类药性.ppt

第八章第八章第八章第八章类药性类药性(yoxng)(yoxng)及其评价方法及其评价方法和应用和应用第一页，共六十六页。候选药开发候选药开发(kif)失败原因失败原因失败原因失败原因比例（）比例（）药动学性质不良药动学性质不良39临床疗效差临床疗效差30副作用大副作用大10毒性大毒性大11商业原因商业原因5第二页，共六十六页。药效药效(yo xio)和药代的关系和药代的关系吸收吸收(xshu)分布分布(fnb)代谢代谢排泄排泄强度强度选择性选择性第三页，共六十六页。解决解决(jiju)方法方法u在研发早期在研发早期(zoq)对对 ADME/T 进行评进行评价价研发研发研发研发(yn f)(yn f)中药物中药物中药物中药物发现、临床前发现、临床前发现、临床前发现、临床前一期一期一期一期 二期二期二期二期 三期临床三期临床三期临床三期临床及时淘汰及时淘汰及时淘汰及时淘汰及早淘汰及早淘汰及早淘汰及早淘汰 理想模式理想模式理想模式理想模式传统模式传统模式传统模式传统模式第四页，共六十六页。ADMETu吸收（吸收（Absorption）u分布（分布（Distribution）u代谢代谢(dixi)（Metabolism）u排泄（排泄（Excretion）u毒性（毒性（Toxicity）第五页，共六十六页。ADMETu吸收吸收u药物从给药部位进入血液循环的过药物从给药部位进入血液循环的过程程u口腔、胃、小肠、大肠口腔、胃、小肠、大肠(dchng)、直肠、直肠、肺部、鼻粘膜、角膜肺部、鼻粘膜、角膜u影响吸收的理化性质影响吸收的理化性质p如解离度、水溶性、脂溶性、溶出速如解离度、水溶性、脂溶性、溶出速度、稳定性度、稳定性第六页，共六十六页。ADMETu分布分布p药物从循环系统转运至各脏器、靶组药物从循环系统转运至各脏器、靶组织的过程织的过程p药物结构的不同药物结构的不同(b tn)会导致分布情况会导致分布情况产生显著差异产生显著差异p如肝肾等消除器官、脂肪组织、中枢、如肝肾等消除器官、脂肪组织、中枢、与血浆或组织蛋白结合与血浆或组织蛋白结合第七页，共六十六页。ADMETu代谢代谢p药物的生物转化过程，即药物最终被药物的生物转化过程，即药物最终被转化为水溶性物质而易被排泄转化为水溶性物质而易被排泄p影响药效的强度、持续时间影响药效的强度、持续时间pI 相转化相转化 利用氧化、还原、水解反应生成利用氧化、还原、水解反应生成(shn chn)极性基团极性基团pII相转化相转化 将极性基团与内源物质结合生成易将极性基团与内源物质结合生成易溶、易排出的结合物溶、易排出的结合物第八页，共六十六页。ADMETu排泄排泄p药物从体内消除的过程药物从体内消除的过程p主要主要(zhyo)途径途径p肾排泄肾排泄p肝消除（胆汁）肝消除（胆汁）p随唾液、乳汁、汗液、泪液、呼气排随唾液、乳汁、汗液、泪液、呼气排出出第九页，共六十六页。ADMETu毒性毒性p靶标毒性靶标毒性p脱靶效应脱靶效应(xioyng)p活性代谢物活性代谢物p氧化应激氧化应激 应激状态下产生自由基或过氧化物应激状态下产生自由基或过氧化物亲电试剂亲电试剂自由基自由基亲核试剂亲核试剂氧化氧化(ynghu)还原反应物还原反应物第十页，共六十六页。类药性类药性(yoxng)u类药性就是指和已知药物的相似性类药性就是指和已知药物的相似性u类药性分子：具有类药性分子：具有(jyu)类药性的化类药性的化合物合物u并不一定是药物，成药可能大并不一定是药物，成药可能大u类药性是类药性是药代动力学性质药代动力学性质和和安全性安全性的总和的总和第十一页，共六十六页。类药性类药性(yoxng)评价评价u理化性质：分子量、亲脂性和理化性质：分子量、亲脂性和pKau拓扑结构特征：可旋转键、氢键数拓扑结构特征：可旋转键、氢键数目、极性表面积目、极性表面积u药代动力学性质：生物利用度、代药代动力学性质：生物利用度、代谢稳定性、血浆蛋白谢稳定性、血浆蛋白(dnbi)结合率结合率u毒性特征：药物毒性特征：药物-药物相互作用药物相互作用第十二页，共六十六页。类药性评价类药性评价(pngji)方法方法u基于基于经验经验判断的类药性判断的类药性(yoxng)评价评价u基于基于理化性质理化性质的类药性评价的类药性评价u基于基于ADMET性质性质的类药性评价的类药性评价第十三页，共六十六页。一、基于经验判断一、基于经验判断(pndun)的类药性评的类药性评价价u在已知药物数据库中提取与类药性在已知药物数据库中提取与类药性相关联的相关联的理化性质和拓扑结构特征理化性质和拓扑结构特征的基础上形成的经验规律的基础上形成的经验规律u用途：用于化学库（组合化学物库用途：用于化学库（组合化学物库或虚拟化合物库）的早期设计或虚拟化合物库）的早期设计(shj)和和评价评价u缺点：不能区别单个化合物是缺点：不能区别单个化合物是“类类药药”还是还是“非药非药”第十四页，共六十六页。数据库数据库u药物数据库药物数据库u世界药物索引，世界药物索引，World Drug Index（WDI）uMDL药物数据报道数据库，药物数据报道数据库，MACCS-Drug Data Report（MDDR）u综合药物化学综合药物化学(huxu)数据库：数据库：Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)u非药物数据库非药物数据库p现有化学品目录数据库，现有化学品目录数据库，Available Chemical Directory(ACD）第十五页，共六十六页。基于经验的类药性基于经验的类药性(yoxng)评价方评价方法法uLipinski法法uGhose法法uVerber法法u类药片类药片(yopin)段分析法段分析法u非类药片段分析法非类药片段分析法第十六页，共六十六页。（一）利平斯基规则（一）利平斯基规则(guz)uWDI数据库中总结数据库中总结uLipinski，RO5规则，五倍率规则规则，五倍率规则u分子量分子量500u氢键给体氢键给体（OH和和NH）5u氢键受体氢键受体10uCLogP 5.0 或（或（MLogP 4.15）u化合物如果化合物如果(rgu)违背上述规则中的违背上述规则中的两条或多两条或多条条，就很难被生物体所吸收，就很难被生物体所吸收第十七页，共六十六页。（二）（二）Ghose法法uCMC数据库中数据库中80%药物的理化性药物的理化性质具有以下质具有以下(yxi)特征特征u分子量在分子量在160480之间，平均之间，平均357u原子数在原子数在20 70之间，平均之间，平均48uALogP在在-0.4 5.6之间，平均之间，平均2.52u摩尔折射率在摩尔折射率在40 130之间，平均之间，平均97第十八页，共六十六页。（三）（三）Verber法法uLipinski的补充的补充p极性表面积极性表面积PSA 1402（或氢键（或氢键(qn jin)供体和受体数之和供体和受体数之和12）p可旋转单键数可旋转单键数10第十九页，共六十六页。（四）类药片（四）类药片(yopin)段分析法段分析法u对对CMC数据库中的药物分解数据库中的药物分解(fnji)为为骨架和侧链骨架和侧链第二十页，共六十六页。类药片类药片(yopin)段分析法段分析法uCMC数据库数据库5121个分子中含有个分子中含有p1179组不同的骨架组不同的骨架p32个骨架出现在个骨架出现在50的药物分子中的药物分子中p六元环是最常见的结构六元环是最常见的结构p1246组不同的侧链组不同的侧链p20中最常见的侧链出现的频率中最常见的侧链出现的频率(pnl)73p最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基第二十一页，共六十六页。常见常见(chn jin)骨架骨架第二十二页，共六十六页。常见常见(chn jin)骨架骨架第二十三页，共六十六页。常见常见(chn jin)的侧链片段的侧链片段第二十四页，共六十六页。（五）非类药片（五）非类药片(yopin)段分析法段分析法u非类药性化合物：非类药性化合物：non-drug-likep分子特征可能导致毒性、生物利用度分子特征可能导致毒性、生物利用度低下等不适宜低下等不适宜(shy)成药的特性成药的特性第二十五页，共六十六页。排除非类排除非类(fi li)药化合物的标准药化合物的标准u分子中存在分子中存在“非药物非药物”元素（如过渡金属元素（如过渡金属元素）元素）u相对分子量小于相对分子量小于100或大于或大于1000u碳原子总数碳原子总数(zngsh)小于小于3u分子中无氮原子、氧原子或硫原子分子中无氮原子、氧原子或硫原子u分子中存在一个或多个预先确定的毒性或分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构反应活性子结构第二十六页，共六十六页。常见常见(chn jin)的毒性或反应活性子结的毒性或反应活性子结构构u可以可以(ky)和蛋白质形成共价键并产生和蛋白质形成共价键并产生假阳性或毒性。假阳性或毒性。第二十七页，共六十六页。二、基于理化性质二、基于理化性质(xngzh)的评价的评价u亲脂性亲脂性upKau水溶性水溶性第二十八页，共六十六页。（一）亲脂性（一）亲脂性u亲脂性是药物吸收、分布、代谢、排泄和毒亲脂性是药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性的主要决定因素之一性的主要决定因素之一u亲脂性与溶解度、透膜性、代谢稳定性、蛋亲脂性与溶解度、透膜性、代谢稳定性、蛋白结合率密切相关白结合率密切相关u脂水分配系数脂水分配系数plogP：中性化合物的脂水分配系数：中性化合物的脂水分配系数plogD：酸性或碱性化合物在特定：酸性或碱性化合物在特定(tdng)的的pH条件下的脂水分配系数条件下的脂水分配系数第二十九页，共六十六页。脂水分配脂水分配(fnpi)系数系数ulogD可由化合物的可由化合物的logP与与pKa计算计算u在一定的在一定的pH条件下，有机弱酸与条件下，有机弱酸与有机弱碱有机弱碱(ru jin)化合物的计算公式分化合物的计算公式分别为：别为：第三十页，共六十六页。亲脂性亲脂性u测量方法：高通量摇瓶法，毛细管测量方法：高通量摇瓶法，毛细管电泳电泳(din yn)法和反相色谱法法和反相色谱法u预测方法：预测方法：A logP，ACD logP,ClogP,MlogP，X logP第三十一页，共六十六页。（二）（二）pKaupKa决定水溶性和透膜性的主要因素之一决定水溶性和透膜性的主要因素之一u酸性或碱性较强的分子酸性或碱性较强的分子(fnz)，在体内以较，在体内以较多解离形式存在，导致透膜性和生物利用多解离形式存在，导致透膜性和生物利用度差，改善度差，改善pKa可提高生物利用度可提高生物利用度u胺类化合物：胺类化合物：pKa 1011u酸类化合物：酸类化合物：pKa 35第三十二页，共六十六页。pKau测量方法：毛细管电泳测量方法：毛细管电泳(din yn)法和光法和光谱梯度分析法谱梯度分析法u预测方法：商业软件预测预测方法：商业软件预测第三十三页，共六十六页。（三）水溶性（三）水溶性uLogS表示表示pS：化合物饱和水溶液浓度（浓度单：化合物饱和水溶液浓度（浓度单位位(dnwi)：mol/L）p85%的药物：的药物：LogS在在 15之间之间p其余药物：小于其余药物：小于5p少数药物：大于少数药物：大于1第三十四页，共六十六页。水溶性水溶性u影响水溶性的因素影响水溶性的因素(yn s)u化合物的亲脂性化合物的亲脂性u分子大小分子大小upKau晶体能晶体能u熔点等熔点等第三十五页，共六十六页。水溶性水溶性u测量方法：浊度法、散射法，直接测量方法：浊度法、散射法，直接紫外以及紫外以及(yj)高效液相法高效液相法u预测方法：商业软件预测预测方法：商业软件预测第三十六页，共六十六页。水溶性水溶性u结构修饰结构修饰(xish)改善化合物水溶性改善化合物水溶性p增加离子化基团增加离子化基团p降低亲脂性降低亲脂性第三十七页，共六十六页。增加增加(zngji)离子化基团离子化基团第三十八页，共六十六页。降低降低(jingd)亲脂性亲脂性u降低亲脂性，增加水溶性，提高降低亲脂性，增加水溶性，提高(t go)生物利用度生物利用度RLogP 水溶性水溶性Cmax苄氧羰基苄氧羰基4.670.001 0.108-磺酰基喹啉基磺酰基喹啉基 3.70.001 0.102,4-二氟苄基二氟苄基3.690.00120.733-吡啶甲基吡啶甲基2.920.0711.4第三十九页，共六十六页。三、基于三、基于ADMET性质性质(xngzh)的类药的类药性性u透膜性透膜性u转运蛋白转运蛋白u代谢稳定性代谢稳定性u血浆血浆(xujing)稳定性稳定性u血浆蛋白结合血浆蛋白结合u细胞色素细胞色素P450酶的抑制或诱导作用酶的抑制或诱导作用uhERG通道阻滞通道阻滞第四十页，共六十六页。（一）透膜性（一）透膜性uPermeability：化合物通过生物膜：化合物通过生物膜的能力的能力u决定因素决定因素p亲脂性亲脂性(log P)p氢键数目氢键数目p离子化特征离子化特征p大小大小(dxio)及柔性及柔性第四十一页，共六十六页。口服吸收口服吸收(xshu)程度评价程度评价u通常以表观渗透系数通常以表观渗透系数(Papp)表示。表示。u评价模型评价模型uCaco-2人肠上皮细胞系人肠上皮细胞系u犬肾上皮细胞系（犬肾上皮细胞系（MDCK）uQSAR模型预测模型预测p极性表面积和亲脂性系数（极性表面积和亲脂性系数（log P）是决定膜渗）是决定膜渗透率（对于被动透率（对于被动(bidng)转运）重要的因素转运）重要的因素第四十二页，共六十六页。血脑屏障穿透血脑屏障穿透(chun tu)能力能力u血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier，BBB）u血脑分配系数血脑分配系数(xsh)(logBB)：平衡时：平衡时化合物在脑和血液中的浓度分配化合物在脑和血液中的浓度分配:BB=C脑脑/C血血第四十三页，共六十六页。血脑屏障穿透血脑屏障穿透(chun tu)能力能力u穿透血脑屏障的决定因素与膜渗透决定因穿透血脑屏障的决定因素与膜渗透决定因素相似素相似u亲脂性亲脂性(log P)u氢键数目氢键数目(shm)u离子化特征离子化特征u大小及柔性大小及柔性u对化合物性质要求更加严格，性质范围更小对化合物性质要求更加严格，性质范围更小第四十四页，共六十六页。血脑屏障穿透能力血脑屏障穿透能力(nngl)评价评价u评价模型评价模型u过度过度(gud)表达表达P-糖蛋白的糖蛋白的MDR1-MDCK II，TR-BBB和和TM-BBB等细等细胞单层模型胞单层模型u预测模型预测模型Log(C脑脑/C血血)=0.0148PSA+0.152ClogP+0.139第四十五页，共六十六页。（二）转运（二）转运(zhun yn)蛋白蛋白u转运转运(zhun yn)蛋白介导的主动转运蛋白介导的主动转运(zhun yn)是药物透膜的主要方式之一是药物透膜的主要方式之一p小肽转运蛋白小肽转运蛋白p氨基酸转运蛋白氨基酸转运蛋白p单羧酸转运蛋白单羧酸转运蛋白p有机铵盐转运蛋白有机铵盐转运蛋白p外排转运蛋白：外排转运蛋白：P-糖蛋白糖蛋白第四十六页，共六十六页。转运转运(zhun yn)蛋白蛋白u提高药物的主动转运效率提高药物的主动转运效率(xio l)，可在分子，可在分子中加入与底物相似的片段，如氨基酸片段中加入与底物相似的片段，如氨基酸片段u伐昔洛韦的生物利用度提高伐昔洛韦的生物利用度提高35倍倍第四十七页，共六十六页。（三）代谢（三）代谢(dixi)稳定性稳定性u代谢稳定性描述代谢稳定性描述(mio sh)化合物的代谢化合物的代谢速度和程度速度和程度u代谢稳定性低：药物在体内容易代代谢稳定性低：药物在体内容易代谢谢p生物利用度低生物利用度低p半衰期短半衰期短p清除率高清除率高第四十八页，共六十六页。代谢代谢(dixi)稳定性评价稳定性评价全肝细胞代谢全肝细胞代谢(dixi)分析分析肝微粒体代谢肝微粒体代谢(dixi)分分析析S-9肝匀浆液肝匀浆液代谢分析代谢分析第四十九页，共六十六页。代谢代谢(dixi)稳定性评价稳定性评价全肝细胞全肝细胞肝微粒体肝微粒体 仅包括仅包括I I相代谢酶相代谢酶 易于保存易于保存 分析操作容易分析操作容易(rngy)(rngy)、费用低、费用低 包括所有代谢酶和转运蛋白包括所有代谢酶和转运蛋白 费用费用(fi yong)(fi yong)高，细胞保存不易高，细胞保存不易S9肝匀浆液肝匀浆液 包括主要包括主要I I、IIII相代谢酶相代谢酶 分析操作容易、费用低分析操作容易、费用低 匀浆液保存不稳定匀浆液保存不稳定第五十页，共六十六页。提高提高(t go)代谢稳定性代谢稳定性u引入不易引入不易(b y)代谢的原子或基团代谢的原子或基团u增加易代谢片段的位阻增加易代谢片段的位阻第五十一页，共六十六页。引入不易引入不易(b y)代谢的原子或基团代谢的原子或基团t1/2=52.3mint1/2=4.6min易氧化易氧化(ynghu)羟基化羟基化第五十二页，共六十六页。增加易代谢增加易代谢(dixi)片段的位阻片段的位阻u例：倍他洛尔的甲基：易发生例：倍他洛尔的甲基：易发生(fshng)去甲化代谢去甲化代谢t1/2=3.56h t1/2=1622h第五十三页，共六十六页。（四）血浆（四）血浆(xujing)稳定性稳定性u化合物在血浆中被水解的速率和程度化合物在血浆中被水解的速率和程度(chngd)u血浆中含有大量的水解酶，可水解特定的官血浆中含有大量的水解酶，可水解特定的官能团能团u酯，酰胺，氨基甲酸酯，内酰胺，内酯，磺酯，酰胺，氨基甲酸酯，内酰胺，内酯，磺酰胺等酰胺等u血浆稳定性低：高清除率和较短的半衰期血浆稳定性低：高清除率和较短的半衰期第五十四页，共六十六页。提高提高(t go)血浆稳定性血浆稳定性u经结构经结构(jigu)修饰提高特定基团耐受修饰提高特定基团耐受水解酶的能力水解酶的能力p酰胺基代替酯基酰胺基代替酯基p增加易水解片段位阻增加易水解片段位阻第五十五页，共六十六页。酰胺基代替酰胺基代替(dit)酯基酯基u半衰期延长半衰期延长(ynchng)t1/21min t1/2=69h第五十六页，共六十六页。增加易水解增加易水解(shuji)片段位阻片段位阻t1/2=0.5ht1/2=1.5ht1/2=6ht1/2=16h第五十七页，共六十六页。（五）血浆蛋白（五）血浆蛋白(dnbi)结合结合u药物与血浆药物与血浆(xujing)蛋白结合可降低药蛋白结合可降低药物的分布容积，肝脏代谢和组织穿物的分布容积，肝脏代谢和组织穿透能力，延长半衰期透能力，延长半衰期u研究方法：平衡透析和超过滤研究方法：平衡透析和超过滤第五十八页，共六十六页。血浆蛋白血浆蛋白(dnbi)结合结合u提高提高血浆蛋白结合率：增加血浆蛋白结合率：增加(zngji)药药物的亲脂性物的亲脂性u引入烷基、芳基、卤素等疏水基团引入烷基、芳基、卤素等疏水基团u降低降低血浆蛋白结合率：引入极性基血浆蛋白结合率：引入极性基团，如氨基、羟基和羧基团，如氨基、羟基和羧基第五十九页，共六十六页。（六）细胞色素（六）细胞色素P450酶的抑制或酶的抑制或诱导诱导(yudo)作用作用u药物药物(yow)对对CYP450的抑制和诱导作的抑制和诱导作用是导致药物相互作用的重要因素用是导致药物相互作用的重要因素p70：酶的抑制：酶的抑制p23%：酶的诱导：酶的诱导p7：其他：其他第六十页，共六十六页。（七）（七）hERG通道通道(tngdo)阻滞阻滞u阻滞阻滞(z zh)钾离子通道产生心率失常钾离子通道产生心率失常u格帕沙星格帕沙星u阿司咪唑阿司咪唑u西沙比利西沙比利u结构共性结构共性p一个碱性氮一个碱性氮 亲脂性较强亲脂性较强 缺乏阴离子缺乏阴离子u基于受体和配体的预测、实验方法基于受体和配体的预测、实验方法第六十一页，共六十六页。研发研发研发研发(yn f)(yn f)中药物中药物中药物中药物发现发现发现发现(fxin)(fxin)、临床前、临床前、临床前、临床前一期一期一期一期(y q)(y q)二期二期二期二期 三期临床三期临床三期临床三期临床及时淘汰及时淘汰及时淘汰及时淘汰及早淘汰及早淘汰及早淘汰及早淘汰 理想模式理想模式理想模式理想模式传统模式传统模式传统模式传统模式类药性研究的目的类药性研究的目的u指导药物化学家指导药物化学家不仅仅设计并合不仅仅设计并合成具有特定生物成具有特定生物活性的化合物活性的化合物u更重要的是指导更重要的是指导设计并合成出设计并合成出能够发展成为能够发展成为药物的分子药物的分子第六十二页，共六十六页。将类药性整合到药物将类药性整合到药物(yow)(yow)发现中的策略发现中的策略u早期早期(zoq)评估类药性评估类药性从hit到lead阶段的早期性质评估能够(nnggu)排除问题化合物，据此强化lead的选择，并帮助设计初步合成修饰。第六十三页，共六十六页。类药性整合类药性整合(zhn h)(zhn h)到药物发现中的策略到药物发现中的策略u建立建立(jinl)结构结构-性质关性质关系系活性：O-MeN-MeEt血浆(xujing)水解：酯渗透性：酯COOH活性：O-EtO-MeOH代谢稳定性：O-EtO-MeOH活性：5-OH4-OHH代谢稳定性：H 5-OH4-OH活性：NHNCH3,CH2血脑屏障渗透性：CH2NH,溶解度：NH NCH3CH2活性：iPrMeH代谢稳定性：iPrtHMe活性：Et,PhMe代谢稳定性：PhEtMe溶解度：MeEtPh第六十四页，共六十六页。类药性整合到药物发现类药性整合到药物发现(fxin)(fxin)中的策略中的策略u迭代迭代(di di)平行优化平行优化第六十五页，共六十六页。内容(nirng)总结第八章。药代动力学性质：生物利用度、代谢稳定性、血浆蛋白结合率。用途：用于化学库（组合化学物库或虚拟化合物库）的早期设计和评价。缺点：不能区别单个化合物是“类药”还是“非药”。非类药性化合物：non-drug-like。分子(fnz)中无氮原子、氧原子或硫原子。分子(fnz)中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构。预测方法：商业软件预测。85%的药物：LogS在 15之间。测量方法：浊度法、散射法，直接紫外以及高效液相法第六十六页，共六十六页。