罗爱林(脑缺血及脑损伤).ppt

围术期脑保护围术期脑保护(b(b oh)oh)研究进展研究进展华中科技大学同济华中科技大学同济(tn j)医学院附属医学院附属同济医院麻醉学教研室同济医院麻醉学教研室罗爱林罗爱林第一页，共六十二页。n n缺血性脑损伤是欧美发达国家缺血性脑损伤是欧美发达国家第三致死第三致死病因病因(bngyn)(bngyn)n n即使存活，也残留后遗症即使存活，也残留后遗症n n一些实验和临床研究一些实验和临床研究第二页，共六十二页。内内 容容n n脑生理学脑生理学n n脑缺血病理生理学脑缺血病理生理学n n缺血预处理和神经再生缺血预处理和神经再生n n脑缺血影响因素脑缺血影响因素(yn s)(yn s)n n脑缺血预防治疗脑缺血预防治疗第三页，共六十二页。脑脑缺缺血血及及脑脑损损伤伤是是围围术术期期间间最最严严重重的的并并发发症症，尽尽管管(jn(jn gun)gun)发发生生率率较较低低，但但在在某某些些手手术术其其发发生生率率较较高高，如如心心脏脏手手术术后后神神经经系系统统并并发发症症达达26%，颈颈动动脉脉内内膜膜剥剥脱脱术术则则为为2.115%，神神经经外外科科手手术术，如如颅颅内内动动脉脉瘤瘤或或动动静静脉脉畸畸形形手手术术更更易发生脑缺血。易发生脑缺血。第四页，共六十二页。脑生理学脑生理学重重重重 量：占体重量：占体重量：占体重量：占体重2%2%血流量：占心输出量血流量：占心输出量1520%1520%动动动动 脉：颈内动脉（脉：颈内动脉（脉：颈内动脉（脉：颈内动脉（2/32/3血流量），椎动脉血流量），椎动脉血流量），椎动脉血流量），椎动脉 （1/3血流量）血流量），形成，形成(xngchng)(xngchng)WillisWillis动脉环动脉环脑血流量：脑灰质脑血流量：脑灰质脑血流量：脑灰质脑血流量：脑灰质60100ml/100g/min60100ml/100g/min 脑白质脑白质脑白质脑白质25ml/100g/min25ml/100g/min 平均平均平均平均50ml/100g/min脑耗氧量：脑耗氧量：脑耗氧量：脑耗氧量：3.54ml/100g/min3.54ml/100g/min（50%50%维持神经元电活动，另维持神经元电活动，另维持神经元电活动，另维持神经元电活动，另50%50%维持细胞内环境恒维持细胞内环境恒维持细胞内环境恒维持细胞内环境恒定）定）定）定）第五页，共六十二页。脑缺血病理脑缺血病理(bngl(bngl)生理学生理学(一一)脑脑CBF 20ml/100g/minCBF 20ml/100g/minEEG等电位等电位(din wi)(din wi)15ml/100g/min15ml/100g/min诱发电位诱发电位不能引出不能引出(yn ch)(yn ch)10ml/100g/min10ml/100g/min细胞膜内外细胞膜内外离子梯度离子梯度不能维持不能维持(缺氧性去极化缺氧性去极化缺氧性去极化缺氧性去极化释放大量神经递质（谷氨酸）释放大量神经递质（谷氨酸）释放大量神经递质（谷氨酸）释放大量神经递质（谷氨酸）钙超载钙超载钙超载钙超载神经元死亡神经元死亡神经元死亡神经元死亡)第六页，共六十二页。n n脑脑代代谢谢率率高高,不不能能贮贮存存基基本本代代谢谢物物质质(氧氧,葡葡萄萄糖糖),对缺血、缺氧对缺血、缺氧(qu yn)(qu yn)特别敏感特别敏感n n海海马马CA1，CA2，CA3，CA4及及齿齿状状回回对对缺缺血血最敏感最敏感n n全全脑脑缺缺血血后后，脑脑大大部部分分神神经经元元蛋蛋白白质质合合成成被被抑抑制制仅仅持持续续数数小小时时，但但CA1神神经经元元缺缺血血后后，其其蛋蛋白白质合成功能质合成功能几乎不恢复几乎不恢复脑缺血病理脑缺血病理(bngl(bngl)生理学生理学(二二)第七页，共六十二页。脑缺血分类脑缺血分类(fn li)(fn li)第八页，共六十二页。第九页，共六十二页。n n缺缺缺缺 血血血血 预预预预 处处处处 理理理理 保保保保 护护护护 作作作作 用用用用 与与与与 内内内内 源源源源 性性性性erythropioetin(EPO),即红细胞生成素产生有关即红细胞生成素产生有关即红细胞生成素产生有关即红细胞生成素产生有关n n短短暂暂缺缺血血后后哺哺乳乳动动物物(brdngw)(brdngw)脑脑内内缺缺血血边边缘缘区区的的星星形胶质细胞产生形胶质细胞产生EPOn n缺血边缘区神经元缺血边缘区神经元缺血边缘区神经元缺血边缘区神经元EPOEPO受体受体上调上调n nEPOEPO与与与与EPOR结结合合后后修修复复蛋蛋白白生生成成，兴兴奋奋性性神神经经递递质质及及炎炎性性介介质质产产生生抑抑制制神神经经元元凋凋亡亡，促促进进神经再生和血管再生神经再生和血管再生预处理和神经再生预处理和神经再生预处理预处理第十页，共六十二页。Ehrenreich H,et al.Molecular Medicine,2002Ehrenreich H,et al.Molecular Medicine,2002n n病病人人研研究究发发现现，静静脉脉注注射射重重组组EPO（每每天天一一次次，持持续续3天天天天）中中中中枢枢枢枢神神神神经经经经系系系系统统统统内内内内EPO升升高高60100倍倍，与与脑脑损损伤伤有有关关的的胶胶质质细细胞胞标标志志物物S100水水平平下下降降(xijing)(xijing)减小了脑梗死面积，减小了脑梗死面积，改善改善了病人愈后了病人愈后了病人愈后了病人愈后n n该该该该结结结结果果果果尚尚尚尚需需需需多多多多中中中中心心心心，大大大大样样样样本本本本前前前前瞻瞻瞻瞻性性性性研研研研究究究究予予予予以以以以证证实实（若确认，术前、术中，甚至脑室内使用若确认，术前、术中，甚至脑室内使用）n nEPO能增加能增加Hct，加重缺血损伤，加重缺血损伤，加重缺血损伤，加重缺血损伤第十一页，共六十二页。n n小小鼠鼠实实验验发发现现，活活化化神神经经干干细细胞胞能能诱诱发发神神经经再再生生和成神经细胞（和成神经细胞（neuroblast）向脑梗死区迁移）向脑梗死区迁移n n小小鼠鼠大大脑脑中中动动脉脉闭闭塞塞2小小时时后后，NO和和人人类类骨骨髓髓基质细胞能促进基质细胞能促进(cjn)(cjn)神经和血管再生神经和血管再生n n临床尚无令人信服资料临床尚无令人信服资料预处理和神经再生预处理和神经再生神经再生神经再生Chen J,et al.Brain Res,2004Chen J,et al.Brain Res,2004第十二页，共六十二页。脑缺血影响脑缺血影响(y(y ngxingxi ng)ng)因素因素n n正常体温时脑耐受缺氧正常体温时脑耐受缺氧(qu yn)(qu yn)仅仅5分钟分钟n n16时可耐受缺氧时可耐受缺氧34分钟以上分钟以上n n将体温降至将体温降至3334对脑缺血、缺氧研究对脑缺血、缺氧研究较多较多体体 温温第十三页，共六十二页。低低 温温深度低温深度低温n n常用于体外循环手术常用于体外循环手术n n1720n n耐受缺血耐受缺血5分钟分钟（37）n n耐受缺血耐受缺血60分钟分钟（17）n n实施较困难实施较困难(kn n(kn n n)n)（价格贵、风险）（价格贵、风险）Greely WJ,et al.J Thorac Cardiovasc Surg,1991 Greely WJ,et al.J Thorac Cardiovasc Surg,1991第十四页，共六十二页。中度中度(zhn(zhn d)d)低温低温n n2432（不需循环支持）（不需循环支持）n n复温休克（复温休克（rewarming shock）n nMichenfelder（1979，1980）研究较多）研究较多n n临床上尚未成功临床上尚未成功 Steen PA,et al.Anesthesiology,1980 Steen PA,et al.Anesthesiology,1980第十五页，共六十二页。浅低温浅低温n nBusto（1987）报导体温）报导体温下降下降2-6明显改明显改善小鼠组织学结果善小鼠组织学结果n nNatale and DA lecy（1989）体温下降）体温下降6能改善能改善猪猪全脑缺血模型神经功能全脑缺血模型神经功能n nClifton 等对等对 闭合性颅脑外伤闭合性颅脑外伤病人病人研究发研究发现现(fxin)(fxin)，浅低温，浅低温无无保护作用保护作用 Clifton GL,et al.N Engl J Med,2001Clifton GL,et al.N Engl J Med,2001第十六页，共六十二页。低温低温(dwn)(dwn)并发症并发症n n低血压低血压n n心律失常心律失常n n 凝血障碍凝血障碍n n 感染感染 Wass CT,et al.Int Anesthesiol Clin,1996 Wass CT,et al.Int Anesthesiol Clin,1996第十七页，共六十二页。轻度低温（轻度低温（33）能）能减轻减轻全脑缺血所致神经损伤全脑缺血所致神经损伤缺缺缺缺血血血血期期期期间间间间或或或或缺缺缺缺血血血血后后后后轻轻轻轻度度度度低低低低温温温温亦亦亦亦能能能能减减减减轻轻轻轻局局局局灶灶灶灶性性性性缺缺缺缺血血血血所所所所致致致致脑脑脑脑损伤损伤损伤损伤缺缺血血后后立立即即恢恢复复脑脑血血流流灌灌注注，则则低低温温的的保保护护效效果果(xiogu)(xiogu)更更好好，如如果果是是持持续续脑脑缺缺血血（脑脑血血管管闭闭塞塞），则则低温的保护效果低温的保护效果(xiogu)(xiogu)较差较差必须警惕必须警惕低温对心肌抑制或导致严重心律失常低温对心肌抑制或导致严重心律失常低低 温温动物动物(dngw)(dngw)研研究究第十八页，共六十二页。499例在例在33行颅内动脉瘤夹闭病例，并与行颅内动脉瘤夹闭病例，并与行颅内动脉瘤夹闭病例，并与行颅内动脉瘤夹闭病例，并与501例在例在36.5手术进行比较性研究手术进行比较性研究n n轻轻度度低低温温对对愈愈后后无无影影响响(yngxing)(yngxing)（低低温温组组65%愈愈后后较较好，而正常体温组好，而正常体温组63%愈后良好）愈后良好）n n低温组低温组菌血症菌血症发生率较正常体温组发生率较正常体温组高高（P30mmHg）ICP降降降降低低低低占占占占59%，而而而而正正正正常常常常体体体体温温温温组仅占组仅占组仅占组仅占41%41%n n对对死死亡亡率率影影响响（低低温温组组28%VS 正正常常体体温温组组27%）n n对血电解质影响对血电解质影响低低 温温术后低温术后低温(dwn)(dwn)（一）（一）Clifton GC,et al.NEJM,2001Clifton GC,et al.NEJM,2001第二十二页，共六十二页。尽管低温尽管低温(dwn)(dwn)组每天补充电解质，但血组每天补充电解质，但血镁、钾、磷仍降至镁、钾、磷仍降至危险水平危险水平低低 温温术后低温术后低温(dwn)(dwn)（二）（二）Polderman K,et al.Neurosurg,2001Polderman K,et al.Neurosurg,2001第二十三页，共六十二页。n n392392例例例例颅颅颅颅脑脑脑脑闭闭闭闭合合合合伤伤伤伤病病病病人人人人（年年年年龄龄龄龄16651665岁岁岁岁）随随随随机机机机分分分分成成成成2 2组组组组，均均均均接接接接受受受受标标标标准准准准治治治治疗（年龄、外伤类型及严重轻度等差异无显著性）疗（年龄、外伤类型及严重轻度等差异无显著性）疗（年龄、外伤类型及严重轻度等差异无显著性）疗（年龄、外伤类型及严重轻度等差异无显著性）n n低温组（外伤后低温组（外伤后低温组（外伤后低温组（外伤后6h6h内中心体温降低内中心体温降低内中心体温降低内中心体温降低3333，维持，维持，维持，维持48h48h）n n正常体温组正常体温组正常体温组正常体温组n n外伤后外伤后外伤后外伤后6 6个月恢复个月恢复个月恢复个月恢复(huf)(huf)状况状况状况状况n n死亡率：低温组死亡率：低温组死亡率：低温组死亡率：低温组28%VS28%VS正常体温组正常体温组正常体温组正常体温组27%27%（P=0.79P=0.79）n n低温组在医院停留时间较正常体温组长，且并发症较多低温组在医院停留时间较正常体温组长，且并发症较多低温组在医院停留时间较正常体温组长，且并发症较多低温组在医院停留时间较正常体温组长，且并发症较多n n结论：结论：结论：结论：颅脑外伤颅脑外伤颅脑外伤颅脑外伤后轻度低温后轻度低温后轻度低温后轻度低温不改善不改善不改善不改善其愈后其愈后其愈后其愈后低低 温温颅脑外伤颅脑外伤(wishng)(wishng)后低温后低温Clifton GL,et al.N Engl J Med,2001Clifton GL,et al.N Engl J Med,2001第二十四页，共六十二页。77 77例心跳骤停患者，随机分成例心跳骤停患者，随机分成例心跳骤停患者，随机分成例心跳骤停患者，随机分成(fn chn)(fn chn)2 2组组组组n n低低低低温温温温组组组组（4343例例例例，自自自自主主主主循循循循环环环环恢恢恢恢复复复复2 2小小小小时时时时内内内内中中中中心心心心体体体体温温温温降降降降至至至至3333，维持，维持，维持，维持1212小时）小时）小时）小时）n n正常体温组（正常体温组（正常体温组（正常体温组（3434例）例）例）例）n n低温组低温组低温组低温组49%49%愈后较好愈后较好愈后较好愈后较好(21/43)(21/43)n n正常体温组正常体温组正常体温组正常体温组26%26%愈后较好愈后较好愈后较好愈后较好(9/34)(9/34)(P=0.045)(P=0.045)结结结结 论：论：论：论：心跳骤停心跳骤停心跳骤停心跳骤停后后后后低温低温低温低温能能能能改善改善改善改善患者愈后患者愈后患者愈后患者愈后Bernard SA,et al.N Engl J Med,2002Bernard SA,et al.N Engl J Med,2002心跳心跳(xn tio)(xn tio)骤停后低温骤停后低温低低 温温第二十五页，共六十二页。Hypothermia for Neuroprotection after cardiac arrest systematic review and individual patient data meta-analysisn n 资料资料(zlio)(zlio)来源：来源：Medline,Embase,Cinahl,PascalHolzer M,et al.Crit Care Med,2005Holzer M,et al.Crit Care Med,2005第二十六页，共六十二页。纳入纳入(nr)(nr)标准：心跳骤停标准：心跳骤停6h内实施低温内实施低温排除标准：无对照组排除标准：无对照组观察时间：复苏后半年内观察时间复苏后半年内结结 论：心跳骤停后轻度低温能论：心跳骤停后轻度低温能改善患者愈改善患者愈后，提高生存率后，提高生存率(半年内半年内),半年后则半年后则需要进一步研究需要进一步研究第二十七页，共六十二页。Wass CT,et al.Anesthesiology,1995Wass CT,et al.Anesthesiology,1995n n高高温温，特特别别是是头头部部高高温温，能能加加重重缺缺血血所所致致神经损伤神经损伤n n脑脑缺缺血血性性损损伤伤者者或或脑脑缺缺血血性性损损伤伤高高风风险险者者应应避避免免体体温温升升高高(shn(shn o)o)，如如低低温温后后复复温温高温高温(gown)(gown)影响影响第二十八页，共六十二页。n n正正常常人人脑脑灌灌注注压压60150mmHg时时CBF维维持恒定持恒定n n高血压患者自动调节范围右移高血压患者自动调节范围右移(yu y)(yu y)n n颅脑外伤者维持正常颅脑外伤者维持正常CBF需需较高较高CPP脑灌注脑灌注(gunzh)(gunzh)压压(CPP)第二十九页，共六十二页。Chan KH,et al.Neurosurgery,1993Chan KH,et al.Neurosurgery,1993颅脑颅脑(l no)(l no)外伤者外伤者CPP应该大于应该大于70mmHg 第三十页，共六十二页。Schwarz,S,et al.Stroke,2002Schwarz,S,et al.Stroke,2002n n升升高高动动脉脉血血压压（MAP达达正正常常者者120%）可可改改善善持持续续脑脑缺缺血血患患者者愈愈后后，如如中中风风患患者者（未未溶溶栓栓)，但但有有导导致致再再出出血血风风险险，建建议议缓缓慢慢升升高高MAP，超超过过正正常常值值1015%1015%n n相相反反，低低血血压压加加重重缺缺血血或或创创伤伤所所致致脑脑损损伤伤，如如增增加脑梗死面积加脑梗死面积n n建建建建议议议议使使使使用用用用 受受体体激激动动药药，如如phenylephrine,尽尽尽尽管管管管(jn(jn gun)gun)收缩脑血管，但不减少收缩脑血管，但不减少收缩脑血管，但不减少收缩脑血管，但不减少CBF第三十一页，共六十二页。n n正正正正常常常常血血血血糖糖糖糖水水水水平平平平时时时时，脑脑脑脑无无无无糖糖糖糖贮贮贮贮备备备备，乳乳乳乳酸酸酸酸性性性性酸酸酸酸中中中中毒毒毒毒作作作作用用用用受受到限制到限制n n高高高高血血血血糖糖糖糖时时时时，脑脑脑脑神神神神经经经经元元元元糖糖糖糖贮贮贮贮备备备备增增增增加加加加，一一一一旦旦旦旦缺缺缺缺血血血血，乳乳乳乳酸酸酸酸生生生生成成成成急急急急剧剧剧剧(jj)(jj)增加增加增加增加严重酸中毒严重酸中毒严重酸中毒严重酸中毒诱发诱发诱发诱发神经元坏死神经元坏死神经元坏死神经元坏死血血 糖糖脑内葡萄糖脑内葡萄糖有氧有氧无氧无氧38ATP、CO2、H2O2ATP、乳酸、乳酸(r sun)第三十二页，共六十二页。Marner DS,et al.Stroke,1992Marner DS,et al.Stroke,1992Pulsinelli WA,et al.Am J Med,1983Pulsinelli WA,et al.Am J Med,1983n n动动物物模模型型及及人人体体研研究究发发现现，高高血血糖糖增增加加全全脑脑或或局局灶灶性性脑脑缺缺血血后后脑脑损损伤伤(增增大大梗梗死死面面积积),胰胰岛岛素治疗后不同程度地素治疗后不同程度地改善改善临床愈后临床愈后n n高血糖是决定脑中风愈后高血糖是决定脑中风愈后独立独立(dl)(dl)因素因素n n但但通通过过随随机机前前瞻瞻性性大大样样本本研研究究并并未未得得到到预预期期结结果，尽管如此，高血糖还应果，尽管如此，高血糖还应积极治疗积极治疗高血糖高血糖第三十三页，共六十二页。Aner RN,et al.Metab Brain Dis,2004Aner RN,et al.Metab Brain Dis,2004n n血血糖糖逐逐渐渐降降至至40mg/dL(2.2mmol/L)时时EEG主主要要波波形形从从、波波波波变变变变为为为为、，若若降降至至20mg/dL EEG则则为为直直线线，并并诱诱发发癫癫痫痫发发作作，神神经经元元损损伤伤(snshng)(snshng)（特别是海马区）（特别是海马区）n n若若血血糖糖水水平平控控制制在在80110mg/dL，低低血血糖糖发发生生率率5%5%，若控制在，若控制在100140mg/dL则发生率则发生率0.2%0.2%低血糖低血糖低血糖致脑损伤低血糖致脑损伤第三十四页，共六十二页。Wass CT,et al.Mayo Clin Proc,1996Wass CT,et al.Mayo Clin Proc,1996血糖血糖水平建议水平建议(jiny)(jiny)维持于维持于100180mg/dL(5.510.0mmol/L)第三十五页，共六十二页n n影影响响脑脑血血流流重重要要因因素素，低低PaCO2降降低低CBF和和ICPn n降低降低CBF是否加重脑损伤是否加重脑损伤？n n中中风风患患者者预预防防性性使使用用过过度度通通气气有有无无(yu(yu w)w)任任何有益效果何有益效果？PaCO2第三十六页，共六十二页。n n低低PaCO2显显著著降降低低脑脑缺缺血血区区CBF，增增加加脑脑缺缺血血区域（区域（Ruta TS,et al.Anesthesiology,1992）n n颅颅脑脑(l(l no)no)外外伤伤后后预预防防性性使使用用过过度度通通气气，导导致致外外伤伤后后36月病情月病情恶化恶化n nBrain Trauma Fundation建建议议，颅颅脑脑外外伤伤早早期，期，避免避免使用预防性过度通气使用预防性过度通气PaCO2第三十七页，共六十二页。总总之之，对对颅颅脑脑外外伤伤(wishng)(wishng)或或脑脑缺缺血血患患者者，过过度度通通气气有有潜潜在在性性增增加加脑脑损损伤伤风风险险，不不宜宜长长期期使使用用或或达达到到目目的的后后立立即即停止停止PaCO2第三十八页，共六十二页。n n癫痫常发作于颅内病变患者癫痫常发作于颅内病变患者n n癫痫发作常癫痫发作常增加增加脑血脑血(no xu)(no xu)流和脑血流和脑血(no xu)(no xu)容量和容量和ICPn n即使脑血流灌注正常，癫痫发作若未即时控制，即使脑血流灌注正常，癫痫发作若未即时控制，常可导致常可导致神经元坏死神经元坏死n n癫痫能被苯二氮卓类，巴比妥类，依托咪酯及丙癫痫能被苯二氮卓类，巴比妥类，依托咪酯及丙泊酚及苯妥英钠等控制泊酚及苯妥英钠等控制癫痫癫痫(dinxin)(dinxin)预防预防第三十九页，共六十二页。脑保护脑保护(b(b oh)oh)技术和药物治疗技术和药物治疗n n麻麻醉醉诱诱发发神神经经元元凋凋凋凋亡亡亡亡和和长长时时程程学学习习（LTLLTL）功功功功能缺失能缺失能缺失能缺失n n最最最最大大大大限限限限度度度度缩缩缩缩短短短短全全全全麻麻麻麻时时时时间间间间，是是是是对对对对大大大大脑脑脑脑最最最最好好好好的的的的保保护护措措施施n n短短暂暂脑脑缺缺血血（TIA）可可可可以以以以减减减减轻轻轻轻(jinqng)(jinqng)随随随随后后后后出出出出现现现现脑脑脑脑中风症状（缺血预处理）中风症状（缺血预处理）中风症状（缺血预处理）中风症状（缺血预处理）n n缺血后再实施低温，其保护作用非常小缺血后再实施低温，其保护作用非常小缺血后再实施低温，其保护作用非常小缺血后再实施低温，其保护作用非常小Jevtovic Jevtovic Todorovic V,et al.J Neuroscience 2003 Todorovic V,et al.J Neuroscience 2003Markgraf CG,et al.J Neurosurg,2001Markgraf CG,et al.J Neurosurg,2001第四十页，共六十二页。全麻药全麻药(myo)(myo)(myo)(myo)巴比妥类巴比妥类n n对对对对动物动物局灶性缺血模型有局灶性缺血模型有保护作用保护作用，但对心脏骤停，但对心脏骤停，但对心脏骤停，但对心脏骤停脑复苏后脑脑复苏后脑脑复苏后脑脑复苏后脑无保护作用无保护作用无保护作用无保护作用【机制不清，可能与脑盗血机制不清，可能与脑盗血现象现象(reverse steal phenomenonreverse steal phenomenonreverse steal phenomenonreverse steal phenomenon)有关有关】n nNussmeierNussmeierNussmeierNussmeier等发现大剂量等发现大剂量等发现大剂量等发现大剂量(jling)(jling)(jling)(jling)巴比妥类能改善心脏巴比妥类能改善心脏巴比妥类能改善心脏巴比妥类能改善心脏瓣膜置换瓣膜置换瓣膜置换瓣膜置换病人病人术后第十天神经功能状况术后第十天神经功能状况n nZaidenZaidenZaidenZaiden等揭示巴比妥类对冠脉搭桥病人等揭示巴比妥类对冠脉搭桥病人无无无无神经保护神经保护神经保护神经保护作用作用作用作用 Nussmeier NANussmeier NA，et al.Anesthesiologyet al.Anesthesiology，19861986 Zaiden J R Zaiden J R，et al.Anesthesiologyet al.Anesthesiology，19911991第四十一页，共六十二页。异异氟烷氟烷n nCMRCMR，但扩张脑血管，但扩张脑血管n n局灶性动物脑缺血模型有局灶性动物脑缺血模型有保护作用保护作用n n未发现未发现对人类脑保护作用对人类脑保护作用n nMichenfelderMichenfelder等历时等历时1414年年(22232223例颈内动脉内例颈内动脉内膜剥离术病人膜剥离术病人(bngrn)(bngrn)(bngrn)(bngrn)发现，使用异氟烷时，发现，使用异氟烷时，出现脑缺血出现脑缺血EEGEEG脑血流量脑血流量10ml10ml/100g/min/100g/min，而使用氟烷则为而使用氟烷则为20 ml/100g/min20 ml/100g/min，安氟烷，安氟烷介于两者之间介于两者之间 Michenfelder J DMichenfelder J D，et al.Anesthesiologyet al.Anesthesiology，19871987第四十二页，共六十二页。依托咪酯依托咪酯n nCMRCMR，减少脑电活动，减少脑电活动n n但但加重加重动物动物(dngw)(dngw)(dngw)(dngw)脑缺血模型脑缺血模型脑损伤脑损伤作用作用n n人类尚未试用人类尚未试用 Polis TI,et al.Anesthesiol Clin North AmericaPolis TI,et al.Anesthesiol Clin North America 19971997第四十三页，共六十二页。丙泊酚丙泊酚n nCMRCMRn n对动物模型产生对动物模型产生有限有限脑保护作用脑保护作用n n长时间输注长时间输注,特别小儿特别小儿,丙泊酚输注综合征丙泊酚输注综合征n nRoachRoach等发现等发现(225(225心脏瓣膜心脏瓣膜(bnm)(bnm)(bnm)(bnm)置换病人置换病人)大剂量丙泊酚对神经功能大剂量丙泊酚对神经功能无保护无保护作用作用 Roach GWRoach GW，et al.Anesthesiologyet al.Anesthesiology 19991999第四十四页，共六十二页。氯胺酮氯胺酮n nNMDANMDA受体拮抗剂（谷氨酸，天门冬氨酸），受体拮抗剂（谷氨酸，天门冬氨酸），抗炎作用抗炎作用n nNaglesNagles发现氯胺酮可能发现氯胺酮可能(knng)(knng)(knng)(knng)对对CPBCPB病人产生病人产生有限度有限度保护作用，进一步试验正在研究保护作用，进一步试验正在研究 Nagles,et al.Anesth Analg,2004Nagles,et al.Anesth Analg,2004第四十五页，共六十二页。氙气（氙气（XenonXenon）n n60%60%氙气能氙气能明显明显(mngxin)(mngxin)(mngxin)(mngxin)减轻减轻小鼠体外转流所小鼠体外转流所致神经功能障碍致神经功能障碍n nMaze Maze 在人体研究已获得令人在人体研究已获得令人鼓舞效果鼓舞效果 Cottrell J,et al.AnesthesiologyCottrell J,et al.Anesthesiology，20082008 第四十六页，共六十二页。n n研究发现，利多卡因通过阻断梗死研究发现，利多卡因通过阻断梗死(n s)(n s)边缘区边缘区神经元凋亡而神经元凋亡而具有保护作用具有保护作用，机制与促进细胞，机制与促进细胞色素色素C释放并激活释放并激活caspase-3有关有关药药 物物利多卡因（阻断利多卡因（阻断(z(z dun)dun)钠内流）钠内流）Lei B,et al.Anesthesiology,2002Lei B,et al.Anesthesiology,2002第四十七页，共六十二页。n n体内外实验体内外实验(shyn)(shyn)均表明，小剂量利多卡因均表明，小剂量利多卡因具有一定具有一定神经保护作用神经保护作用Fried E,et al.J Physiol Lond,1995Fried E,et al.J Physiol Lond,1995Raley-Susman KM,et al.J Neurophysiology,2001Raley-Susman KM,et al.J Neurophysiology,2001Martinez-Sanchez M,et al.Neuroscience,2004Martinez-Sanchez M,et al.Neuroscience,2004第四十八页，共六十二页。n n65例例例例心心心心脏脏脏脏瓣瓣瓣瓣膜膜膜膜置置置置换换换换术术术术病病病病人人人人分分分分成成成成(fn(fn chn)chn)利利利利多多多多卡卡卡卡因因因因组组组组和和和和对对对对照组照组照组照组n n利利利利多多多多卡卡卡卡因因因因组组组组连连连连续续续续48h48h使使使使用用用用LidocaineLidocaine，血血浆浆浓浓度度612mol/L612mol/Ln n观观观观察察察察指指指指标标标标：神神经经、心心心心理理理理和和记记忆忆指指指指标标标标（术术术术后后后后1010天天，1010周及半年）周及半年）n n结果：小剂量利多卡因对脑有一定结果：小剂量利多卡因对脑有一定结果：小剂量利多卡因对脑有一定结果：小剂量利多卡因对脑有一定保护作用保护作用保护作用保护作用Mitchell SJ,et al.Ann Thor Surg,1999Mitchell SJ,et al.Ann Thor Surg,1999第四十九页，共六十二页。n n118118例例冠冠脉脉搭搭桥桥患患者者，随随机机分分成成对对照照组组和和利利多多卡卡因因组组n n利利利利多多多多卡卡卡卡因因因因组组组组：体体体体外外外外预预预预充充充充液液液液4mg/kg利利利利多多多多卡卡卡卡因因因因，单单单单次次次次静静静静脉脉脉脉注射注射注射注射1.5ml/kg，然后，然后4mg/min4mg/min予以予以予以予以维持维持n n实验方法：术前与术后第实验方法：术前与术后第实验方法：术前与术后第实验方法：术前与术后第4 4天测量天测量天测量天测量(cling)(cling)神经心理指标神经心理指标神经心理指标神经心理指标n n结结结结果果果果：利利利利多多多多卡卡卡卡因因因因组组组组术术术术后后后后认认认认知知知知功功功功能能能能障障障障碍碍碍碍发发发发生生生生率率率率18.6%18.6%，对照组对照组40%(P=0.028)n n结结结结论论论论：术术术术中中中中使使使使用用用用利利利利多多多多卡卡卡卡因因因因，具具具具有有有有一一一一定定定定神神神神经经经经保保保保护护护护作作作作用用用用，降低降低降低降低术后早期认知功能障碍发生率术后早期认知功能障碍发生率术后早期认知功能障碍发生率术后早期认知功能障碍发生率Wang D,et al.Anesth Analg,2002Wang D,et al.Anesth Analg,2002第五十页，共六十二页。Mitchell 发现发现(fxin)(fxin)(fxin)(fxin)利多卡因明显利多卡因明显降低降低POCDPOCD发生率发生率n n75%vs 40%(10 d)n n75 vs 46%(10 w)n n48%vs 28%(6 m)Cottrell J,et al.Anesthesiology,2008Cottrell J,et al.Anesthesiology,2008第五十一页，共六十二页。阻断配体及电压门控型钙内流，扩张脑血管增加阻断配体及电压门控型钙内流，扩张脑血管增加阻断配体及电压门控型钙内流，扩张脑血管增加阻断配体及电压门控型钙内流，扩张脑血管增加CBFCBF(Saver JL,et al.Stroke,2004)(Saver JL,et al.Stroke,2004)n n44924492岁中风病人岁中风病人岁中风病人岁中风病人2020例，（例，（例，（例，（80%80%缺血，缺血，缺血，缺血，20%20%出血）出血）n n镁用法：负荷镁用法：负荷镁用法：负荷镁用法：负荷(fh)(fh)剂量剂量剂量剂量4g4g，然后，然后24h24h内使用内使用内使用内使用16g16gn n结果结果：10%10%病人愈后较好，没有出现严重并发症病人愈后较好，没有出现严重并发症病人愈后较好，没有出现严重并发症病人愈后较好，没有出现严重并发症n n结论：安全、有效，具有一定保护作用结论：安全、有效，具有一定保护作用结论：安全、有效，具有一定保护作用结论：安全、有效，具有一定保护作用(Lancet,2004,363:439)(Lancet,2004,363:439)n n随随随随机机机机大大大大样样样样本本本本实实实实验验验验（23862386病病病病例例例例）结结结结果果果果，镁镁镁镁不不不不仅仅仅仅无无无无神神神神经经经经保保保保护护护护作用，而且增加死亡率作用，而且增加死亡率作用，而且增加死亡率作用，而且增加死亡率药药 物物镁镁第五十二页，共六十二页。n n方法：方法：大剂量甘露醇大剂量甘露醇大剂量甘露醇大剂量甘露醇(1.4g/kg)与常规剂量与常规剂量与常规剂量与常规剂量(0.7g/kg)比较比较比较比较n n结果：结果：大剂量甘露醇能大剂量甘露醇能大剂量甘露醇能大剂量甘露醇能显著缩小显著缩小显著缩小显著缩小病人增大瞳孔病人增大瞳孔病人增大瞳孔病人增大瞳孔6 6个月临床个月临床个月临床个月临床(ln chun)(ln chun)愈后较好病例数愈后较好病例数愈后较好病例数愈后较好病例数明显多于明显多于明显多于明显多于常规剂量常规剂量组组药药 物物大剂量大剂量(jling)(jling)甘露醇甘露醇Cruz J,et.J Neurosurgery,2004Cruz J,et.J Neurosurgery,2004第五十三页，共六十二页。n n1938年年Courville Courville CB CB(Ann(Ann Surg,Surg,1938)1938)报报报报道道道道了了了了N N2 2O致致致致皮皮皮皮层神经元层神经元层神经元层神经元空泡空泡形成，脑白质形成，脑白质形成，脑白质形成，脑白质坏死坏死坏死坏死而导致病人而导致病人(bngrn)(bngrn)死亡死亡n n6060年后，年后，Jevtovic-Todorovic(Nature Med,1998)报道了报道了N2 2OO引起鼠脑皮层神经元内质网和线粒体引起鼠脑皮层神经元内质网和线粒体引起鼠脑皮层神经元内质网和线粒体引起鼠脑皮层神经元内质网和线粒体空泡形成空泡形成药药 物物N2O（一）（一）第五十四页，共六十二页。n n机制机制a.N2O是是NMDA受体阻滞剂（受体阻滞剂（NMDA受体也兴受体也兴奋抑制性神经元）奋抑制性神经元）抑制抑制GABA释放（释放（去抑去抑制效应制效应）神经元损伤神经元损伤(snshng)(snshng)b.N2O增加增加CBF、ICP和和CMR，破坏破坏CBF与与CMR相互匹配关系相互匹配关系药药 物物N2O（二）（二）第五十五页，共六十二页。N2O能能降低