工艺验证和关键工艺参数的批准、工艺规程和主批生产记录的批准.pdf

a Novartis company工艺验证和关键工艺参数的批准工艺验证和关键工艺参数的批准工艺规程和主批生产记录的批准工艺规程和主批生产记录的批准向杰向杰山德士（中国）制药有限公司山德士（中国）制药有限公司北京北京 2009/06/29执业药师继续教育2 Presentation Title/Name/Date目录目录 工艺验证的重要性和受权人职责工艺验证的重要性和受权人职责 工艺生命周期各阶段的验证工艺生命周期各阶段的验证 工艺设计工艺设计 DOE,PAR,PAT 工艺确认工艺确认-前验证前验证/同步验证同步验证 持续工艺确认持续工艺确认-再验证再验证/回顾验证回顾验证 变更控制变更控制 验证主计划验证主计划 验证方案验证方案 验证报告验证报告 工艺质量风险分析工艺质量风险分析(QRA)工艺规程和主批生产记录工艺规程和主批生产记录 文件中常见错误文件中常见错误 总结总结执业药师继续教育3 Presentation Title/Name/Date什么是工艺验证什么是工艺验证?验证：验证：证明任何操作规程（或方法），生产工艺或系统能达到预期结果的有关文件证明的一系列活动。证明任何操作规程（或方法），生产工艺或系统能达到预期结果的有关文件证明的一系列活动。工艺验证：工艺验证：一个工艺一个工艺(体系体系,方法方法)持续按照要求运行的文件化的证据。持续按照要求运行的文件化的证据。建立文件化的证据建立文件化的证据,为一特定的工艺持续地生产出符合预定规格标准和质量属性的产品提供高度的保证。为一特定的工艺持续地生产出符合预定规格标准和质量属性的产品提供高度的保证。执业药师继续教育4 Presentation Title/Name/Date工艺验证的重要性和受权人职责工艺验证的重要性和受权人职责药品监督管理部门有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。药品监督管理部门有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。要求：企业应采用经过验证的生产工艺生产，并保持持续的验证状态。应建立工艺验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目的：工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。要求：企业应采用经过验证的生产工艺生产，并保持持续的验证状态。应建立工艺验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目的：工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。基于对下列三点的理解，在整个工艺生命周期中有效的验证对确保产品质量至关重要。基于对下列三点的理解，在整个工艺生命周期中有效的验证对确保产品质量至关重要。工艺设计是药品的质量、安全性和有效性的基础。工艺设计是药品的质量、安全性和有效性的基础。仅仅对工艺过程和成品进行监控或检测，质量是不能得到充分的保证。仅仅对工艺过程和成品进行监控或检测，质量是不能得到充分的保证。对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性与质量属性，包括质量标准。对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性与质量属性，包括质量标准。工艺验证和关键工艺参数的批准是药品质量受权人的质量管理决定权之一。质量管理部门负责贯彻工艺验证和关键工艺参数的批准是药品质量受权人的质量管理决定权之一。质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。执业药师继续教育5 Presentation Title/Name/Date工艺生命周期各阶段的验证工艺生命周期各阶段的验证始于临床前的研发，结束于产品退出市场始于临床前的研发，结束于产品退出市场（一）第一阶段为工艺设计。（一）第一阶段为工艺设计。在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺。该阶段首先要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，最后通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺。该阶段首先要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，最后通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。（二）第二阶段为工艺确认。（二）第二阶段为工艺确认。在这一阶段，对已经设计并注册批准的工艺在投入某一生产线生产前进行工艺验证，证明其能够进行重复性的商业化生产。基于验证的结果确定关键工艺参数。在这一阶段，对已经设计并注册批准的工艺在投入某一生产线生产前进行工艺验证，证明其能够进行重复性的商业化生产。基于验证的结果确定关键工艺参数。前验证：同步验证：前验证：同步验证：（三）第三阶段为持续工艺确认。（三）第三阶段为持续工艺确认。该阶段的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态该阶段的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态(即验证的状态即验证的状态)。再验证：回顾验证：再验证：回顾验证：执业药师继续教育6 Presentation Title/Name/Date工艺生命周期各阶段的验证工艺生命周期各阶段的验证工艺设计验证状态再验证前验证持续工艺确认变更回顾验证工艺确认开发/放大同步验证在整个工艺生命周期的一系列活动中，受权人理所应当的须介入所有过程中，协调各个环节，听取并综合各方面信息反馈，做出最后决定。受权人同时必须参与审核及最终批准在整个工艺生命周期的一系列活动中，受权人理所应当的须介入所有过程中，协调各个环节，听取并综合各方面信息反馈，做出最后决定。受权人同时必须参与审核及最终批准(如验证主计划如验证主计划,验证方案及验证报告等验证方案及验证报告等)，并对其做出的决定负责。，并对其做出的决定负责。执业药师继续教育7 Presentation Title/Name/Date工艺设计工艺设计 DOE,PAR,PAT这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。药品质量受权人主要职责是批准最终的工艺研发验证报告并确保临床样品在符合这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。药品质量受权人主要职责是批准最终的工艺研发验证报告并确保临床样品在符合GMP条件下进行生产。条件下进行生产。DOE:设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识和理解。实验设计设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识和理解。实验设计(Design of Experiment)研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入(例如成分特性或工艺参数例如成分特性或工艺参数)与结果输出与结果输出(例如中间物料、中间体或成品例如中间物料、中间体或成品)之间多种因素的相互作用来进行。之间多种因素的相互作用来进行。PAT:通过不同的途径，工艺分析技术（通过不同的途径，工艺分析技术（PAT）可以发展和控制生产工艺，此技术通过连续监测，评估和调整每个验证批使用的过程检测。监测，检验，控制和工艺点。生产三批以上的验证批或采用特定的验证计划可以显示在特定的条件下基于结果的质量风险分析。）可以发展和控制生产工艺，此技术通过连续监测，评估和调整每个验证批使用的过程检测。监测，检验，控制和工艺点。生产三批以上的验证批或采用特定的验证计划可以显示在特定的条件下基于结果的质量风险分析。PAR:是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。一旦超出，将导致对产品质量的影响。是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。一旦超出，将导致对产品质量的影响。“最差条件最差条件”的概念，即标准操作程序中包括工艺上限和下限的一组条件，与理论条件相比较，该条件导致产品失败的可能性最大。当把的概念，即标准操作程序中包括工艺上限和下限的一组条件，与理论条件相比较，该条件导致产品失败的可能性最大。当把PAR适用于工艺验证时，应验证至少三批，关键的控制参数调节到通常的操作范围之外、适用于工艺验证时，应验证至少三批，关键的控制参数调节到通常的操作范围之外、PAR之内，它包括：时间、温度、压力、混合速度及变化比率等等。之内，它包括：时间、温度、压力、混合速度及变化比率等等。执业药师继续教育8 Presentation Title/Name/Date功能要求功能要求DQ开发开发PQIQOQ工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计执业药师继续教育9 Presentation Title/Name/Date产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计定义产品定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求功能要求初步的产品规格标准初步的产品规格标准执业药师继续教育10 Presentation Title/Name/Date产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计定义产品定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准功能要求初步的产品规格标准OK?设计确认设计确认执业药师继续教育11 Presentation Title/Name/Date产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计定义产品定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准关键参数功能要求初步的产品规格标准关键参数执业药师继续教育12 Presentation Title/Name/Date工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计关键的参数关键的参数/属性通常应该在开发阶段确定或根据历史数据确定；重现性操作必须的范围也应当确定，包括：属性通常应该在开发阶段确定或根据历史数据确定；重现性操作必须的范围也应当确定，包括：根据关键产品属性定义根据关键产品属性定义API 确定可能影响确定可能影响API关键质量属性的工艺参数关键质量属性的工艺参数 确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围 靠什么确定关键的产品和工艺参数？靠什么确定关键的产品和工艺参数？靠什么确定关键的产品和工艺参数？靠什么确定关键的产品和工艺参数？1.生物化学特性生物化学特性2.生物机理特性生物机理特性3.潜在的多型性潜在的多型性4.水合、溶剂化状态水合、溶剂化状态5.结晶形态结晶形态6.吸水性吸水性7.亲油性亲油性8.稳定性稳定性9.溶解性和溶解性和PH10.分裂常数分裂常数11.赋形剂兼容性赋形剂兼容性12.毒性毒性13.临床功效临床功效14.杂质特性杂质特性执业药师继续教育13 Presentation Title/Name/Date工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计定义产品定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准可接受的范围功能要求初步的产品规格标准可接受的范围工艺规格标准工艺规格标准执业药师继续教育14 Presentation Title/Name/Date经过证实的可接受的范围经过证实的可接受的范围经过证实的可接受的范围经过证实的可接受的范围-PAR(PAR(Proven Acceptable Range)Proven Acceptable Range)操作范围控制范围规范要求范围操作范围控制范围规范要求范围PAR失败边缘失败边缘最差条件最差条件最差条件最差条件-Worst CaseWorst Case：位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限及环境的条件。与理想条件相比校，该条件导致产品或工艺失败的可能性最大。位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限及环境的条件。与理想条件相比校，该条件导致产品或工艺失败的可能性最大。当当PAR法应用于工艺验证时，应验证或运行若干批，其关键的控制参数应横越通常操作条件并在法应用于工艺验证时，应验证或运行若干批，其关键的控制参数应横越通常操作条件并在PAR范围之内。时间，温度，压力，混合速度，变化比率范围之内。时间，温度，压力，混合速度，变化比率执业药师继续教育15 Presentation Title/Name/Date工艺设计的关键要素工艺设计的关键要素工艺设计的关键要素工艺设计的关键要素1.原料原料:识别工艺对原料纯度的敏感性识别工艺对原料纯度的敏感性,确认原料供应商确认原料供应商2.关键的产品参数关键的产品参数3.关键的工艺参数关键的工艺参数:识别关键的工艺变量识别关键的工艺变量,失败边缘建立失败边缘建立PAR,确定工艺变量间的相互作用确定工艺变量间的相互作用4.工艺的耐用性：在物料和工艺发生适度地预期的、固有的变化时，生产出同一结果工艺的耐用性：在物料和工艺发生适度地预期的、固有的变化时，生产出同一结果(产品产品)的能力。的能力。开发 建立可接受的工艺限度开发 建立可接受的工艺限度 放大 确认可接受的工艺限度放大 确认可接受的工艺限度 前验证 证明达到工艺目标持续可靠的结果前验证 证明达到工艺目标持续可靠的结果执业药师继续教育16 Presentation Title/Name/Date开发工艺的目的开发工艺的目的开发工艺的目的开发工艺的目的了解工艺了解工艺定义工艺定义工艺优化工艺优化工艺确定关键工艺参数确定关键工艺参数建立工艺控制建立工艺控制确定工艺能力确定工艺能力进行失败模式及效果分析进行失败模式及效果分析(FMEA)建立工艺耐用性建立工艺耐用性转移工艺到生产部门转移工艺到生产部门转移知识到生产部门转移知识到生产部门执业药师继续教育17 Presentation Title/Name/Date产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发定义产品定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化开发开发执业药师继续教育18 Presentation Title/Name/Date新工艺新工艺新工艺新工艺验证时段图验证时段图验证时段图验证时段图设计安装准备启动操作设计安装准备启动操作工艺和系统的定义工艺和系统的定义工艺开发工艺开发工艺验证工艺验证关键工艺工艺限度最差条件过程控制规格标准关键工艺工艺限度最差条件过程控制规格标准工艺开发报告工艺开发报告执业药师继续教育19 Presentation Title/Name/Date前验证前验证/同步验证同步验证要求：采取新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，能始终生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。要求：采取新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，能始终生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。验证的前提验证的前提：任何验证活动开始前需完成基本的前期步骤。验证研究使用的主批文件须被批准，须和其它文件一致并且确定在日常操作使用。用于评估物料和产品的分析实验和方法需被验证。工艺使用的设施，设备和仪器须被适当确认，仪表须被校验。：任何验证活动开始前需完成基本的前期步骤。验证研究使用的主批文件须被批准，须和其它文件一致并且确定在日常操作使用。用于评估物料和产品的分析实验和方法需被验证。工艺使用的设施，设备和仪器须被适当确认，仪表须被校验。高频率的取样高频率的取样：大多数情况下，工艺验证将会有一个更高标准的取样，额外的测试以及对工艺过程更严格检查。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。如果可能的话，随着较高水平的取样而进行的更严格的审查应该贯穿于工艺验证的全过程。：大多数情况下，工艺验证将会有一个更高标准的取样，额外的测试以及对工艺过程更严格检查。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。如果可能的话，随着较高水平的取样而进行的更严格的审查应该贯穿于工艺验证的全过程。连续三批验证批连续三批验证批：工艺验证通常需要连续三批验证批。因该根据最终的批量，使用在认可的工艺参数范围内的目标值，在商业批使用的设备上生产。：工艺验证通常需要连续三批验证批。因该根据最终的批量，使用在认可的工艺参数范围内的目标值，在商业批使用的设备上生产。执业药师继续教育20 Presentation Title/Name/Date功能要求功能要求DQ开发开发PQIQOQ工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证生产生产前验证前验证/同步验证同步验证执业药师继续教育21 Presentation Title/Name/Date功能要求功能要求DQ开发开发PQIQOQ工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证前验证前验证/同步验证同步验证执业药师继续教育22 Presentation Title/Name/Date功能要求功能要求DQ开发开发PQIQOQ工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证前验证前验证/同步验证同步验证执业药师继续教育23 Presentation Title/Name/Date功能要求功能要求DQ开发开发PQIQOQ工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证前验证前验证/同步验证同步验证执业药师继续教育24 Presentation Title/Name/Date研发报告研发报告设施确认设施确认设备确认设备确认原料确认供应商测试成品开始前审核并考虑：原料确认供应商测试成品开始前审核并考虑：测试方法验证原料过程控制成品测试方法验证原料过程控制成品人员资格及培训内部人员合同人员人员资格及培训内部人员合同人员前验证前验证/同步验证同步验证执业药师继续教育25 Presentation Title/Name/Date验证验证验证验证工艺运行次数工艺运行次数工艺运行次数工艺运行次数 验证工艺运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更的大小。验证工艺运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更的大小。对于前验证和同步验证，指南要求连续三批验证均获成功，但在某些情形下，需增加验证次数以证明工艺的一致性。对于前验证和同步验证，指南要求连续三批验证均获成功，但在某些情形下，需增加验证次数以证明工艺的一致性。（行业公认，工艺运行可达到一定的保证水平，有限的重现性，可以在合理的时间内生产，强调早期工艺开发）（行业公认，工艺运行可达到一定的保证水平，有限的重现性，可以在合理的时间内生产，强调早期工艺开发）对于回顾性验证，通常需要考虑对于回顾性验证，通常需要考虑1030个连续生产批的数据以评估工艺的一致性，但是，在可证明的情形下，可以考察较少的批次个连续生产批的数据以评估工艺的一致性，但是，在可证明的情形下，可以考察较少的批次执业药师继续教育26 Presentation Title/Name/Date前验证前验证/同步验证同步验证工艺验证需求检查可用的现行主批记录和分析规程检查设备的确认和校验准备验证方案批准验证方案在选定的批中执行工艺验证评估关键参数，分析数据和偏差报告准备、批准验证报告验证成功更新产品表工艺被验证验证方案验证报告修改验证方案否否是是验证的一般步骤：验证的一般步骤：执业药师继续教育27 Presentation Title/Name/Date验证过的工艺验证过的工艺验证过的工艺验证过的工艺设备设备工艺工艺人员人员原料原料人员原料关键系统计算机化系统实验室测试设备程序人员原料关键系统计算机化系统实验室测试设备程序执业药师继续教育28 Presentation Title/Name/Date再验证再验证/回顾验证回顾验证要求：关键的生产工艺应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。要求：关键的生产工艺应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。再验证再验证当发生下列情况时须进行再验证：当发生下列情况时须进行再验证：变更控制：工艺，仪器 变更控制：工艺，仪器/设备或原料的变更需根据变更控制程序确定的再验证范围进行再验证。设备或原料的变更需根据变更控制程序确定的再验证范围进行再验证。产品质量回顾：年度产品回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋势。产品质量回顾：年度产品回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋势。风险评估：再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾中的问题进行风险分析的结果。例如发生表 风险评估：再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾中的问题进行风险分析的结果。例如发生表3-4 中可能影响药品质量的变更。中可能影响药品质量的变更。特定的生产工艺验证范围，再验证可以不覆盖原始的验证范围。再验证可以只限定在工艺参数或受影响的步骤。特定的生产工艺验证范围，再验证可以不覆盖原始的验证范围。再验证可以只限定在工艺参数或受影响的步骤。周期性再验证：灭菌工艺（设备灭菌，无菌工艺等）必须进行周期性再验证 周期性再验证：灭菌工艺（设备灭菌，无菌工艺等）必须进行周期性再验证/再确认。其它工艺验证依据年度产品回顾中的趋势确定。再确认。其它工艺验证依据年度产品回顾中的趋势确定。执业药师继续教育29 Presentation Title/Name/Date再验证再验证/回顾验证回顾验证回顾验证回顾验证回顾验证必须满足下列条件：回顾验证必须满足下列条件：工艺的回顾验证基于对历史数据的回顾。验证的数据来源须包括但不限于批生产和包装记录。工艺控制图表，维修日志，人员变更记录，工艺能力研究，成品数据，包括趋势和储存稳定性结果。工艺的回顾验证基于对历史数据的回顾。验证的数据来源须包括但不限于批生产和包装记录。工艺控制图表，维修日志，人员变更记录，工艺能力研究，成品数据，包括趋势和储存稳定性结果。质量特性和关键工艺步骤须被确定（如在生产文件，研发报告等）。质量特性和关键工艺步骤须被确定（如在生产文件，研发报告等）。工艺被很好的建立并且长期使用，除了因为操作者错误或无关于设备适用性的设备故障导致的失败，没有重大的工艺 工艺被很好的建立并且长期使用，除了因为操作者错误或无关于设备适用性的设备故障导致的失败，没有重大的工艺/产品失败。产品失败。生产期间的药品处方，设备，操作规程没有重大变更。生产期间的药品处方，设备，操作规程没有重大变更。至少 至少10到到30 连续生产批的药品和相关中间体（关键工艺步骤）的数据可用于评估。连续生产批的药品和相关中间体（关键工艺步骤）的数据可用于评估。回顾验证应选用回顾期间有代表性的批次，包括任何不符合质量标准的批次及充足的数量显示工艺的连续性。工艺的回顾验证需要数据的数量和种类可从对留样额外的检验获得。回顾验证应选用回顾期间有代表性的批次，包括任何不符合质量标准的批次及充足的数量显示工艺的连续性。工艺的回顾验证需要数据的数量和种类可从对留样额外的检验获得。适当工艺过程控制（适当工艺过程控制（IPC）和药品质量标准被建立且检验现实批批连续。）和药品质量标准被建立且检验现实批批连续。使用的 使用的API杂质分布图须确立。杂质分布图须确立。执业药师继续教育30 Presentation Title/Name/Date变更控制变更控制要求：当影响产品质量的主要因素如生产工艺发生变更时，应进行验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。要求：当影响产品质量的主要因素如生产工艺发生变更时，应进行验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。一个正式的变更控制规程须建立规定如何评估管理变更。变更控制系统提供评估任何提议的变更（设施，设备，物料，质量标准和规程及仪器的变更）是否影响质量特性和验证状态。并提供任何所需行动的文件。变更种类包括：一个正式的变更控制规程须建立规定如何评估管理变更。变更控制系统提供评估任何提议的变更（设施，设备，物料，质量标准和规程及仪器的变更）是否影响质量特性和验证状态。并提供任何所需行动的文件。变更种类包括：计划的工艺变更，其须确定是否进行工艺再验证及验证范围。更改如何质量特性相关则工艺须被验证。计划的工艺变更，其须确定是否进行工艺再验证及验证范围。更改如何质量特性相关则工艺须被验证。当偏差如被彻底调查并确定是工艺原因时。须回顾和优化受影响的工艺步骤，并基于风险评估对优化的工艺进行验证。当偏差如被彻底调查并确定是工艺原因时。须回顾和优化受影响的工艺步骤，并基于风险评估对优化的工艺进行验证。执业药师继续教育31 Presentation Title/Name/Date变更控制变更控制影响药品质量的变更例子：影响药品质量的变更例子：生产：变更生产规程，质量标准，分析规程。生产：变更生产规程，质量标准，分析规程。原料：变更合成途径，物理属性，质量标准，供应商 原料：变更合成途径，物理属性，质量标准，供应商 辅料：变更供应商，更改质量标准 辅料：变更供应商，更改质量标准 设备：变更型号或大小，更改维修和 设备：变更型号或大小，更改维修和/或校验，更改清洁规程。或校验，更改清洁规程。批量：变更超过药品批准的限度范围 批量：变更超过药品批准的限度范围 环境：空气更换次数，湿度，温度 环境：空气更换次数，湿度，温度 生产区供应系统：如变更工艺用水处理方法 生产区供应系统：如变更工艺用水处理方法 积累一定数量的单独不需要再验证的较小变更 积累一定数量的单独不需要再验证的较小变更,执业药师继续教育32 Presentation Title/Name/Date非计划的变更非计划的变更 偏差偏差改变改变产品搁置产品搁置技术评估技术评估产品评估产品评估产品产品OK？产品放行产品放行不合合品不合合品执业药师继续教育33 Presentation Title/Name/Date计划的变更计划的变更计划的变更计划的变更变更提议变更提议QA评估评估影响验证影响验证提交？提交？完成完成批准技术评估批准技术评估提交提交再验证再验证YESNONOYES执业药师继续教育34 Presentation Title/Name/Date公司质量政策公司政策公司质量政策公司政策&程序功能性政策程序功能性政策&程序现场程序现场功能性程序工作指令记录程序现场程序现场功能性程序工作指令记录文件金字塔文件金字塔文件金字塔文件金字塔执业药师继续教育35 Presentation Title/Name/Date145672功能性政策功能性政策&程序公司验证指南实验室仪器确认指南技术转移指南程序公司验证指南实验室仪器确认指南技术转移指南文件金字塔文件金字塔文件金字塔文件金字塔执业药师继续教育36 Presentation Title/Name/Date143672现场功能程序现场验证程序现场验证主计划测试方法验证程序现场功能程序现场验证程序现场验证主计划测试方法验证程序文件金字塔文件金字塔文件金字塔文件金字塔执业药师继续教育37 Presentation Title/Name/Date143572工作指令验证计划确认草案方法验证方案工作指令验证计划确认草案方法验证方案文件金字塔文件金字塔文件金字塔文件金字塔执业药师继续教育38 Presentation Title/Name/Date143562记录记录验证报告周期报告验证报告周期报告文件金字塔文件金字塔文件金字塔文件金字塔执业药师继续教育39 Presentation Title/Name/Date验证主计划验证主计划要求：企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺工艺验证保持持续地验证状态。为了证明其特定操作的关键部分是受控的，企业须确定需要进行的验证工作，且验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。要求：企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺工艺验证保持持续地验证状态。为了证明其特定操作的关键部分是受控的，企业须确定需要进行的验证工作，且验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。验证主计划（验证主计划（VMP）是公司关于工艺验证的观念，验证的目的和方法的文件。验证主计划表明公司承诺对生产的产品包括原料进行适当的验证。所有公司的验证活动都包括在验证主计划中。其提供了关于验证现状的各方面的最新信息。验证主计划全面概括所有的验证操作和验证状态。）是公司关于工艺验证的观念，验证的目的和方法的文件。验证主计划表明公司承诺对生产的产品包括原料进行适当的验证。所有公司的验证活动都包括在验证主计划中。其提供了关于验证现状的各方面的最新信息。验证主计划全面概括所有的验证操作和验证状态。一个验证主计划可覆盖工厂的全部验证活动或只覆盖某车间或某类验证活动（如工艺验证）。公司验证主计划的所有部分（如仪器确认，设施一个验证主计划可覆盖工厂的全部验证活动或只覆盖某车间或某类验证活动（如工艺验证）。公司验证主计划的所有部分（如仪器确认，设施/设备确认，清洁验证，工艺验证，分析方法验证，计算机验证）须协调一致。设备确认，清洁验证，工艺验证，分析方法验证，计算机验证）须协调一致。执业药师继续教育40 Presentation Title/Name/Date验证主计划验证主计划验证主计划验证主计划计划编制的工具计划编制的工具提供对验证工作的评估提供对验证工作的评估支持预算过程时间资源支持预算过程时间资源明确职责明确职责优化工作优化工作识别管理支持识别管理支持负责部门验证主计划要点负责部门验证主计划要点封页封页范围范围目的目的职责职责参考文件参考文件工艺概述工艺概述工艺验证工艺验证表格表格附件附件由所有部门审核和批准由所有部门审核和批准合同合同执业药师继续教育41 Presentation Title/Name/Date验证方案验证方案要求：应根据验证对象制定验证方案，并经过审核，批准。验证方案应明确实施验证的职责。要求：应根据验证对象制定验证方案，并经过审核，批准。验证方案应明确实施验证的职责。一个规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案对于工艺验证是必不可少的，须在验证前批准的该验证方案应其至少包括下列内容：一个规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案对于工艺验证是必不可少的，须在验证前批准的该验证方案应其至少包括下列内容：充分详细描述工艺验证如何进行，使用什么设备和物料，谁负责执行，回顾，批准和记录。充分详细描述工艺验证如何进行，使用什么设备和物料，谁负责执行，回顾，批准和记录。根据研发报告或注册资料确定药品每片和每批的处方量，各成份的功能，物料及其编码。参考的原料，辅料和包装材料质量标准和检验规程。根据研发报告或注册资料确定药品每片和每批的处方量，各成份的功能，物料及其编码。参考的原料，辅料和包装材料质量标准和检验规程。参考的生产规程包括其版本号。全部工艺包括过程控制的总流程图。工艺使用的仪器，设备，控制仪器和辅助器具（如过滤器，管等）及其编号的列表。参考的生产规程包括其版本号。全部工艺包括过程控制的总流程图。工艺使用的仪器，设备，控制仪器和辅助器具（如过滤器，管等）及其编号的列表。验证所需药品连续批的批号及其批量。如可能验证批使用不同批次的原料。包括模拟的工艺中断。验证所需药品连续批的批号及其批量。如可能验证批使用不同批次的原料。包括模拟的工艺中断。执业药师继续教育42 Presentation Title/Name/Date验证方案验证方案 为了提供充足的验证数据显示工艺的连续性。在质量风险分析中确定的影响产品质量的关键工艺参数的目标值和操作范围及其各自的过程控制检验，特定的验证检验和放行检验须一一列出。为了提供充足的验证数据显示工艺的连续性。在质量风险分析中确定的影响产品质量的关键工艺参数的目标值和操作范围及其各自的过程控制检验，特定的验证检验和放行检验须一一列出。取样：充分的数据点（样品）证明工艺是自始至终包括潜在的中断是在完全控制下。取样频率一般要比正常生产高。取样规程应科学合理可参考相关 取样：充分的数据点（样品）证明工艺是自始至终包括潜在的中断是在完全控制下。取样频率一般要比正常生产高。取样规程应科学合理可参考相关SOP和质量风险分析报告。所有样品须有明确的编码。和质量风险分析报告。所有样品须有明确的编码。参考的产品 参考的产品/工艺特定的分析方法和相关工艺特定的分析方法和相关IPC检验。项目参考的特定方法及记录和评估检验结果及其统计分析的检验。项目参考的特定方法及记录和评估检验结果及其统计分析的SOP。验证时间表及适用的验证主计划。如果没有在相关 验证时间表及适用的验证主计划。如果没有在相关SOP和工作描述中规定，则须确定执行验证活动如回顾和批准结果的责任人。和工作描述中规定，则须确定执行验证活动如回顾和批准结果的责任人。设备和药品及其源于质量风险分析的特定接受标准，一般生产标准和项目特定要求。设备和药品及其源于质量风险分析的特定接受标准，一般生产标准和项目特定要求。任何需要的辅助研究如中间体存放时间，容器盖完整验证，运输验证等，或注明参考的文件。任何需要的辅助研究如中间体存放时间，容器盖完整验证，运输验证等，或注明参考的文件。执业药师继续教育43 Presentation Title/Name/Date批准流程：批准流程：由知识渊博的人员起草由知识渊博的人员起草由相关部门进行技术审核由相关部门进行技术审核R&D生产生产QC工程工程有有QA部门批准，是否与策略、程序和规章一致部门批准，是否与策略、程序和规章一致封页封页确认的目的确认的目的设备或工艺描述设备或工艺描述定义定义参考文件参考文件需要的物料和设备需要的物料和设备安全安全/风险风险需要的文件需要的文件程序程序数据分析数据分析接收标准接收标准表格表格附件附件验证方案验证方案验证方案验证方案主要内容：主要内容：执业药师继续教育44 Presentation Title/Name/Date统计学考虑：统计学考虑：测量能力测量能力可信度水平可信度水平能力指数能力指数取样计划取样计划可靠性可靠性统计工艺控制统计工艺控制回归分析回归分析实验设计实验设计绘图分析绘图分析数据：数据：提供表格提供表格定义对数据的处理笔记本打印输出计算机标签存档定义对数据的处理笔记本打印输出计算机标签存档模板：模板：使用模板使用模板模板是一种格式文件控制模板是一种格式文件控制来自计算机的模板电子记录来自计算机的模板电子记录必须确认电子数据表必须确认电子数据表验证方案验证方案验证方案验证方案执业药师继续教育45 Presentation Title/Name/Date验证报告验证报告要求：验证应按照预先确定和批准的方案实施，验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核，批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。要求：验证应按照预先确定和批准的方案实施，验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核，批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。工艺验证报告记录了完成的验证活动。包括所有的发现和结论特别是验证的状态的确定。至少包括下列内容：工艺验证报告记录了完成的验证活动。包括所有的发现和结论特别是验证的状态的确定。至少包括下列内容：验证的目的和参考的验证方案。验证的目的和参考的验证方案。完成的活动包括其结论和验证状态。完成的活动包括其结论和验证状态。所有偏差（方案偏差，工艺偏差和超限结果 所有偏差（方案偏差，工艺偏差和超限结果OOS）的简单描述，评估，纠正）的简单描述，评估，纠正/预防措施和结论。任何偏差及分析中超限结果预防措施和结论。任何偏差及分析中超限结果OOS都需要有文字的调查，包括其对工艺和产品质量影响的探讨及结论。实验室中的偏差（和实验室错误相关的超限结果都需要有文字的调查，包括其对工艺和产品质量影响的探讨及结论。实验室中的偏差（和实验室错误相关的超限结果OOS）须根据相关）须根据相关SOP调查。调查。执业药师继续教育46 Presentation Title/Name/Date验证报告验证报告