第八章胆碱受体阻断药.ppt

第第八八章章胆胆碱碱受受体体阻阻断断(z dun)药药（I）M胆碱受体阻断胆碱受体阻断(z dun)药药目的要求目的要求1、掌握、掌握(zhngw)MR阻断药阿托品的药理作用、临床应阻断药阿托品的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症；用、不良反应及禁忌症；2、熟悉东莨菪碱及山莨菪碱的作用特点及应用；、熟悉东莨菪碱及山莨菪碱的作用特点及应用；3、了解阿托品的合成代用品后马托品、托吡卡胺、异丙托溴、了解阿托品的合成代用品后马托品、托吡卡胺、异丙托溴铵、甲溴东莨菪碱及哌仑西平的特点；铵、甲溴东莨菪碱及哌仑西平的特点；第一页，共三十四页。M胆胆 碱碱 受受 体体 阻阻 断断(z dun)药药（cholinoceptor blocking drugs）包包括括天天然然形形成成的的生生物物碱碱，如如阿阿托托品品和和东东莨莨菪菪碱碱；天天然然生生物物碱碱的的半半合合成成衍衍生生物物；合合成成生生物物碱碱，其其中中某某些些药药物物对对M胆胆碱碱受受体体亚亚型型具具有有(jyu)选选择择性性拮拮抗抗作作用用，如如后后马马托托品品、托托吡吡卡胺和哌仑西平等。卡胺和哌仑西平等。本本类类药药物物能能与与胆胆碱碱受受体体结结合合但但不不产产生生或或极极少少产产 生生 拟拟 胆胆 碱碱 作作 用用，却却 能能 妨妨 碍碍 乙乙 酰酰 胆胆 碱碱（ACh）或或胆胆碱碱受受体体激激动动药药与与M胆胆碱碱受受体体结结合，从而拮抗其拟胆碱作用合，从而拮抗其拟胆碱作用。第二页，共三十四页。在在中中枢枢(zhngsh)神神经经系系统统，如如脊脊髓髓、皮皮层层和和皮皮层层下下中中枢枢(zhngsh)水水平平，其其胆胆碱碱能能传传递递涉涉及及M和和 N胆胆碱碱受受体体的的功功能能，大大剂剂量量或或毒毒性性剂剂量量的的阿阿托托品品及及其其相相关关药药物物通通常常对对中中枢枢神神经经系系统统具具有有先先兴兴奋奋后后抑抑制制的的作作用用；但但对对于于季季铵铵类类药药物物，由由于于其其较较难难透透过过血血脑脑屏屏障障，因因此此对对中中枢枢的的影影响很小。响很小。M胆胆碱碱受受体体阻阻断断药药按按其其作作用用选选择择性性不不同同，主主要可分为要可分为M1、M2、M3胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药。第三页，共三十四页。第一节阿托品和阿托品类生物碱第一节阿托品和阿托品类生物碱1、来源、来源(liyun)与化学与化学阿阿托托品品、东东莨莨菪菪碱碱和和山山莨莨菪菪碱碱均均可可由由植植物物中中提取，其植物来源见下表。提取，其植物来源见下表。第四页，共三十四页。第五页，共三十四页。天天然然存存在在的的生生物物碱碱为为不不稳稳定定的的左左旋旋(zu xun)莨莨菪菪碱碱，在在提提取取过过程程中中可可得得到到稳稳定定的的消消旋旋莨莨菪菪碱，即为阿托品碱，即为阿托品。东东莨莨菪菪碱碱为为左左旋旋体体，其其作作用用较较右右旋旋体体强强许许多多倍。倍。阿阿托托品品及及其其类类似似物物基基本本结结构构为为托托品品酸酸的的叔叔胺胺生物碱酯，基本化学结构见下图。生物碱酯，基本化学结构见下图。第六页，共三十四页。第七页，共三十四页。2、体内过程、体内过程阿阿托托品品口口服服吸吸收收迅迅速速，lh后后血血药药浓浓度度达达峰峰值值，生生物物利利用用度为度为50。阿阿托托品品及及其其他他叔叔胺胺类类药药吸吸收收后后可可广广泛泛分分布布于于全全身身组组织织(zzh)，尤尤其其是是东东莨莨菪菪碱碱可可迅迅速速、完完全全地地进进人人中中枢枢神神经经系系统统，故故其其中中枢枢作作用用强强于于其其他他药药物物。而而季季铵铵类类药药物物较较难难进入脑内，其中枢作用较弱。进入脑内，其中枢作用较弱。阿阿托托品品可可在在体体内内迅迅速速消消除除，其其t1/2为为24h，其其中中有有5060的药物以原形经尿排泄。的药物以原形经尿排泄。阿阿托托品品用用药药后后对对副副交交感感神神经经功功能能的的拮拮抗抗作作用用可可维维持持约约34h，但但对对眼眼（虹虹膜膜和和睫睫状状肌肌）的的作作用用可可持持续续72h或或更久更久。第八页，共三十四页。阿托品阿托品（atropine）【药理作用药理作用(zuyng)及作用及作用(zuyng)机制机制】阿阿托托品品作作用用机机制制为为竞竞争争性性拮拮抗抗 ACh或或胆胆碱碱受受体体激激动动药药对对M胆胆碱碱受受体体的的激激动动作作用用，阿阿托托品品与与M胆胆碱碱受受体体结结合合后后，阻阻断断了了ACh或或胆胆碱碱受受体体激激动动药药与与受受体体结结合合，从从而而拮拮抗抗了了它它们们的的作作用用。阿阿托托品品对对M受受体体有有较较高高选选择择性性，但但大大剂剂量量时时对对神神经经节节的的N受受体体也也有有阻阻断断作作用用。阿阿托托品品对对各各种种M受受体体亚亚型型的的选选择择性性较较低低，对对M1、M2、M3受体都有阻断作用。受体都有阻断作用。第九页，共三十四页。阿阿托托品品的的作作用用广广泛泛，各各器器官官对对之之敏敏感感性性亦亦不不同。同。随随着着剂剂量量增增加加可可依依次次出出现现腺腺体体分分泌泌减减少少，瞳瞳孔孔(tngkng)扩扩大大和和调调节节麻麻痹痹，胃胃肠肠道道及及膀膀胱胱平平滑滑肌肌抑抑制制，心心率率加加快快现现象象，大大剂剂量量可可出出现现中中枢症状枢症状。第十页，共三十四页。第十一页，共三十四页。1、腺体腺体通过通过M受体的阻断作用抑制受体的阻断作用抑制(yzh)腺体分泌。腺体分泌。对对唾唾液液腺腺（其其分分泌泌为为M3受受体体亚亚型型）与与汗汗腺腺的的作作用用最最敏敏感感。在在用用0.5mg阿阿托托品品时时，即即可可见见唾液腺及汗腺分泌减少。唾液腺及汗腺分泌减少。同同时时泪泪腺腺及及呼呼吸吸道道腺腺体体分分泌泌也也明明显显减减少少。较较大剂量也减少胃液分泌。大剂量也减少胃液分泌。第十二页，共三十四页。2、眼眼阿阿托托品品阻阻断断M胆胆碱碱受受体体，使使瞳瞳孔孔括括约约肌肌和和睫睫状状肌肌松松弛弛，出出现现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹。扩瞳、眼内压升高和调节麻痹。（1）扩扩瞳瞳：阿阿托托品品松松弛弛瞳瞳孔孔括括约约肌肌，故故使使去去甲甲肾肾上上腺腺素素能能神神经经支支配的瞳孔扩大配的瞳孔扩大(kud)肌功能占优势，使瞳孔扩大肌功能占优势，使瞳孔扩大(kud)。（2）眼眼内内压压升升高高：由由于于瞳瞳孔孔扩扩大大，使使虹虹膜膜退退向向四四周周外外缘缘，前前房房角角间间隙隙变变窄窄，阻阻碍碍房房水水回回流流入入巩巩膜膜静静脉脉窦窦，造造成成眼眼内内压压升高。升高。故青光眼患者禁用故青光眼患者禁用。（3）调调节节麻麻痹痹：阿阿托托品品能能使使睫睫状状肌肌松松弛弛而而退退向向外外缘缘，使使悬悬韧韧带带拉拉紧紧，晶晶状状体体变变为为扁扁平平，其其折折光光度度减减低低，只只适适合合看看远远物物，而而不不能能将将近近物物清清晰地成像于视网膜上。造成视近物模糊不清，此即为调节麻痹。晰地成像于视网膜上。造成视近物模糊不清，此即为调节麻痹。第十三页，共三十四页。3、平滑肌平滑肌阿阿托托品品对对多多种种内内脏脏平平滑滑肌肌有有松松弛弛作作用用，尤尤其其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。它它可可抑抑制制胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌痉痉挛挛，降降低低蠕蠕动动的的幅幅度度和和频频率率，缓缓解解胃胃肠肠绞绞痛痛。阿阿托托品品也也可可降降低低尿尿道道和和膀膀胱胱逼逼尿尿肌肌的的张张力力和和收收缩缩幅幅度度，常常可可解解除除由由药药物物引引起起的的输输尿尿管管张张力力增增高高。阿阿托托品品对对胆胆管管的的解解痉痉作作用用较较弱弱。阿阿托托品品对对胃胃肠肠括括约约肌肌作作用用常常取取决决于于括括约约肌肌的的功功能能状状态态，如如当当胃胃幽幽门门括括约约肌肌痉痉挛挛时时，阿阿托托品品则则具具有有一一定定(ydng)松松弛弛作作用用，但但作作用用常常较较弱弱或或不不恒恒定定。阿阿托托品品对子宫平滑肌作用较弱对子宫平滑肌作用较弱。第十四页，共三十四页。4、心脏心脏（1）心率心率(xn l)：阿托品对阿托品对心脏的主要作用为加快心率心脏的主要作用为加快心率，（2）房室传导房室传导：阿阿托托品品可可拮拮抗抗迷迷走走神神经经过过度度兴兴奋奋所所致致的的房房室室传导阻滞和心律失常传导阻滞和心律失常。阿阿托托品品尚尚可可缩缩短短房房室室结结的的有有效效不不应应期期，从从而而增加房颤或房扑患者的心室率增加房颤或房扑患者的心室率。第十五页，共三十四页。5、血管血管(xugun)与血压与血压治治疗疗量量阿阿托托品品可可完完全全拮拮抗抗由由胆胆碱碱酯酯所所引引起起的的外周血管扩张和血压下降外周血管扩张和血压下降。大大剂剂量量的的阿阿托托品品（偶偶见见治治疗疗量量）可可引引起起皮皮肤肤血管扩张，出现潮红、温热等症状血管扩张，出现潮红、温热等症状。第十六页，共三十四页。6、中枢神经系统中枢神经系统治治疗疗剂剂量量的的阿阿托托品品（0.51mg）可可轻轻度度兴兴奋奋延延髓髓及及其其高高级级(goj)中中枢枢而而引引起起弱弱的的迷迷走走神神经经兴兴奋奋作作用用，较较大大剂剂量量（1-2mg）、可可轻轻度度兴兴奋奋延延髓髓和和大大脑脑，5mg时时中中枢枢兴兴奋奋明明显显加加强强，中中毒毒剂剂量量（10mg以以上上）可可见见明明显显中中枢枢中中毒毒症状；症状；持持续续的的大大剂剂量量可可见见中中枢枢兴兴奋奋转转为为抑抑制制，由由于于中枢麻痹和昏迷可致循环和呼吸衰竭。中枢麻痹和昏迷可致循环和呼吸衰竭。第十七页，共三十四页。【临床应用临床应用】l、解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛适适用用于于各各种种内内脏脏绞绞痛痛，对对胃胃肠肠绞绞痛痛，膀膀胱胱刺刺激激症症状状如如尿尿频频、尿尿急急等等疗疗效效较较好好，但但对对胆胆绞绞痛痛或或肾肾绞绞痛痛疗疗效效较较差差，常常需需与与阿阿片片类类镇镇痛痛药药合用。合用。2、制制止止腺腺体体分分泌泌用用于于全全身身麻麻醉醉前前给给药药，以以减减少少呼呼吸吸道道腺腺体体及及唾唾液液腺腺分分泌泌，防防止止分分泌泌物物阻阻塞塞(zs)呼呼吸吸道道及及吸吸入入性性肺肺炎炎的的发发生生。也也可可用于严重的盗汗及流涎症用于严重的盗汗及流涎症。第十八页，共三十四页。3、眼科眼科（1）虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎：可可松松弛弛虹虹膜膜括括约约肌肌和和睫睫状状肌肌，使使之之充充分分休休息息(xi xi)。有有助助于于炎炎症症消消退退。还还可可与与缩缩瞳瞳药药交交替替应用以应用以预防虹膜与晶状体的粘连预防虹膜与晶状体的粘连。（2）验验光光配配眼眼镜镜：眼眼内内滴滴用用阿阿托托品品可可使使睫睫状状肌肌松松弛弛，具具有有调调节节麻麻痹痹作作用用，此此时时由由于于晶晶状状体固定，可体固定，可准确测定晶状体的屈光度准确测定晶状体的屈光度。第十九页，共三十四页。4、缓慢型心律失常缓慢型心律失常阿阿托托品品可可用用于于治治疗疗迷迷走走神神经经过过度度兴兴奋奋所所致致窦窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。在在急急性性心心肌肌梗梗死死的的早早期期，尤尤其其是是发发生生(fshng)在在下下壁壁或或后后壁壁的的急急性性心心肌肌梗梗死死，常常有有窦窦性性心心动动过过缓缓，严严重重时时可可引引起起低低血血压压及及迷迷走走神神经经张张力力过高，导致房室传导阻滞过高，导致房室传导阻滞。阿阿托托品品有有时时对对昏昏厥厥伴伴过过度度的的颈颈动动脉脉窦窦反反射射患患者的严重心动过缓也有效者的严重心动过缓也有效。第二十页，共三十四页。5、抗休克抗休克对对感感染染性性休休克克(xik)患患者者，可可用用大大剂剂量量阿阿托托品品治治疗疗，能能解解除除血血管管痉痉挛挛，舒舒张张外外周周血血管管，改改善微循环善微循环。6、解救有机磷酸酯类中毒。解救有机磷酸酯类中毒。第二十一页，共三十四页。【不良反应及中毒】【不良反应及中毒】常常见见不不良良反反应应有有口口干干、视视力力(shl)模模糊糊、心心率率加加快快、瞳瞳孔孔扩扩大大及及皮皮肤肤潮潮红红等等。阿阿托托品品中中毒毒解救主要为对症治疗解救主要为对症治疗。可用冰袋及酒精擦浴，以降低患者的体温可用冰袋及酒精擦浴，以降低患者的体温。有有明明显显中中枢枢兴兴奋奋时时，可可用用地地西西泮泮对对抗抗；不不可可使用吩噻嗪类药物使用吩噻嗪类药物。【禁禁忌忌证证】青青光光眼眼、前前列列腺腺肥肥大大及及高高热热患患者者禁禁用阿托品用阿托品。第二十二页，共三十四页。山莨菪碱（山莨菪碱（anisodamine）具具有有与与阿阿托托品品类类似似的的药药理理作作用用，但但其其抑抑制制唾唾液液分分泌泌和和扩扩瞳作用仅为阿托品的瞳作用仅为阿托品的120110。因不易进入因不易进入(jnr)中枢，故其中枢，故其中枢兴奋作用很弱中枢兴奋作用很弱。山山莨莨菪菪碱碱可可对对抗抗ACh所所致致的的平平滑滑肌肌痉痉挛挛和和抑抑制制心心血血管管作作用用，此此作作用用与与阿阿托托品品相相似似而而稍稍弱弱，但但其其对对血血管管痉痉挛挛的的解解痉作用的选择性相对较高痉作用的选择性相对较高。主要用于感染性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛主要用于感染性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛。不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其毒性较低毒性较低。第二十三页，共三十四页。东莨菪碱（东莨菪碱（scopolamine）在治疗剂量时即可在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制引起中枢神经系统抑制。尚有欣快作用尚有欣快作用。东东莨莨菪菪碱碱外外周周作作用用与与阿阿托托品品相相似似，但但在在作作用用强强度度上上略略有有差差异异，其其中中抑抑制制腺腺体体分分泌泌作作用用较较阿阿托托品品强强，扩扩瞳瞳及及调调节节麻麻痹痹作作用用较较阿阿托品稍弱，而对心血管系统作用软弱托品稍弱，而对心血管系统作用软弱。东东莨莨菪菪碱碱主主要要用用于于麻麻醉醉前前给给药药，优优于于阿阿托托品品。可可用用于于晕晕动动病病治治疗疗。也也可可用用于于妊妊娠娠呕呕吐吐及及放放射射病病呕呕吐吐。东东莨莨菪菪碱碱对对帕帕金金森森病病也也有一定疗效有一定疗效，与其，与其中枢中枢(zhngsh)抗胆碱作用抗胆碱作用有关。有关。禁忌证同阿托品。禁忌证同阿托品。第二十四页，共三十四页。第第二二节节颠颠茄茄(din qi)生生物物碱碱的的合合成成、半合成代用品半合成代用品 由由于于阿阿托托品品用用于于眼眼科科作作用用太太久久，用用于于内内科科副副作作用用太太多多，通通过过改改变变其其化化学学结结构构，合合成成了了不不少少代代用用品品，其其中中包包括括扩扩瞳瞳药、解痉药和选择性药、解痉药和选择性M受体阻断药受体阻断药。一、一、合成扩瞳药合成扩瞳药目目前前临临床床主主要要用用于于扩扩瞳瞳的的药药物物有有后后马马托托品品（homatropine）、托托吡吡卡卡胺胺（tropicamide）、环环喷喷托托酯酯（cyclopentolate）和和尤尤卡卡托托品品（eucatropine）等等，这这些些药药物物与与阿阿托托品品比比较较，其其扩扩瞳瞳作用维持时间明显缩短作用维持时间明显缩短(sudun)，故适合于一般的眼科检查，故适合于一般的眼科检查。第二十五页，共三十四页。第二十六页，共三十四页。二、合成二、合成(hchng)解痉药解痉药（）季铵类解痉药（）季铵类解痉药异异丙丙托托溴溴铵铵为为非非选选择择性性的的M胆胆碱碱受受体体阻阻断断(z dun)药药，而而噻噻托托溴溴铵铵具具有有M和和M2受受体体选选择择性性阻阻断断作作用用，但但与与M受受体结合后解离迅速体结合后解离迅速。两药。两药均无中枢作用均无中枢作用。异异丙丙托托溴溴铵铵注注射射给给药药具具有有扩扩张张支支气气管管平平滑滑肌肌作作用用。也也具具有有加加快快心心率率和和抑抑制制呼呼吸吸道道腺腺体体分分泌泌作作用用。两两药药的的主主要要临临床床用用途途为治疗慢性阻塞性肺疾病。为治疗慢性阻塞性肺疾病。异异丙丙托托溴溴铵铵作作用用可可维维持持46h。噻噻托托溴溴铵铵可可持持续续24h，故故后后者可每天服药一次。者可每天服药一次。第二十七页，共三十四页。甲甲溴溴东东莨莨菪菪碱碱无无东东莨莨菪菪碱碱的的中中枢枢作作用用，药药效效稍稍弱弱于于阿阿托托品品，作作用用时时间间较较阿阿托托品品长长，作作用用可维持可维持68h，主要用于胃肠道疾病的治疗主要用于胃肠道疾病的治疗。溴溴丙丙胺胺太太林林（普普鲁鲁本本辛辛）对对胃胃肠肠道道M胆胆碱碱受受体体的的选选择择性性较较高高，治治疗疗量量即即可可明明显显抑抑制制胃胃肠肠平平滑滑肌肌，并并能能不不同同程程度度地地减减少少胃胃液液(wiy)分分泌泌。可可用用于于胃胃、十十二二指指肠肠溃溃疡疡、胃胃肠肠痉痉挛挛和和泌泌尿尿道痉挛，也可用于遗尿症及妊娠呕吐道痉挛，也可用于遗尿症及妊娠呕吐。第二十八页，共三十四页。（二）叔胺类解痉药（二）叔胺类解痉药叔叔胺胺类类胆胆碱碱受受体体阻阻断断药药可可进进入入中中枢枢，其其中中枢枢的的抗抗胆胆碱碱作作用用可可用用于于帕帕金金森森病病和和抗抗精精神神病病药药引引起起的的锥锥体体外外系系的的副副作作用用的的治治疗疗。主主要要药药物物包括：包括：甲磺酸苯扎托品和盐酸甲磺酸苯扎托品和盐酸(yn sun)苯海索苯海索。用用于于解解痉痉的的叔叔胺胺类类药药物物为为盐盐酸酸双双环环维维林林、盐盐酸酸黄黄酮酮哌哌酯酯和和氯氯化化奥奥昔昔布布宁宁，这这些些药药物物尚尚有有非非选选择择性性直直接接松松弛弛平平滑滑肌肌的的作作用用，在在治治疗疗剂剂量量下下能能减减轻轻胃胃肠肠道道、胆胆道道、输输尿尿管管和和子子宫宫平平滑肌痉挛。滑肌痉挛。第二十九页，共三十四页。贝那替秦（胃复康，贝那替秦（胃复康，benactyzine）口口服服(kuf)较较易易吸吸收收，能能缓缓解解平平滑滑肌肌痉痉挛挛，抑抑制制胃胃液液分分泌泌。此此外外尚尚有有安安定定作作用用。适适用用于于兼兼有有焦焦虑虑症症的的溃溃疡疡病病人人，亦亦可可用用于于肠肠蠕蠕动动亢亢进进及膀胱刺激症患者及膀胱刺激症患者。叔叔胺胺类类解解痉痉药药尚尚有有羟羟苄苄利利明明、阿阿地地芬芬宁宁、氨氨戊戊酰酰胺胺、甲甲卡卡拉拉芬芬、地地芬芬明明、丙丙哌哌维维林林和和曲曲地地碘碘铵铵等等。这这些些药药物物均均有有非非特特异异性性内内脏脏平平滑滑肌解痉作用。肌解痉作用。第三十页，共三十四页。三、选择性三、选择性M受体阻断受体阻断(z dun)药药其其合合成成或或半半合合成成的的类类似似物物，绝绝大大多多数数对对M胆胆碱碱受受体体亚亚型型缺缺乏乏选选择择性性，因因此此在在临临床床使使用用(shyng)时时副副作作用用较较多多，选选择择性性M受受体体阻阻断断药药对对受体的特异性较高，从而使副作用明显减少受体的特异性较高，从而使副作用明显减少。第三十一页，共三十四页。哌仑西平（哌仑西平（pirenzepine）为为选选择择性性M1受受体体阻阻断断药药,其其结结构构式式与与丙丙米米嗪嗪相相似似，属属三三环环类类药药物物。替替仑仑西西平平为为哌哌仑仑西西平平同同类类物物，但但其其对对M1受受体体的的选选择择性性阻阻断断作作用用更更强。强。均均用用于于与与泌泌酸酸有有关关的的消消化化性性溃溃疡疡的的治治疗疗。可可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌。抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌。哌哌仑仑西西平平在在治治疗疗剂剂量量时时较较少少出出现现口口干干和和视视力力模模糊糊等等反反应应。且且由由于于(yuy)其其脂脂溶溶性性低低而而不不易易进入中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用进入中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用。第三十二页，共三十四页。第三十三页，共三十四页。内容(nirng)总结第八章胆碱受体阻断药（I）M胆碱受体阻断药。合成生物碱，其中某些药物对M胆碱受体亚型具有选择性拮抗作用，如后马托品、托吡卡胺和哌仑西平等。但对于季铵类药物，由于其较难透过血脑屏障，因此对中枢的影响很小。阿托品及其类似物基本结构(jigu)为托品酸的叔胺生物碱酯，基本化学结构(jigu)见下图。替仑西平为哌仑西平同类物，但其对M1受体的选择性阻断作用更强。哌仑西平在治疗剂量时较少出现口干和视力模糊等反应第三十四页，共三十四页。