结肠癌辅助化疗的共识与争议(2015.10).pptx

20152015结肠癌辅助化疗进展结肠癌辅助化疗进展(jnzhn)(jnzhn)-共识与争议共识与争议陈功陈功中山大学中山大学(zhn shn d xu)(zhn shn d xu)肿瘤医院肿瘤医院2015年年10月月第一页，共八十六页。辅助化疗的决策辅助化疗的决策(juc)(juc)流程流程WHOWHATwho寻找找(xnzho)需要化需要化疗的的群体群体预后预后(yhu)(yhu)预测指标预测指标能提供的有能提供的有效治效治疗方案方案疗效疗效预测指标预测指标辅助化助化疗真正真正获益者益者第二页，共八十六页。结肠癌辅助化疗结肠癌辅助化疗(hu lio)(hu lio)拟解决的核心问题拟解决的核心问题哪些患者群体需要哪些患者群体需要(xyo)(xyo)辅助化疗？辅助化疗？适应证适应证I期：不化疗期：不化疗II期：部分化疗，部分不化疗期：部分化疗，部分不化疗III期：需要化疗期：需要化疗用什么做辅助化疗？用什么做辅助化疗？药物和方案药物和方案氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU/LV、卡培他滨）、卡培他滨）奥沙利铂奥沙利铂不能使用：伊立替康、靶向药物不能使用：伊立替康、靶向药物辅助化疗应该何时用？用多久？辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程时机及疗程术后今早开始：术后今早开始：3周，周，8周周疗程：疗程：6个月个月第三页，共八十六页。结肠癌辅助化疗临床决策结肠癌辅助化疗临床决策(juc)(juc)一览一览第四页，共八十六页。讲座讲座(jingzu)(jingzu)内容内容结肠癌辅助治疗进展结肠癌辅助治疗进展(jnzhn)(jnzhn)：期：共识与争议期：共识与争议期：区别对待？期：区别对待？第五页，共八十六页。讲座讲座(jingzu)(jingzu)内容内容结肠癌辅助治疗结肠癌辅助治疗(zhlio)(zhlio)进展：进展：期：共识与争议期：共识与争议期：区别对待？期：区别对待？第六页，共八十六页。讲座讲座(jingzu)(jingzu)内容内容结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：共识与争议辅助化疗辅助化疗(hu lio)(hu lio)概括概括复发风险分层复发风险分层化疗疗效预测化疗疗效预测期：区别对待？期：区别对待？第七页，共八十六页。讲座讲座(jingzu)(jingzu)内容内容结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：共识与争议辅助化疗概括辅助化疗概括复发风险复发风险(fngxin)(fngxin)分层分层化疗疗效预测化疗疗效预测期：区别对待？期：区别对待？第八页，共八十六页。期结肠癌的化疗期结肠癌的化疗(hu lio)(hu lio)获益：有争议？获益：有争议？2004年年ASCO推荐推荐14个试验，个试验，3732例例单纯单纯(dnchn)(dnchn)手术：手术：1806辅助化疗：辅助化疗：1926不含不含QUASAR试验试验期化疗无明显获益期化疗无明显获益Benson,etal.JCO200422:3408-39第九页，共八十六页。QUASAR试验结果试验结果(ji gu)(ji gu)：II期结肠癌从期结肠癌从FU化疗获益化疗获益OS3.6%(95%CI1060)死亡风险死亡风险(fngxin)(fngxin)降低降低20%，HR0.82(95%CI0.700.95;p=0.008).QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:202029第十页，共八十六页。ACCENT数据数据(shj)(shj)：AdjuvantColonCancerEndpoints18个随机个随机期试验期试验(shyn)(shyn)10个单纯手术对照个单纯手术对照19781999年入组年入组20898例例含含QUASAR试验试验Sargentetal.JCO.2009.27:872-7第十一页，共八十六页。ACCENT数据数据(shj)(shj)：辅助化疗的获益：辅助化疗的获益8年年OS：FU为基础的辅助为基础的辅助(fzh)(fzh)化疗化疗 vs单纯手术单纯手术期（期（5.4%）期（期（10.3%）Sargentetal.JCO.2009.27:872-7第十二页，共八十六页。总体而言，辅助化疗的总体获益总体而言，辅助化疗的总体获益不超过不超过5%。不不应该不加选择的常规使用辅助化疗应该不加选择的常规使用辅助化疗如何寻找需要化疗的群体？如何寻找需要化疗的群体？高危患者高危患者(hunzh)(hunzh)的界定：的界定：“高危高危”如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？化疗疗效预测指标的研究：化疗疗效预测指标的研究：期辅助化疗概括期辅助化疗概括(giku)(giku)：共识与争议：共识与争议第十三页，共八十六页。讲座讲座(jingzu)(jingzu)内容内容结肠癌辅助治疗进展结肠癌辅助治疗进展(jnzhn)(jnzhn)：期：共识与争议期：共识与争议辅助化疗概括辅助化疗概括复发风险分层复发风险分层化疗疗效预测化疗疗效预测期：区别对待？期：区别对待？第十四页，共八十六页。II期结肠癌期结肠癌:高异质群体高异质群体(qnt)(qnt)，预后迥异，预后迥异占已诊断结肠癌患者占已诊断结肠癌患者的的大约四分之一大约四分之一疾病疾病谱广谱广1IIA:T3,N0,M0IIB:T4a,N0,M0IIC:T4b,N0,M0复发转移复发转移(zhuny)(zhuny)风险不同，风险不同，5年无病生存期（年无病生存期（DFS）2IIA:6573%IIB:5160%（第六版（第六版AJCC/TNM分期）分期）1.7thAJCCCancerStagingManual20102.Gilletal.JClinOncol2004第十五页，共八十六页。II期结肠癌期结肠癌:高异质群体高异质群体(qnt)(qnt)，预后迥异，预后迥异GundersonJCO2010;28(2):264-271T3N0T4aN0T4bN0T1-2N1aT1-2N1bT1N2a010203040506070809010087.579.658.490.783795年年OS（%）IIaIIbIIcIIIaIIIaIIIa第七版AJCC/TNM分期(fn q)T4患者(hunzh)预后差第十六页，共八十六页。期结肠癌的危险度分层：临床期结肠癌的危险度分层：临床(ln chun)(ln chun)因因素素各机构对临床各机构对临床“高危高危(o wi)(o wi)期期”的定义的定义参数参数ASC02004NCCN2013ESMO2012T4肿瘤+组织学分化差(3/4级)+淋巴结数量不足131212是vs否0.720.351.470.365pT分期分期T4vsT31.450.643.270.372MSI状状态MSI-HvsMSS0.420.151.180.101ASCO标准准高危vs低危1.40.762.590.283NCCN标准准高危vs低危1.50.812.770.200Tabernero.ASCOGI2012.#384结论：结论：ColoPrint分级分级是是最强的预后因素最强的预后因素，优于目前，优于目前(mqin)(mqin)常用的临床病理参数常用的临床病理参数及指南及指南推荐标准推荐标准第二十八页，共八十六页。ColoPrint联合联合NCCN标准标准：最佳：最佳(zu ji)(zu ji)预测预测Tabernero.ASCOGI2012.#384ColoPrint分级和分级和NCCN高危标准高危标准结合结合(jih)(jih)，则，则能提供最佳预能提供最佳预测价值测价值第二十九页，共八十六页。12基因基因OncotypeDX：结肠癌复发：结肠癌复发(f f)(f f)评分芯片评分芯片美国美国(mi u)(mi u)GenomicHealth开发开发GADD45BATP5EGPX1PGK1UBBVDAC2细胞周期相关(xinggun)Ki-67C-MYCMYBL2间质相关FAPINHBABGN复发基因复发基因内参基因内参基因复发评分复发评分=0.15间质相关基因0.30细胞周期相关基因+0.15GADD45B基因OConnell ASCO 2012第三十页，共八十六页。12基因基因OncotypeDX：良好的预后预测：良好的预后预测(yc)(yc)价值价值QUASAR试验临床试验临床(ln chun)(ln chun)验证结果验证结果II期结肠癌，期结肠癌，n=711KerrASCO2009第三十一页，共八十六页。12基因基因OncotypeDX：良好的预后预测：良好的预后预测(yc)(yc)价值价值QUASAR临床临床(ln chun)(ln chun)验证结果：验证结果：II期患者的不同预后亚组期患者的不同预后亚组Gray R G et al.JCO 2011;29:4611-46193年复年复发率率复发复发(f f)(f f)评分：评分：高危：高危：41分（分（25.6%）中中危：危：3040分（分（30.7%）低低危：危：30分（分（43.7%）第三十二页，共八十六页。0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%010203040506070T3&dMMR(11%)T4&pMMR(13%)T3&pMMR(74%)Kerr et al.ASCO 2009.Abstract 4000.Risk of Recurrence at 3 YearsRecurrence ScoreQUASAR结果结果(ji gu)(ji gu):复发预测模型复发预测模型RS、T分期和分期和MMR状态可以综合预测状态可以综合预测(yc)(yc)术术后复发后复发问题问题(wnt)(wnt)：T4&dMMR（1%）？）？第三十三页，共八十六页。期结肠癌危险期结肠癌危险(wixin)(wixin)分层：小结分层：小结期结肠癌的预后迥异，包含各种异质性群体期结肠癌的预后迥异，包含各种异质性群体目前可以应用的危险分层因素包括：目前可以应用的危险分层因素包括：临床病理参数：临床病理参数：“高危高危期期”结果最一致的是：结果最一致的是：T分期分期分子标注物：分子标注物：MMR/MSI所有研究结果均一致所有研究结果均一致基因芯片：基因芯片：ColoPrint,OncotypeDX预测价值较高，但距离临床常规应用尚有距离（经济、方法）预测价值较高，但距离临床常规应用尚有距离（经济、方法）基于基于(jy)(jy)危险分层，那些高危患者，才是最需要化疗的危险分层，那些高危患者，才是最需要化疗的第三十四页，共八十六页。期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗(hu lio)(hu lio)：NCCN指南推指南推荐荐1.1.无高危因素者无高危因素者不常规化疗不常规化疗如化疗则单药如化疗则单药2.2.高危高危(o wi)(o wi)II期期建议化疗建议化疗可考虑加奥沙利可考虑加奥沙利铂铂第三十五页，共八十六页。期辅助化疗：期辅助化疗：ESMO指南指南(zhnn)(zhnn)推荐推荐Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516 期，低危：不常规期，低危：不常规(chnggu)(chnggu)推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药；推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药；期，高危，期，高危，707070岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）第三十六页，共八十六页。讲座讲座(jingzu)(jingzu)内容内容结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：共识与争议辅助化疗概括辅助化疗概括(giku)(giku)复发风险分层复发风险分层化疗疗效预测化疗疗效预测期：区别对待？期：区别对待？第三十七页，共八十六页。1.00.80.60.40.20.0StageII=3.8%高危高危(o wi)(o wi)期化疗期化疗DFS获益相当于获益相当于期期YearsFOLFOX4LV5FU2StageII:83.7%vs79.9%,HR=0.84,p=0.258StageIII:66.4%vs58.9%HR=0.78,p=0.005高危高危(o wi)(o wi)II期：期：82.3%vs74.6%HR=0.72(=7.7%)Andretal.JCO2009；27:3109-160123456StageIII=7.5%MOSAIC试验试验(shyn)(shyn)5年年DFS第三十八页，共八十六页。期的化疗获益：期的化疗获益：MOSAIC试验最终试验最终(zu zhn)(zu zhn)结果结果Tournigand,etal.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危高危(o wi)(o wi)期的生存结果期的生存结果结论结论(jiln)(jiln)：高危：高危II期能从奥沙利铂辅助化疗中得到期能从奥沙利铂辅助化疗中得到DFS的获的获益益第三十九页，共八十六页。MSI:5-FU辅助化疗辅助化疗(hu lio)(hu lio)疗效预测指标疗效预测指标h-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI：5-FU有伤害有伤害(shnghi)(shnghi)MSS：5-FU能获益能获益第四十页，共八十六页。HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86Untreated62%Treated67%5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeHR:2.80(0.98-8.97)p=0.05Untreated87%Treated72%5yrDFS0102030405060708090100012345YearsACCENT数据：数据：MMR预测预测FU辅助辅助(fzh)(fzh)化疗疗效化疗疗效dMMR状状态(zhungti)(zhungti)分分层的的DFS期(N=102)(N=63)Sargent,etal.ASCO2008第四十一页，共八十六页。HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001Untreated41%Treated58%5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeHR:0.84(0.57-1.24)p=0.38Untreated72%Treated77%5yrDFS0102030405060708090100012345YearsACCENT数据：数据：MMR预测预测FU辅助化疗辅助化疗(hu lio)(hu lio)疗效疗效pMMR状状态(zhungti)(zhungti)分分层的的DFS期(N=428)(N=434)Sargent,etal.ASCO2008第四十二页，共八十六页。Sargent,etal.ASCO2008MMR：基于：基于ACCENT数据数据(shj)(shj)的结论的结论MMR缺失（缺失（dMMR）是未是未经治治结肠癌癌预后良好的后良好的预测指指标(zhbio)(zhbio)dMMR可以可以预测FU为基基础辅助化助化疗的的疗效效dMMR的患者不能从的患者不能从5-FU单药化化疗中中获益益期化期化疗后后DFS更差；更差；临床建床建议：拟行行5-FU/LV或卡陪他或卡陪他滨单药化化疗的的期患者期患者(hunzh)(hunzh)，均，均应检测MMR，如属于，如属于dMMR，则不不应给予上述治予上述治疗。第四十三页，共八十六页。MMR：2010版版NCCN指南指南(zhnn)(zhnn)推荐：推荐：第四十四页，共八十六页。ESMO指南：指南：MMR的疗效的疗效(lioxio)(lioxio)预测价值不明！预测价值不明！Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516在做治疗决策时，在做治疗决策时，MSI MSI/MMR/MMR状态仅有预后状态仅有预后预测预测(yc)(yc)的价值。的价值。第四十五页，共八十六页。MMR预测预测FU疗效疗效(lioxio)(lioxio)：仍有争议：仍有争议第四十七页，共八十六页。MMR对奥沙利铂疗效对奥沙利铂疗效(lioxio)(lioxio)的预测的预测Buecher.etal.DigestiveandLiverDisease2013(45):441449结论：结论：MMR对对FOLFOX辅助化疗有阳性预测价值辅助化疗有阳性预测价值(jizh)(jizh)，即，即dMMR者也可以从者也可以从FOLFOX化化疗中获益。疗中获益。第四十九页，共八十六页。MMR对奥沙利铂疗效对奥沙利铂疗效(lioxio)(lioxio)的预测的预测Buecher.etal.DigestiveandLiverDisease2013(45):441449结论结论(jiln)(jiln)：MMR对对FOLFOX辅助化疗有阳性预测价值，即辅助化疗有阳性预测价值，即dMMR者也者也可以从可以从FOLFOX化疗中获益。化疗中获益。233例未经选择例未经选择(xunz)(xunz)的的期患者期患者第五十页，共八十六页。期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗(hu lio)(hu lio)疗效预测疗效预测小结小结临床高危因素：临床高危因素：可以预测疗效，高危者能从化疗可以预测疗效，高危者能从化疗(hu lio)(hu lio)中获益，不论中获益，不论FU还是奥沙利铂还是奥沙利铂（仅（仅DFS/RFS）；）；MMR状态：状态：pMMR：不影响疗效，不论：不影响疗效，不论FU还是奥沙利铂还是奥沙利铂dMMR：FU单药：多数研究显示不但不能获益，还可能受损；但有争议。可能与单药：多数研究显示不但不能获益，还可能受损；但有争议。可能与种系突变相关。种系突变相关。含奥沙利铂方案：含奥沙利铂方案：dMMR也能获益也能获益OncotypeDX12基因芯片：基因芯片：RS评分可以预测奥沙利铂的绝对获益评分可以预测奥沙利铂的绝对获益临床临床应用尚有应用尚有距离距离第五十一页，共八十六页。总结：总结：期结肠癌辅助化疗的临床期结肠癌辅助化疗的临床(ln chun)(ln chun)决策决策欧美欧美(u mi)(u mi)推荐模式推荐模式第五十二页，共八十六页。总结：总结：期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗(hu lio)(hu lio)的临床决策的临床决策T T分期分期临床高危因素临床高危因素HRHR？MMRMMR状态状态T3/HR-/dMMR低危低危T3/HR+/dMMR低低/普危普危T3/HR-/pMMR普危普危T3/HR+/pMMR普普/高危高危T4dMMR普普/高危高危T4pMMR高危高危期结肠癌期结肠癌根治性切除根治性切除观察察观察察或或联合合观察察或或单药单药或或联合合联合合联合合单单药药 =FU/LV或卡培他滨或卡培他滨联合联合(linh)(linh)=FOLFOX或或XELOX第五十三页，共八十六页。结肠癌辅助化疗的临床结肠癌辅助化疗的临床(ln chun)(ln chun)决策决策R.Dienstmann,R.Salazar,J.Tabernero.JCO;2015.04.27;DOI:10.1200/JCO.2014.60.0213第五十四页，共八十六页。讲座讲座(jingzu)(jingzu)内容内容结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：共识与争议(zhngy)(zhngy)期：区别对待？（老年人？不同亚组？）期：区别对待？（老年人？不同亚组？）第五十五页，共八十六页。老年人辅助老年人辅助(fzh)(fzh)化疗：奥沙利铂能否获益？化疗：奥沙利铂能否获益？JacksonMcCleary,etal.ASCO2009.Ab.4010ACCENT数据数据(shj)(shj)6个试验，12,669例，17%70岁辅助治疗新方案 vs5-FU/LV第五十六页，共八十六页。老年人辅助化疗老年人辅助化疗(hu lio)(hu lio)：奥沙利铂能否获益？：奥沙利铂能否获益？第五十七页，共八十六页。MOSAIC:不同不同(b tn)(b tn)年龄患者的年龄患者的DFSMOSAIC最终结果 FOLFOX4vs.LV5FU2的疗效(lioxio)优势并未在年龄65岁的患者身上体现Andretal.JClinOncol2009;27:31093116预测因子预测因子 (n)危害危害比比 (95%CI)FOLFOX4更好 LV5FU2更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4总体总体年龄年龄65(463)正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5-DFCR=5脱氧(tu yng)氟胞苷;5-DFUR=5脱氧氟尿苷;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶 卡培他滨：卡培他滨：肿瘤内激活，选择性生成肿瘤内激活，选择性生成5-FU第七十五页，共八十六页。Miwa M et al.Eur J Cancer 1998;34:127481TP活性（g 5-FU/mg蛋白/小时)*p0.0501002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏 肝脏（转移灶)（n=)肿瘤组织健康组织TP酶在健康及肿瘤组织酶在健康及肿瘤组织(zzh)(zzh)中的活性分中的活性分布布第七十六页，共八十六页。S-1：抑制：抑制(yzh)(yzh)DPD活性，活性，PatrickSchoffskia.Anti-CancerDrugs2004,15:85106第七十七页，共八十六页。TS/DPD活性活性 与与5-FU/UFT/S-1的疗效的疗效-DPD抑制是抑制是5-FU治疗治疗(zhlio)(zhlio)的基础的基础 -第七十八页，共八十六页。小结小结(xioji)(xioji)都是口服氟尿嘧啶前体药物，但都是口服氟尿嘧啶前体药物，但CAPE和和S1在结构、机制都有显著在结构、机制都有显著不同不同CAPE主要通过主要通过FU合成代谢途径来增效，合成代谢途径来增效，TP酶是关键酶是关键S1主要通过主要通过FU分解代谢途径来增效，分解代谢途径来增效，DPD是关键是关键根据肿瘤的不同基因根据肿瘤的不同基因/酶学来选择合适酶学来选择合适(hsh)(hsh)适应症适应症结肠癌辅助化疗，目前证据支持使用结肠癌辅助化疗，目前证据支持使用CAPE，而不是，而不是S1第七十九页，共八十六页。期结肠癌辅助期结肠癌辅助(fzh)(fzh)化疗化疗第八十页，共八十六页。期结肠癌辅助期结肠癌辅助(fzh)(fzh)化疗化疗第八十一页，共八十六页。期结肠癌辅助期结肠癌辅助(fzh)(fzh)化疗化疗第八十二页，共八十六页。期结肠癌辅助期结肠癌辅助(fzh)(fzh)化疗化疗第八十三页，共八十六页。结肠癌辅助化疗结肠癌辅助化疗(hu lio)(hu lio)临床决策一览临床决策一览II期：寻找适应(shyng)证化疗适应证奥沙利铂适应证II期：寻找(xnzho)禁忌证化疗禁忌证奥沙利铂禁忌证第八十四页，共八十六页。谢谢谢谢(xi xie)(xi xie)(xi xie)(xi xie)第八十五页，共八十六页。内容(nirng)总结2015结肠癌辅助化疗进展。术后今早开始：3周，8周。BMI，25/25。阳性淋巴结个数，3/4。654/654。无复发生存和总生存。主要的3/4级不良事件为血液学毒性和肝脏毒性。手足综合征通常发生于卡培他滨组，胃肠道毒性通常发生于S-1组。任一种活化酶缺失，将会改变至少一条活化途径而导致5-FU耐药。LV联合5-FU，使得后者的毒性类型改变（GI粘膜毒性增加）。节流：减少降解(jinji)（调节降解(jinji)酶）。谢谢第八十六页，共八十六页。