与细胞因子基因表达的关系。他对CP/CPPS组与对照组进行基因组DNA比较，发现两组在TNFα、TGFβ、IL6等位基因的表达频率上无明显差异，然而CP/CPPS组患者更倾向于IL10基因的低表达。但亦有人认为细胞因子的基因多态性有一定的局限性，也许对某个体来说即使是某种细胞因子的低表达型基因，但在某些刺激因素作用下也会大量产生该细胞因子[19]。
　　6 自主神经功能失调及精神心理因素
　　陈群等[20]对236例前列腺炎患者进行疾病90症状总分评分，发现其均值明显高于我国常模，其中107例(占%)有不同程度的情绪障碍，说明在就诊的前列腺炎患者中近50%伴有精神异常。此外，CP患者常有性欲减退、早泄、阳痿等一系列性功能障碍。这些自主神经功能紊乱表现可致α肾上腺素受体兴奋性增高，从而导致或加重膀胱及后尿道神经肌肉功能障碍、植物神经功能紊乱，进而使排尿时前列腺部尿道压力增大，尿液返流入前列腺而致病。后尿道神经肌肉功能障碍还使尿道闭合压升高，引起会阴部疼痛，是前列腺痛的重要原因，而疼痛又加重患者的情绪反应，造成恶性循环。长期精神上的不良刺激也会带来细胞和分子水平上的一系列改变。有研究发现除了引起许多如细胞因子、细菌毒素、缺氧等改变外，还会使肥大细胞释放其内容物，加重炎症及免疫反应。陈修德[21]将258例CP患者随机分为对照组和心理治疗组，对照组只用抗生素和中成药治疗，心理治疗组除用上述药物外，还应用心理认知疗法，结果发现心理治疗组症状改善明显优于对照组，因此认为对CP患者辅以相应的心理治疗是行之有效的。这间接反映了精神因素在CP发病中的重要作用。
　　7 其他发病因素
　　CP患者大多能在其前列腺液中发现白细胞的增多，以及能检测到一些炎症介质的异常。因此，以往认为CP是一种非特异性的炎症过程。近年来，有人提出前列腺炎引起的疼痛可能是有外周及中枢神经系统的炎症所致。Ishigooka[22]发现对小鼠前列腺及膀胱进行化学刺激会引起L5S1脊髓cfos的表达，同时引起相应皮肤传入神经纤维分布区的血浆外渗，这一特点说明了这种改变是神经性炎症的结果。这一理论能解释部分患者症状产生的机理，但究竟在CP发病中占具多大作用尚需进一步研究。此外，还有人提出CP症状可能与间质性膀胱炎相关。因为发现两者有相同的病理生理过程，都表现为下尿路上皮细胞功能障碍。Parsons[23]认为男性前列腺炎患者及女性间质性膀胱炎患者他们的症状的产生不是由各自独立的疾病引起，而是由存在于整个下尿路的上皮细胞功能障碍及钾循环引起。总之，CP病因及发病机制复杂，尽管上述几种主要因素均能导致此病的发生，但并不是孤立的，往往在其发病中互相渗透，互相联系。Pontari[24]总结了MEDLINE上1966年至2003关于CP的文献，认为其发病是感染、免疫、内分泌、神经、精神因素等相互作用的结果。不同的CP患者，病原体感染情况、自身免疫、遗传背景及神经、精神因素等都不一样，其发生、发展变化可能是某种因素主导的结果，也有可能是众多因素的综合作用结果。也正因为这种复杂性，综合研究其病因能使我们更深刻地理解CP，提高临床治疗水平。
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