1、化学致癌作用研究的意义：死因顺位的改变研究的历史人类癌症相关的环境因素研究历史1775年英国Pott 烟囱工1895年德国Rehn 染料工人1915年日本山极、市川 煤焦油诱发皮肤1922年英国Kennway煤焦油分离出多环芳烃 1945年英国Case B-萘胺及联苯胺 膀胱癌Doll and Peto 归因于环境因素的癌死亡百分比 烟草30%污染2%酒精3%工业产品1%饮食35%药品和医学处置 1%食品添加剂 1%地球物理因素3%生殖和性行为 7%感染10%职业4%化学致癌化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程化学致癌物具有上述作用的物质化学致癌机理：亲电子剂学说体细胞突变学说癌
2、基因学说癌变的阶段学说1971年Miller提出直接致癌物间接致癌物（前致癌物）终致癌物1920年Roreri提出恶性肿瘤细胞起源于一个染色体不平衡的细胞X染色体连锁的G6PD分析细胞基因组内有一些基因的突变与细胞的恶性转化有关1901年Rous 鸡肉瘤无细胞滤液可致癌1970年 Baltimore 鸡肉瘤病毒的反转录酶Martin 发现“有条件突变”的肉瘤病毒基因称为src基因1974年 Voger缺少src基因的病毒不能引起细胞恶性转化原癌基因细胞中与v-src基因近缘的基因癌基因检测：DNA转染试验：显形转化癌基因H-ras p21ras蛋白 锚定于细胞膜 （GTP，GDP）信息传导 苏
3、氨酸磷酸化基因突变、外源基因插入、染色体易位与基因重排、基因丢失、DNA甲基化程度降低肿瘤抑制基因该基因的表达可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状表达，当基因本身或者基因产物灭活才容许肿瘤性状的表达p53基因完全丢失显形负突变显形正突变引发阶段引发作用的靶，不可逆性引发剂：化学物或代谢产物与DNA作用导致体细胞突变成引发细胞。关键环节：致癌物的代谢、DNA修复和细胞增殖促长阶段早期可逆，晚期不可逆促长剂：使引发细胞增殖成为癌前病变或者肿瘤特点：细胞增殖进展阶段从引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程进展剂：使促长阶段的细胞进入进展阶段的化学物特点：核型不稳定完全致癌物：兼有引发、促长和进展作用的化学物化学致癌物的
4、分类 IRAC分类致癌机理分类人类致癌动物致癌 证据 证据1组（致癌物）充分2组（A可疑致癌物）有限 充分 （B可能致癌物）有限 不充分 不足 充分3组（目前无法分类）不足 不足4组（可能是非致癌物）没有 没有遗传毒性致癌物直接致癌物间接致癌物无机致癌物非遗传毒性致癌物（促长剂、激素调控剂、细胞毒剂、免疫抑制剂等）未分类哺乳动物致癌试验物种大、小鼠品系主张用杂交系性别剂量选择对照动物数量染毒途径试验期限结果观察和分析一般观察病理检查结果分析WHO判定致癌试验的阳性标准：1.对照组也出现的肿瘤，试验组发生率增加2.试验组出现对照组没有的肿瘤3.试验组肿瘤发生早于对照组4.与对照组比，试验组动物的平均肿瘤数增加与化学致癌有关的其它试验：（一）致癌物筛选短期试验基因突变染色体畸变原发DNA损伤体外细胞转化（二）哺乳动物体外培养细胞转化试验裸鼠体内成瘤核型改变生长杂乱软琼脂形成集落.（三）哺乳动物短期致癌试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验小鼠肺瘤诱发试验大鼠肝转化灶诱发试验大鼠乳腺癌诱发试验
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