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浅论妊娠糖尿病发病原因的探讨

　　【关键词】 糖尿病，妊娠;多因子遗传
妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠前无糖尿病和糖耐量异常，在妊娠期发生或首次发现的糖尿病或糖耐量异常，GDM 不包括妊娠前已知的糖尿病患者。GDM 具有餐后高血糖明显、空腹血糖偏低、易出现肾性糖尿等特点，通常发生于妊娠中晚期，并可能同时合并其他类型的糖尿病[1]。正常妊娠期间，主要代谢改变是抗胰岛素分解葡萄糖作用增加致机体表现为胰岛素敏感度下降。正常妊娠引起的胰岛素敏感度下降不能引起GDM，只有在分泌胰岛素功能受损时，才能共同导致GDM形成。如胰腺细胞功能缺陷、空腹和餐后血糖水平升高、产生葡萄糖的毒性反应，即葡萄糖调节胰腺细胞与肌肉—葡萄糖转换体系的反应紊乱。目前GDM确切发病原因尚不清楚，与多种因素有关，现就其发病原因作一综述。
　　1 遗传因素
　　GDM临床可称为早发的2型糖尿病，相同之处有遗传因素，如有DM家族史，或为DM 高发种族，则发病率高。发生妊娠糖尿病的患者将来出现2型糖尿病的危险很大(但与1型糖尿病无关)。因此有人认为引起GDM的基因与引起2型糖尿病的基因可能彼此相关。研究发现，糖尿病家族史、某些糖尿病高发种族可能是GDM的遗传易感因素，并且某些GDM的易感基因同时可能参与2型糖尿病的发病。糖尿病家族史是美籍非洲妇女、拉丁美州妇女加拿大、墨西哥妇女患GDM的危险因素，是韩国妇女患GDM的独立危险因素。Woil等调查的6 032名妊娠妇女中313名确诊为GDM，糖尿病家族史的OR值为。文献显示，GDM家系中母亲患有2型糖尿病的家族中GDM 的发生率明显增高。前瞻性研究比较244例糖代谢异常孕妇及244例正常孕妇，有糖尿病家族史者分别为%和 %()，并提示一级亲属患有糖尿病或糖尿病亲属越多，孕妇越容易发生GDM;如父母同时患有糖尿病，孕妇发生GDM的可能性比无家族史者增加倍。也有研究证实母系亲属有2型糖尿病家族史是孕妇患GDM的危险因素。GDM孕妇与正常孕妇比较，母亲糖尿病患病率分别为%和% (OR=，95% CI:～)两代母系遗传(母亲及外祖母)明显大于两代父系(父亲及祖父)遗传倾向性，主要发病机制可能既与遗传基因有关，又由于孕妇在胚胎时期就处于糖环境，胰岛细胞增生，存在慢性胰岛素抵抗，一旦怀孕易发生糖代谢异常。
　　2 激素异常
　　妊娠时胎盘会产生多种供胎儿发育生长的激素，这些激素对胎儿的健康成长非常重要，但却可以阻断母亲体内的胰岛素作用，因此引发糖尿病。妊娠第24～28周是这些激素的高峰时期，也是GDM的常发时间。GDM和2糖尿病均存在高胰岛素抵抗，两者不同之处在于胰岛素抵抗来自妊娠后胎盘的雌、孕激素，胎盘泌乳素以及催乳素、糖皮质激素等;随孕周的增加而导致高胰岛素抵抗状态。同时在妊娠期，可的松的分泌量也增加，可的松具有促进内生性葡萄糖的产生，减少糖元利用的作用，从而降低了胰岛素的作用。因此，简单的理解即胎盘分泌的多种激素是GDM的根源。一些高危对象，如肥胖、高龄者更易发病;而小部分年轻、非肥胖妇女，由于胰岛B细胞功能不足，胰岛素释放减少是其主要原因。正常妊娠期最主要的代谢变化是拮抗胰岛素作用的激素增加，以及肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性的下降，妊娠晚期时胰岛素敏感度下降达45%～80%。胰岛素、C肽水平随妊娠期进展逐渐增加，在怀孕第24～28周时快速上升，32～34周达到高峰。GDM患者的胰岛素、C肽水平在妊娠28～34周时明显高于正常妊娠妇女，存在较正常妊娠妇女更为强烈的胰岛素抵抗。应用体内葡萄糖生理性刺激评价胰岛素反应，GDM患者胰岛素抵抗指数高于正常糖耐量妊娠者。GDM患者血清游离脂肪酸水平明显高于正常孕妇，且血清游离脂肪酸水平与IR呈正相关。
　　3 GDM发病中相关基因
　　有学者认为GDM是2型糖尿病的早期阶段。因此2型糖尿病的研究可作为GDM研究的借鉴，且2型糖尿病与GDM患者均存在胰岛素抵抗，各种基因改变及血清学改变均通过胰岛素抵抗的产生而致病。由于糖尿病是多基因病，所以GDM的基因学尤为重要。
　　磺脲类药物受体(sulfonylurea receptor，SUR)基因 　　应用PCR扩增和SSCP分析的方法，监测42例GDM和40例女性糖尿病患者的SUR-1基因，结果发现GDM孕妇中有8个不同的变异体，即外显子14K649K(AAG-AAA)，内含子15cagGCC-tagGCC，外显子18T759T(ACC-ACT)，内含子18ggtgct-tgtgct，外显子21L829L(CTG-TFG)，外显子31R1273R(AGA-AGG)，外显子33S1369A(TCC-GCC)，内含子33tggccg-cggccg。在2型糖尿病患者中有7个不同的变异体(无内含子18ggtgct-tgtgct)，GDM及女性糖尿病患者其SUR-1基因的外显子16拼接体位点的tagGCC等位基因与血糖正常者相比频率更高。提示SUR-1基因某些等位基因的特殊基因型及其附近位点的改变，可能与GDM和女性糖尿病患者的发病相关。有研究表明，在GDM患者中，SUR124内含子C等位基因频率及SUR-131外显子A等位基因频率均明显高于正常妊娠者。
　　肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)基因 　　应用聚合酶链反应，限制性片段长度多态性研究方法检测TNF-α基因-308位点等位基因和基因型的分布频率，结果发现GDM组-308多态性位点A等位基因频率及GA+AA基因型频率显着高于正常妊娠组，且差异有显着性，表明TNF-α-308G/A基因多态性与GDM发病有关，其机制可能通过升高GDM 孕妇血浆中TNF-α水平，产生胰岛素抵抗而参与GDM 的发病。
　　1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)基因 　　Leipold等[10]研究发现，GDM孕妇与正常孕妇相比，年龄大，体质量指数较高，空腹糖化血红蛋白较高，同时，GDM孕妇娩出新生儿的胰岛素水平较高。在对其中80例孕妇进行PAI-1基因675位点多态性测定时发现，等位基因4G出现的频率为%，而等位基因5G出现的频率为%。其中，%的孕妇基因型为4G/5G，%的孕妇为4G/4G，%孕妇为5G/5G。糖耐量正常的孕妇更易出现5G/5G基因型。因此，GDM与PAI-1基因675位点存在关联，5G/5G基因型也可能成为GDM的一个保护因素。
　　尾加压素Ⅱ基因 　　近年的研究证实，尾加压素Ⅱ基因多态性与糖尿病有关。GDM孕妇尾加压素Ⅱ基因rs228648位点的G等位基因频率为%，对照组为% ()，GDM组孕妇尾加压素Ⅱ基因rs228648位点A等位基因频率为%，对照组为%()。而两组孕妇的G/G基因型频率比较(分别为%和%)，差异无显着性。因此，G等位基因可能与GDM发生有关，而尾加压素Ⅱ基因rs228648位点的A型纯合子可能是GDM的重要保护因素[11]。
　　线粒体基因 　　现有研究结果表明，线粒体DNA编码区内已发现20余个与2型糖尿病有关或可能有关的突变。通过单链构象多态性(PCR-SS-CP)、限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)及DNA测序的方法研究GDM孕妇及正常妊娠者的线粒体tRNA-Leu基因(3130-4260)及ND1基因，结果发现，在GDM孕妇中共发现5个突变位点，包括3个已知突变3316G-A、3394T-C、3398T-C及2个新的突变位点3254C-A、3399A-T。在研究的137例GDM孕妇中有4例出现tRNA-Leu基因3398(T-C)位点突变，但在对照组中却没有发现类似的突变，表明其与GDM密切相关。已有的研究发现3316G-A及3394T-C突变位点与2型糖尿病密切相关，在GDM孕妇中这2个位点突变的频率明显高于对照组。因此线粒体基因突变可能与一部分GDM孕妇密切相关[12]。
　　HLA-Ⅱ类基因 　　有研究者采用PCR-SSCP法对88例GDM患者进行多位点基因测定，发现DRB1﹡0405-DQA1*0302-DQB1*0401、DRB1﹡0901-DQA1*0302-DQB1*0303等位基因与GDM呈正相关，DQB1*0403、DRB1*0406与GDM呈负相关[13]。国内也有研究HLA-DQA1基因多态性发现[14]，GDM组孕妇与对照组相比，HIJA-DQA10201基因频率明显升高，可作为GDM易感基因的候选基因。
　　4 孕妇本身的高危因素
　　随孕妇初孕年龄的增加，孕妇患GDM的危险性越大(OR=，95% CI：～)，故初孕年龄是GDM的独立危险因素[15]。孕妇年龄30岁，GDM的发生率明显增加。35岁以上的孕妇糖尿病筛查异常率是25岁以下的倍，GDM发生率是其倍[16,17]。既往妊娠2次、3次、3次与妊娠1次孕妇相比，发生GDM危险性逐渐增加。由环境、年龄、经济、文化水平、饮食结构等协同作用引起肥胖，使孕前体重指数增大，而孕前体重指数(BMI)24，GDM的发生率明显增加，孕期肥胖组GDM发生率明显高于体重正常组。
　　5 妊娠期因素
　　妊娠期患反复外阴阴道假丝酵母菌病是GDM的高危因素，孕妇阴道糖原增加，有利于假丝酵母菌的生长，如孕期患反复外阴阴道假丝酵母菌病，则GDM发生率高。有研究表明[18]初次产前检查血红蛋白130g/L者与其他人群相比GDM发病率增加。乙型肝炎表面抗原携带者也是GDM独立危险人群。孕9～12周收缩压时，孕妇存在高胰岛素抵抗，易诱发GDM。转铁蛋白浓度的对数是决定口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2h血糖值的重要因素，GDM患者的血清铁蛋白、铁离子和转铁蛋白饱和度升高。孕期体重增长过快是GDM的独立危险因素。也有一些因素仍处于研究的初级阶段，需要进一步证实。GDM孕妇焦虑及抑郁症状的发生率较高，均显着高于正常孕妇[19]。
　　6 其他
　　如孕期饮食不合理可能导致孕妇摄入营养过剩或不恰当，也可影响GDM的发生。有研究显示，孕妇高脂肪、高饱和脂肪酸和低多不饱和脂肪酸饮食可能是GDM发病的外部原因之一[20]。另外妊娠合并慢性高血压、吸烟、高甘油三酯等均可能成为GDM的危险因素。美国学者认为，GDM妇女高碳水化合物的摄入和降低巨大儿的出生率相关，GDM妇女的营养构成必须保证有足够的碳水化合物，每天不少于250g。每日碳水化合物摄入的合理分配和低血糖指数食物的摄入有利于GDM发病率的降低。国外有研究人员对GDM患者采取运动疗法，改善患者的胰岛素抵抗、减轻体重、预防动脉粥样硬化，安全有效的运动疗法对于GDM患者可免除或减少胰岛素的使用。但由于妊娠糖尿病的情况比较复杂，真正在临床上引入运动疗法还需要积累临床资料。
　　如果把所有危险因素按影响程度和类别做多因素分析，确定GDM的发病原因，对于妊娠早期筛查、降低GDM的发生率及进行早期干预都会起到很大作用。
【参考文献】
　[1] Cypryk K，Pertynska-Marczewska M，Szymczak W，et al. Overweight and obesity as common risk factors for gestational diabetes mellitus(GDM)，perinatal macrosomy in offspring and type-2 diabetes in mothers [J]. Ptzegl Lek，2005，62(1)：38-41.
　　Di Benedetto A，Russo GT，Corrado F，et al. Inflammatory markers in women with a recent history of gestational diabetes mellitus [J]. J Endoerinao Invest，2005，28(1):34-38.
　　Woil M，Sauk J，Shah A，et al. Inflammation and glucose intolerance：a prospective study of gestational diabetes mellitus [J]. Diabetes Care，2004，27(1)：21-27.
　　Ben HA，Yogev Y，Hod M. Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with type 2 diabetes [J]. Diabet Med，2004，21(2)：103-113.
　　Konarzewska J，Wojcikowski C. Risk of diabetes mellitus after pregnaney complicated by gestational diabetes mellitus (GDM) [J]. Gindkol Pol，2004,75(10):754-759.
　　袁辉，刘力华，冯卫彤.妊娠期糖尿病筛查及其相关因素[J].广东医学，2004，5(25):523-524.
　　Bomba-Opon D，Wielgos M，Szymanska M，et al. Effects of free fatty acids on the course of gestational diabetes mellitus [J]. Neuro Endocrinol Lett，2006，27(2)：277-280.
　　Jovanovic L. Chieving euglycaemia in women with gestational diabetes mellitus：current options for screening，diagnosis and treatment [J]. Drugs，2004，64(13)：1401-1417.
　　常颖，牛秀敏，齐晓梅,等.肿瘤坏死因子a启动子基因多态性与妊娠期糖尿病的相关性研究[J].中华妇产科杂志，2005，40(10)：676-678.
　　[10] Leipold H，Knoefler M，Gruber C，et al. Plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphism and gestational diabetes mellitus [J]. Obstet Gynecol，2006，107(3)：651-656.
　　[11] 谭玉洁，范子田，杨慧霞.尾加压素Ⅱ基因多态性与妊娠期糖尿病遗传易感性的关系[J].中华妇产科杂志，2006，41(1J)：732-735.
　　[12] Chen Y，Liao WX，Roy AC，et al. Mitochondrial gene mutations in gestational diabetes mellitus [J]. Diabetes Res Clin Pract，2000，48(1)：29-35.
　　[13] Nakamura T，Nagasaka S，Kusaka I，et al. HLA-DR-DQ plotype in rapid onset type 1 diabetes in Japanese [J]. Diabetes Care，2003，26(5)：1640-1642.
　　[14] 牛秀敏，常征，常颖,等.妊娠期糖尿病与HLA-DQA1基因多态性相关性的研究[J].天津医科大学学报，2006，12(2)：211-213.
　　[15] Daniells S，Grenyer BF. Gestational diabetes mellitus: is a diagnosis assoeiated with an increase in maiemal anxiety stress in the short and intermediate term [J]. Diabetes Care，2003，26(2):385-389.
　　[16] Metzger BE，Coustan DR. Summary and recommendations of the Fourth Intemational Workeshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitos. The organizing Committee [J]. Diabetes Care,1998,21(Suppl 2):B161-167.
　　[17] Cunningham FG, Gant NF，Leveno KJ，et al. Williams Obstetries 21sted [M]. New York MeGraw-Hill,2001:569.
　　[18] 杨慧霞.妊娠糖尿病的流行病学现况[J].中华全科医师杂志，2005，4(8)：453-455.
　　[19] 王蔚军，崔咏怡，王达平，等.妊娠期糖尿病孕妇情绪状态及危险因素分析[J].中国妇幼保健，2004，19(9)：45-47.
　　[20] 应豪，王德芬.膳食脂肪对妊娠期糖尿病孕妇发病的影响[J].中华妇产科杂志，2006，11(41):729-731.