功能性精神疾病.pptx

The State Key Lab of Medical Genetics功能性脑病的疾病基因组学夏 昆2010.11The State Key Lab of Medical Genetics精神疾病是指在各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下，大脑功能失调，导致认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度障碍为临床表现的疾病。精神活动包括：认识活动(由感觉、知觉、注意、记忆和思维等组成)、情感活动及意志活动这些活动过程相互联系，紧密协调，维持着精神活动的统一完整。精神疾病The State Key Lab of Medical Genetics传统概念：器质性精神疾病:指由于脑部感染、变性、血管病、外伤、肿瘤等病变引起的精神疾病功能性精神疾病:“无确切病因和病理形态学变化”的精神疾病功能性精神疾病The State Key Lab of Medical Genetics精神分裂症(Schizophrenia)情感性精神障碍(Affectivedisorders or Mooddisorders)儿童孤独症(Autism)儿童多动症等精神科常见的疾病功能性精神疾病The State Key Lab of Medical GeneticsJohn Forbes NashJohn Forbes Nash 著名数学家；1994年诺贝尔经济学奖得主；博弈论创始人之一凡高和他的向日葵The State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical Genetics精神分裂症、双向情感障碍、儿童孤独症等众多精神疾病都具有遗传性，是遗传因素与环境因素共同作用的结果。The State Key Lab of Medical GeneticsGottesman等 对 1921年 到 1987年在欧洲人中的研究综合分析后认为：精神分裂症同卵双生子的同病一致率为48%，二卵双生子的同病一致率为17%，普通人群中仅1%。Cardno等综述了1995年以来欧洲和日本的5个研究报告发现：精神分裂症患者的单卵双生同胞的同病一致率为41-65%，而二卵双生同胞的同病一致率为0-28%The State Key Lab of Medical Genetics160人 中 1人 有 ASD,1/500有 自 闭 症(Chakravarti,JAMA 2001)如有一子女患自闭症,下一个子女4.5%可能同患自闭症(比正常人群高22.5倍)同卵双生一子患病,60%可能另一子也会发病(比正常人群高300倍)另一同卵双生子超过90%可能性会有明显的社会能力障碍(social impairment)The State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical Genetics 发现精神分裂症、孤独症等功能性精神疾病的易感基因并研究其功能,阐明疾病的分子基础，将为该类疾病的早期预警、早期预防、早期治疗、少复发、低致残，以及个体化医疗防治新策略提供临床理论基础。The State Key Lab of Medical Genetics一、疾病基因组学的内含一、疾病基因组学的内含The State Key Lab of Medical Genetics人类疾病分类人类疾病分类染色体病：染色体数目或结构异常所致的疾病称为染色体病。单基因病：由于单个基因的突变而引起的遗传病。由于单基因病的发生基本上受一对等位基因控制，故又称孟德尔遗传病。多基因病：受多个微效基因和环境因素共同影响的疾病，又称多因子病或复杂疾病。人人类遗传性疾病性疾病线粒体遗传病：线粒体DNA突变可以引起的人类疾病。获得性疾病得性疾病（不会（不会遗传）The State Key Lab of Medical Genetics遗传学研究三大里程碑遗传学研究三大里程碑1953年年 发现发现DNA 双螺旋双螺旋2003年年 完成完成HGP计划计划2005年年 启动国际人类单体型图计划启动国际人类单体型图计划 认识人类疾病的遗传学基础成为可能认识人类疾病的遗传学基础成为可能The State Key Lab of Medical Geneticsn人类基因组由人类基因组由3030多亿个碱基对构成，多亿个碱基对构成，负责储存人类全部遗传信息。负责储存人类全部遗传信息。HGP project is to determine the sequences of the 3 billion chemical base pairs that make up human DNA.n遗传图谱遗传图谱n物理图谱物理图谱n序列图谱序列图谱n基因图谱基因图谱Genetic MapPhysical MapDNA SequenceGene Identification 解读人类遗传信息解读人类遗传信息解读人类遗传信息解读人类遗传信息 To uncode the genetic information of To uncode the genetic information of human.human.HGP 计划的内容计划的内容The State Key Lab of Medical Genetics国际人类基因组单体型图计划国际人类基因组单体型图计划 (HapMap Project)16n 人类基因组人类基因组 99.9%相同，个体相同，个体间差异只有间差异只有0.1%。There are 0.1%different between two individuals.n单体型图计划为研究复杂疾病易单体型图计划为研究复杂疾病易感基因提供了公共突变数据库。感基因提供了公共突变数据库。The HapMap project establlish a human common genetic variants databases for genetic studies of complex disease.寻找人群中的遗传差异寻找人群中的遗传差异 To identify genetic differences in population.n HapMap Phase I:1.3 M markers in 269 peoplen HapMap Phase II:+2.8 M markers in 270 peopleThe State Key Lab of Medical Genetics疾病基因组学：在全基因组水平，鉴定与疾病有关、导致基因编码产物结构、数量、活性等改变的基因序列变异或修饰改变、及其致病机理的研究。基因结构变化、表观遗传学改变、The State Key Lab of Medical GeneticsCytogenetics细胞遗传学细胞遗传学DNA SequenceDNA 序列序列基因结构变化基因结构变化基因结构变化基因结构变化遗传变异：遗传变异：遗传变异：遗传变异：n单个碱基的变异单个碱基的变异 点突变点突变 、单核苷酸多态性、单核苷酸多态性 (SNPs)Single base-pair changes point mutations、SNPs(Single Nucleotide Polymorphisms:3Mb diff.between any two genomes;0.1%)n 小片段的插入小片段的插入/缺失缺失 框移突变，微卫星框移突变，微卫星.Small insertions/deletions frameshift,microsatellite,minisatellite.n Mobile elementsretroelement insertions(300bp-10 kb)n 较大片段基因组变异（重复、缺失、扩增）较大片段基因组变异（重复、缺失、扩增）Large-scale genomic variation/Deletions and Amplifications(10 kb)n 基因组拷贝数变异基因组拷贝数变异 (CNVs)Segmental Duplications/deletions/CNVs(Copy Number Variation,Up to 15Mb diff.between any two genomes,3%)n 染色体变异染色体变异 易位、倒位、融合基因易位、倒位、融合基因.Chromosomal variationtranslocations、inversions、fusions.The State Key Lab of Medical Geneticsn 基因组拷贝数变异基因组拷贝数变异 (Copy Number Variations,CNVs)19 基因拷贝数变异(Copy Number Vriations)是指在人类基因组中广泛存在的，从1000bp碱基对到数百万bp范围内的缺失、插入、重复和复杂多位点的变异。拷贝数变异”(CNVs)和“单核苷酸多态性”(SNPs)是人类表型变异的两个重要潜在来源。本实验室在儿童孤独症本实验室在儿童孤独症（Autism）研究中发现的一例）研究中发现的一例 CNVs变异。变异。Redon et al.Nature 2006The State Key Lab of Medical Geneticsn 拷贝数变异在人类基因组中广泛存在拷贝数变异在人类基因组中广泛存在 n Copy Number Variations(CNVs)are ubiquitous in the human genomeSurprisingly！Copy Number Variations affects 12 percent of the genome !much more than suspected!l270个个体个个体 Examining 270 individuals;l共发现共发现1,447个拷个拷贝数变异贝数变异 A total of 1,447 copy number variable regions；l占人类基因组占人类基因组12%Encompass 360 mega bases,12%of the genome).Redon et al.Nature 2006The State Key Lab of Medical Genetics表观遗传学表观遗传学 (Epigenetics)21表表观遗传学改学改变 指在细胞核DNA序列没有改变的情况下，基因功能发生可逆、可遗传的改变。DNA甲基化甲基化（Methylation）：在成熟体细胞中，DNA甲基化修饰一般发生于CpG双核苷酸；大约1%的DNA受到了甲基化调控；是一种表观遗传学机制，能在不改变DNA序列的前提下改变遗传表型。组蛋白修蛋白修饰：组蛋白对特定氨基酸的修饰，通过蛋白质和染色质的相互作用改变染色质的结构（称为染色质构型重塑），调控基因的表达。非非编码RNA（microRNAs）；）；一种长约2123个核苷酸的非编码RNA分子，可以通过结合到mRNA 调节其他基因的表达。The State Key Lab of Medical Genetics遗传变异导致疾病的机制遗传变异导致疾病的机制蛋白质结构改变蛋白质活性改变剂量效应融合蛋白形成The State Key Lab of Medical Genetics1.基因选择性转录表达的调控DNA 甲基化、基因组印迹、染色体重塑.2.基因转录后的调控1)非编码RNA:2)MicroRNA3)Antisense4).3.蛋白质的翻译后修饰1)组蛋白的甲基化和乙酰化Static2)组蛋白的其他修饰Dynamic3)非组蛋白的共价修饰表观遗传因素导致疾病的机制表观遗传因素导致疾病的机制The State Key Lab of Medical GeneticsDNA甲基化是最早发现的修饰之一，能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。E.g：DNA 超甲基化遏制转录、引起基因失活。甲基转移酶催化DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5甲基胞嘧啶，这常见于基因的5-CG-3序列。生物体甲基化的方式是稳定的,甲基化位点可随DNA的复制而遗传。甲基化与肿瘤：(1)整个基因组甲基化程度很低;(2)某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默甲基化（DNA Methylation）The State Key Lab of Medical Genetics二、研究的技术与策略二、研究的技术与策略The State Key Lab of Medical Genetics基因分型基因分型GenotypingThe State Key Lab of Medical Genetics 除除性性染染色色体体外外，每每个个人人体体内内的的染染色色体体都都有有两两份份。一一个个人人所所拥拥有有的的一一对对等等位位位位点点的的类类型型被被称称作作基因型基因型genotype。对对SNP位位点点而而言言，一一个个人人有有三三种种可可能能性性，分分别别是是AA，AG或或GG。这这种种基基因因型型的的差差异异叫叫做做单单核苷酸多态性核苷酸多态性(SNP)。通通过过实实验验确确定定某某个个个个体体在在某某个个多多态态性性位位点点的的基基因因型，被称作基因分型。型，被称作基因分型。TAGCTGGCThe State Key Lab of Medical Genetics 几种多态标记:（1）RFLPs（2）STRPs（3）SNPsThe State Key Lab of Medical Genetics第一代标记：第一代标记：第一代标记：第一代标记：RFLPRFLP（restriction fragment restriction fragment length polymorphismlength polymorphism）限制性内切酶可在特定的核苷酸位置切割DNA。DNA序列的改变甚至是一个碱基的改变，都可能改变限制性内切酶酶切片段的长度，通过凝胶电泳可以方便地检测这种长度的“多态性”。RFLP在整个基因组中都存在，根据对RFLP片段的多态性分析，可对某些疾病进行诊断并将与疾病有关的基因进行定位。The State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical Genetics1980年，年，Botstein首次提出。首次提出。使用特殊的外切酶切断使用特殊的外切酶切断DNA中特殊位点中特殊位点 1987年，第一张较完整的人基因连锁图年，第一张较完整的人基因连锁图,包含包含393个个RFLP位点。位点。缺点：数目少，信息量小；成本昂贵，操作繁缺点：数目少，信息量小；成本昂贵，操作繁琐，不易发展到自动化水平。琐，不易发展到自动化水平。The State Key Lab of Medical Genetics 第二代标记第二代标记第二代标记第二代标记:STR(short tandem repeat STR(short tandem repeat polymorphism)polymorphism)例如基因组中两个或两个以上的核苷酸短串联重复序列(CA)n，微卫星标记等，在不同个体中重复单位的数目变异非常大。The State Key Lab of Medical Genetics微卫星标记荧光电泳图微卫星标记荧光电泳图The State Key Lab of Medical GeneticsSTR广泛存在于人基因组，占约广泛存在于人基因组，占约5%，基本单位，基本单位是是2bp-6bp的的串联重复，以串联重复，以(CA)n，(GT)n常见。常见。1996年建立了以年建立了以6000多个多个STR为主体的遗传图为主体的遗传图谱，目前有谱，目前有10000个左右的位点。个左右的位点。主要用于个体识别主要用于个体识别优点：信息量大；易实现自动化。优点：信息量大；易实现自动化。缺点：标记数量不够多缺点：标记数量不够多The State Key Lab of Medical Genetics随着人类基因组计划、国际人类基因组单体型计划（Hapmap计划）的完成，大量的SNP被发现。利用先进的高通量基因芯片技术，精确揭示重大疾病的基因变异，从而阐明疾病的遗传学发病机制，是目前科学界公认的最为有效的搜寻重大疾病易感基因的研究方法，被Science杂志评为2007年十大科学进展之首。The State Key Lab of Medical Genetics迄今已发现的SNP约9001,000万个，相关的文章约4000余篇。特点：数量丰富双等位标记，简单的+/-分析根据结果可以估算出某个等位基因在一个群体中的频率易于实现自动化，快速筛查SNP作为遗传标记的优势作为遗传标记的优势The State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical Genetics定位克隆 候选基因关联研究 全基因组测序全基因组关联研究（SNPs,CNVs）全基因组表观遗传学研究常用的策略常用的策略The State Key Lab of Medical Genetics定位克隆是最通常采用的鉴定疾定位克隆是最通常采用的鉴定疾病致病基因的策略：即根据基因病致病基因的策略：即根据基因在基因组上的位置定位并克隆基在基因组上的位置定位并克隆基因，已经被成功用来鉴定致病基因，已经被成功用来鉴定致病基因或为预测疾病提供重要依据。因或为预测疾病提供重要依据。定位克隆研究策略定位克隆研究策略The State Key Lab of Medical Genetics通过与遗传标记连锁定位通过与遗传标记连锁定位致病基因的位置。致病基因的位置。The State Key Lab of Medical Genetics候选基因关联研究策略候选基因关联研究策略基因的功能、结构已有的研究基因的功能、结构已有的研究预测可能的疾病预测可能的疾病病例病例-对照研究对照研究The State Key Lab of Medical Genetics选择选择tagSNPs标记单体型标记单体型在病例在病例-对照人群间对照人群间比较比较SNPs等位基因频率等位基因频率全基因组关联统计全基因组关联统计分析，得出有意义的分析，得出有意义的SNPs另外选择独立的病例另外选择独立的病例-对照人群对照人群对初筛阶段的结果进行验证对初筛阶段的结果进行验证全基因组关联分析全基因组关联分析HapMap计划计划初筛阶段初筛阶段重复验证阶段重复验证阶段利用芯片对所有利用芯片对所有tagSNPs进行基因分型进行基因分型The State Key Lab of Medical Genetics全基因组测序研究策略全基因组测序研究策略全基因组序列全基因组序列全外显子组序列全外显子组序列全转录组序列全转录组序列第二代测序技术第二代测序技术第三代测序技术第三代测序技术海量数据分析海量数据分析鉴定疾病相关基因鉴定疾病相关基因The State Key Lab of Medical Genetics全基因组表观遗传学研究策略全基因组表观遗传学研究策略病人组织病人组织病人组织病人组织 DNADNA正常组织正常组织正常组织正常组织 DNADNABisulfite Bisulfite 处理处理处理处理PadlockPadlock介导的特异介导的特异介导的特异介导的特异DNADNA捕获捕获捕获捕获第二代第二代第二代第二代DNADNA测序测序测序测序MeDIPMeDIP富集甲基富集甲基富集甲基富集甲基化基因组片段化基因组片段化基因组片段化基因组片段生物芯片杂交生物芯片杂交生物芯片杂交生物芯片杂交海量数据分析海量数据分析海量数据分析海量数据分析The State Key Lab of Medical Genetics三、应用三、应用The State Key Lab of Medical Genetics关于精神分裂症的研究The State Key Lab of Medical Genetics 精神分裂症是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。患者一般无意识和智能方面的障碍。The State Key Lab of Medical Genetics主要特征：幻觉、妄想、认知障碍约占所有成人精神疾患的70%；全球发病率约为1%；中国：1986年调查，发病率为 5.69 1998年张维熙等，终身患病率 6.55患病率呈明显上升趋势；病情反复发作，病人本身很痛苦；巨大的经济负担、社会问题。The State Key Lab of Medical Genetics精神分裂症家系的致病基因定位精神分裂症家系的致病基因定位The State Key Lab of Medical Genetics精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位举例举例举例举例The State Key Lab of Medical Genetics精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位举例举例举例举例The State Key Lab of Medical Genetics精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位举例举例举例举例The State Key Lab of Medical Genetics精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位举例举例举例举例The State Key Lab of Medical Genetics一个来自河南省的精神分裂症家系，该家系29名成员，有患者9人，5男4女。所有患者都属于精神分裂症的同一亚型偏执型。有一人（IV-7）表型不能确定。精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位-我们的工作我们的工作The State Key Lab of Medical Genetics常染色体显性遗传模式下两点LOD1的位点 精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位-我们的工作我们的工作The State Key Lab of Medical GeneticsD12S345，D12S85和D12S364附近的D12S1631，D12S1643，D12S1621等8个微卫星标记进行精细定位。同时，该家系中4个成员：IV-1、IV-15、IV-16和IV-17的样本被采集到，一并加入到精细定位研究中。精细定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位-我们的工作我们的工作The State Key Lab of Medical GeneticsMarkersPositionLinkageGeneHunter(cM)Single-pointMultipointZmax=LODNPLp-valueLODNPLp-valueD12S36430.60 1.990.06 0.852.880.00977-1.12 0.12 0.20459 D12S158030.60 1.120.14-1.510.10.21387-1.35 0.11 0.21387 D12S161744.03 0.280.20-1.640.240.14502-1.43 1.04 0.06787 D12S163150.90 0.80.13-0.281.310.052730.95 5.44 0.00879 D12S1643D12S164350.90 50.90 2.512.510.00 0.00 2.582.586.896.890.000980.000980.96 0.96 5.45 5.45 0.00879 0.00879 D12S162152.20 2.330.00 2.435.660.006840.96 5.45 0.00684 D12S164852.54 1.540.08 0.392.130.015140.96 5.45 0.00879 D12S34553.09 1.710.08 0.622.890.008790.96 5.45 0.00879 D12S169253.28 0.50.23 0.271.850.018070.96 5.45 0.00879 D12S166855.29 1.140.00 0.950.470.091312.61 9.95 0.00098 D12S168755.74 0.230.00 0.760.850.071292.69 10.83 0.00098 D12S8561.34 1.440.09 0.721.670.034180.53 1.61 0.03662 家系家系家系家系SCZ32SCZ32在在在在Chr.12Chr.12的参数分析与非参数分析结果的参数分析与非参数分析结果的参数分析与非参数分析结果的参数分析与非参数分析结果精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位-我们的工作我们的工作The State Key Lab of Medical Genetics精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位-我们的工作我们的工作The State Key Lab of Medical Genetics 为了验证该位点，我们又收集另外15个精神分裂症的家系进行进一步研究。精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位-我们的工作我们的工作The State Key Lab of Medical GeneticsMarkersPositionLinkageGeneHunter(cM)Two-pointMultipointZmaxQ=HLODNPLp-valueHLODNPLp-valueD12S36430.60 0.71 0.16 0.38 1.34 0.08858 0.03 1.47 0.07020 D12S158030.60 0.16 0.31 0.01 0.56 0.27882 0.03 1.44 0.07504 D12S161744.03 0.86 0.16 0.99 1.60 0.05524 0.61 1.97 0.02634 D12S163150.90 1.16 0.14 0.44 1.25 0.10399 2.942.94 3.50 0.00183 D12S1643D12S164350.90 50.90 1.91 1.91 0.08 0.08 1.33 1.33 2.62 2.62 0.00683 0.00683 1.84 1.84 2.86 2.86 0.00432 0.00432 D12S162152.20 0.36 0.25 0.00 0.98 0.15929 0.00 0.99 0.15668 D12S164852.54 0.24 0.75 0.00 0.23 0.39946 0.03 0.98 0.15886 D12S34553.09 0.18 0.35 0.03 0.19 0.41514 0.00 0.82 0.20157 D12S169253.28 0.22 0.32 0.00 0.49 0.30374 0.00 0.72 0.23010 D12S166855.29 0.07 0.78 0.00 0.72 0.22950 0.00 1.14 0.12367 D12S168755.74 0.44 0.18 0.14 1.09 0.13561 0.00 1.67 0.04852 D12S8561.34 0.10 0.33 0.00 1.08 0.13686 0.00 1.46 0.07251 其他其他15个精神分裂症家系个精神分裂症家系Chr.12的参数分析与非参数分析结果的参数分析与非参数分析结果精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位-我们的工作我们的工作The State Key Lab of Medical GeneticsMarkersPositionLinkageGeneHunter(cM)Two-pointMultipointZmaxQ=HLODNPLp-valueHLODNPLp-valueD12S36430.60 2.63 0.10 1.03 2.02 0.02389 0.00 1.46 0.07007 D12S158030.60 1.11 0.21 0.00 0.57 0.27106 0.00 1.42 0.07512 D12S161744.03 1.09 0.18 0.76 1.61 0.05292 0.40 2.17 0.01771 D12S163150.90 1.96 0.14 0.34 1.54 0.06061 3.90 4.75 0.00119 D12S1643D12S164350.90 50.90 4.154.15 0.05 0.05 3.76 3.76 4.26 4.26 0.00169 0.00169 2.67 2.67 4.13 4.13 0.00183 0.00183 D12S162152.20 1.80 0.16 1.52 2.36 0.01218 0.15 2.32 0.01317 D12S164852.54 1.22 0.21 0.00 0.75 0.21387 0.40 2.31 0.01340 D12S34553.09 1.35 0.23 0.18 0.91 0.17260 0.29 2.15 0.01838 D12S169253.28 0.97 0.22 0.00 0.94 0.16512 0.25 2.06 0.02222 D12S166855.29 0.70 0.18 0.24 0.81 0.19762 1.63 3.60 0.00256 D12S168755.74 0.60 0.16 0.56 1.26 0.09856 1.73 4.33 0.00161 D12S8561.34 1.02 0.21 0.15 1.46 0.06937 0.01 1.81 0.03599 所有所有16个精神分裂症家系的个精神分裂症家系的Chr.12的参数与非参数分析结果的参数与非参数分析结果精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位精神分裂症致病基因定位-我们的工作我们的工作The State Key Lab of Medical Genetics存在的主要问题多数易感基因位点尚未分离到易感基因已克隆易感基因的确切作用不明已有研究结果很少能够被证实或重复主要原因精神疾病临床变异较大缺少大的家系样本，缺少大样本量的分析收集大家系和大量疾病资源仍是收集大家系和大量疾病资源仍是精神疾病研究的一个主要任务精神疾病研究的一个主要任务The State Key Lab of Medical Genetics精神分裂症的CNV研究The State Key Lab of Medical Genetics全基因组SNP分型及数据整理The State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical Genetics精神分裂症的CNV及Pathway研究The State Key Lab of Medical Genetics关于孤独症的研究关于孤独症的研究The State Key Lab of Medical Genetics儿童孤独症简称孤独症（Autism；又称自闭症）是一种严重影响儿童的神经发育性障碍The State Key Lab of Medical Genetics孤独症简介l孤独症起病于婴幼儿期，男童发病率高于女童；l不同程度的社会交流障碍是孤独症的核心特征；l回避眼神接触，对亲呢动作反应冷淡，孤僻，对同伴交往或集体活动缺乏兴趣；l多数患儿表现语言发育迟缓，部分表现为语言形式和语音运用方面的异常；l兴趣与活动内容局限、刻板、重复；l约有四分之三的患儿伴有明显的精神发育迟滞；l有部分孤独症患儿在一般性智力落后的背景下又出现“孤独性才能”，在音乐、计算、推算日期、机械记忆和背诵等方面呈现特殊才能。The State Key Lab of Medical Genetics孤独症病因学研究概况l流行病学研究显示，遗传因素、脑器质性因素、神经生化因素、孕产期病变、感染及免疫等多方面原因可能与孤独症有关，其中遗传因素为大多数科学家所公认。l据报道，同卵双生共患孤独症的几率为60-80%，异卵双生的共患几率为3-10%，同胞患孤独症的几率为3-5%，是群体中孤独症发病率的50-100倍。l根据以上孤独症家族聚集性、患者同胞再患的危险度和同卵双生、异卵双生共患的差异推断：90%以上的孤独症是由遗传造成的。The State Key Lab of Medical Genetics孤独症的孤独症的GWAS研究研究The State Key Lab of Medical GeneticsFeasibility of identifying genetic variants by risk allele frequency and strength of genetic effect(odds ratio)Teri A et al.2009 NATUREThe State Key Lab of Medical Genetics自闭症全基因组关联分析自闭症全基因组关联分析 （GWAS）The State Key Lab of Medical GeneticsThe State Key Lab of Medical Genetics初筛阶段初筛阶段第二阶段第二阶段芯片平台：芯片平台：illumina 550943943个家系，个家系，44444444个个体个个体筛选后剩下：筛选后剩下：780780个家系，个家系，31013101个个体个个体（European ancestryEuropean ancestry）提示提示2个可能的易感基因：个可能的易感基因：CDH9、CDH10合并数据分析发现合并数据分析发现6个关联个关联SNP，分别位于分别位于2个基因上个基因上14531453个患者，个患者，70707070对照对照筛选后剩下：筛选后剩下：12041204个患者，个患者，64916491对照对照（European ancestryEuropean ancestry）芯片平台：芯片平台：illumina 550自闭症全基因组关联分析自闭症全基因组关联分析 （GWAS）研究研究结果果进一步在他人的样本中得到证实进一步在他人的样本中得到证实The State Key Lab of Medical Genetics自闭症全基因组关联分析自闭症全基因组关联分析 （GWAS）The State Key Lab of Medical Genetics自闭症全基因组关联分析自闭症全基因组关联分析 （GWAS）The State Key Lab of Medical Genetics自闭症自闭症GWAS 后续研究策略后续研究策略 更大规模（不同人种）样本验证生物信息学分析鉴定潜在的致病 Alleles多层次的功能学验证分子水平、细胞水平、动物模型.揭示自闭症的分子致病机制通过GWAS研究提示与疾病关联的SNPs.The State