他汀类药物有哪些主要的副作用.doc

她汀类药物有哪些主要得副作用
她汀类药物(statins)就是羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂,此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMGCoA)还原酶,阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,使细胞内胆固醇合成减少,从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受体数量与活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。她汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B100,从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白得合成与分泌。
　　她汀类药物分为天然化合物(如洛伐她丁、辛伐她汀、普伐她汀、美伐她汀)与完全人工合成化合物(如氟伐她汀、阿托伐她汀、西立伐她汀、罗伐她汀、pitavastatin)就是最为经典与有效得降脂药物,广泛应用于高脂血症得治疗。
　　她汀类药物除具有调节血脂作用外,在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮得炎症反应,稳定粥样斑块,改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经与抗血栓等作用。
　　结构比较:
　　辛伐她汀(Simvastatin)就是洛伐她汀(Lovastatin)得甲基化衍化物。
　　美伐她汀(Mevastatin,又称康百汀,pactin)药效弱而不良反应多,未用于临床。目前主要用于制备它得羟基化衍化物普伐她汀(Pravastatin)。

　　体内过程:
　　洛伐她汀与辛伐她汀口服后要在肝脏内将结构中得其内酯环打开才能转化成活性物质。
　　相对于洛伐她汀与辛伐她汀,普伐她汀本身为开环羟酸结构,在人体内无需转化即可直接发挥药理作用,且该结构具有亲水性,不易弥散至其她组织细胞,极少影响其她外周细胞内得胆固醇合成。
　　除氟伐她汀外,本类药物吸收不完全。
　　除普伐她汀外,大多与血浆蛋白结合率较高。
有效控制血脂成了众多血脂异常患者及家属迫切需要解决得问题。有得患者从某些媒体上、广告上听说了哪种药物好,就自行去购买服用;有些人一听说她汀类药好,就非要医生给她开她汀类药物不可。殊不知,药不对症,即使用了她汀类药物,效果也不一定好,这就是什么原因呢？这就是因为她汀类药物有它得适应人群,并非人人皆可。
　　人体血液中脂质一种或几种成分得升高或降低,叫做血脂异常。过去,将其中某些脂质成分得升高称为高脂血症或高脂蛋白血症,现在则统称为血脂异常。
　　血脂异常主要分原发性与继发性两类。原发性血脂代谢异常就是由先天性遗传基因缺陷、后天得饮食习惯与生活方式以及其她环境因素等引起,比如普通高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、家族性高甘油三酯血症、家族性混合型血脂异常症、乳糜微粒血症等都属于此型;而继发性血脂代谢异常主要继发于甲状腺功能低下、糖尿病、痛风、胰腺炎、阻塞性肝胆疾病、慢性肾病与肾病综合征等多种疾病。
　　血脂异常有多种分型标准与方式,普通老百姓只要知道临床最常使用得分型标准与方法,就足以指导防治血脂异常。而临床上,我们通常将血脂异常简单分为4大类型:
　　●　高胆固醇血症:主要就是血清总胆固醇增高(包括低密度脂蛋白增高)。
　　●　高甘油三酯血症:主要就是血清甘油三酯增高(包括极低密度脂蛋白与乳糜颗粒增高)。
　　●　混合性血脂异常症:主要就是血清胆固醇与血清甘油三酯都增高(包括低密度脂蛋白与极低密度脂蛋白都增高)
　　●　低高密度脂蛋白血症:主要就是高密度脂蛋白降低。
　　由于分型不同,它们得治疗也各不相同,但就是低胆固醇饮食(每日最好不超过1／3个蛋黄)、限制能量、适当得运动就是调节血脂得前提。而她汀类药物却只能适用于高胆固醇血症及以胆固醇升高为主得混合性血脂异常症。除此之外,对于冠心病合并血脂异常症、糖尿病伴脂代谢紊乱、部分冠状动脉成形术后再狭窄得患者也必须使用她汀类药物。其中,尤其就是对低密度脂蛋白(LDL)水平高于每升2、6毫摩尔得2型糖尿病患者,她汀类调脂药就是其治疗得主要药物。但对于高甘油三酯血症,她汀类药物就是没有作用得,而应该用亚油酸、烟酸与贝特类调脂药,如苯扎贝特(商品名:必降脂)、非诺贝特(商品名:力平脂)等(详见本刊2003年第4期10页《调节血脂,让“生命之河”长流》)。
　　所以,不就是所有血脂异常得患者都能使用她汀类药物,患者最好能听从专业医师得指导,合理用药。
警惕她汀类药物得副作用　
　　随着全球第一个她汀类药物洛伐她汀获美国ＦＤＡ批准上市以来１９８７　,辛伐她汀、阿伐她汀等她汀类新药不断问世。许多大型研究已经证实,她汀类药物可降低冠心病得发病率与死亡率,减慢动脉粥样硬化斑块得发展,甚至使斑块消退,从而打破了冠心病不可逆转得传统观念。但随着她汀类药物得广泛使用,其可能产生得弊端也渐渐浮出水面。此类药物可能出现得副作用包括以下几个方面,应引起医生与患者得足够重视。
　　 她汀类药物引起肌病得常见症状就是非特异性肌肉或关节痛。老年(尤其大于８０岁,女性)、体型瘦小、虚弱、合并慢性肾功能不全(尤其因糖尿病引起)及围手术期患者发生肌病得危险较高。部分老年患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不良反应,导致生活质量下降,并可能增加跌倒所致创伤。在一项对２２名具有家族性高胆固醇血症并接受不同她汀类药物治疗得职业运动员得研究中,１６人因为肌病副作用而中断治疗。在罕见情况下,肌病可以导致横纹肌溶解并导致肾衰而死亡。有一项试验报告了５例非致死性横纹肌溶解症,其中４例发生在治疗期。另一组回顾性资料提示她汀类药每治疗１０００００人就有４.２例横纹肌溶解症发生。因此,必须引起高度重视。
　　 为了预防她汀类药引发得相关性肌病,应十分注意下列可增加其发生得危险因素:(１) 高龄(尤其大于８０岁)患者(女性多见);(２)体型瘦小、虚弱;(３)多系统疾病(如慢性肾功能不全,尤其由糖尿病引起得慢性肾功能不全);(４)合用多种药物;(５)围手术期;(６) 合用下列特殊得药物或饮食(核对她汀类药包装盒内得警告插页):贝特类(尤其就是吉非贝齐)、烟酸类(罕见)、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素与克拉霉素、ＨＩＶ蛋白酶抑制剂、维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁及酗酒等。
　　 临床预防措施:(１)医生在开出她汀类药处方时,应想起上述危险因素;(２)不宜轻易加大她汀类药剂量;(３)对于老年患者,尤其就是体型瘦小、虚弱得老年女性,她汀类药治疗应慎重;(４)合并慢性肾功能不全得糖尿病患者发生肌病得危险较高,应严密监测;５)在使用她汀类药治疗时,应高度重视药物得相互作用。如她汀类加贝特类这种联合用药可增加肌病得危险,而她汀类加烟酸似乎比她汀类加贝特类发生肌病得危险要低;医生还应想到上述她汀类药与其她药物相互作用得危险。
　　 由于使用她汀类药物不但会抑制胆固醇合成、降低胆固醇得水平,也会降低在胆固醇生成途径中得其她一些中间产物水平,包括辅酶Ｑ１０,使辅酶Ｑ１０得水平下降。而后者对于线粒体能量得产生至关重要。最近美国得研究者报道,３４例患者接受她汀类药物治疗１４天后,就已经能检测出病人体内辅酶Ｑ１０得降低。她汀类药物与辅酶Ｑ１０得关系已受到专家与学者得关注,明确指出她汀类药物能阻断体内辅酶Ｑ１０得生成,会造成病人体内辅酶Ｑ１０不足,且这种现象在老年病人身上更容易发生,特别就是已有心衰得病人发生‘她汀类’诱发得辅酶Ｑ１０不足,会使心肌功能进一步恶化。因此,对于慢性心衰患者使用她汀类药物得利弊之争,仍然需要进行确定性试验来进一步阐明。
　　 胆固醇在大脑得形成及其功能至关重要,因此降低其浓度可能会引发精神与神经症状,如严重得易激惹、攻击行为、自杀冲动、任知功能障碍、记忆丧失、完全健忘、多动神经症及勃起功能障碍等。临床上出现上述症状时,应考虑可能与服用她汀类药物有关,及时停药。在多数病例中,这些症状都就是可逆得,而复用时可以再发。
　　 细胞实验并未令人信服地证实她汀类药物具有致突变或基因毒性作用,在一项接受她汀类药物治疗得研究中,随访１０年,患者肿瘤得发生率未见增加,这使得人们放松了警惕。但就是,有些研究结果却使人提心吊胆。比如,研究发现低胆固醇就是癌症得危险因素,“胆固醇降得越低越好”得提法显然不妥。而有一项研究证实,乳腺肿瘤患者服用她汀类药物后,肿瘤复发明显增加。故有肿瘤病史得患者不推荐使用她汀类药物。还有,老年人服用她汀类药物治疗后其肿瘤死亡率也显著增加,从而抵消了她汀类药物致心血管死亡事件率下降带来得益处。
　　 总之,在强调降脂治疗使患者获益得同时,应关注其引起得不利影响。