第三十七章-胰岛素与口服降血糖药.pptx

第三十七章第三十七章胰岛素及其他降血糖药胰岛素及其他降血糖药 第一页，共五十二页。一、糖尿病一、糖尿病血糖值（血糖值（mmol/Lmmol/L）成人空腹正常值成人空腹正常值3.9-6.13.9-6.1糖尿病空腹糖尿病空腹7.07.0随机血糖任何时间随机血糖任何时间11.111.1二、糖尿病诊断二、糖尿病诊断(zhndun)(zhndun)(zhndun)(zhndun)WHO WHO统计，全球统计，全球(qunqi)(qunqi)(qunqi)(qunqi)1.851.85亿患者，亿患者，20252025年年将达将达3.333.33亿。亿。典型症状典型症状(zhngzhung)(zhngzhung)(zhngzhung)(zhngzhung)：多饮多尿消瘦：多饮多尿消瘦多食多食第二页，共五十二页。葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖利用利用利用利用(lyng)(lyng)(lyng)(lyng)减少减少减少减少 脂肪脂肪脂肪脂肪(zhfng)(zhfng)(zhfng)(zhfng)分解过多分解过多分解过多分解过多能量能量能量能量(nngling)(nngling)(nngling)(nngling)不不不不足足足足多食多食高血糖高血糖高血糖高血糖糖尿糖尿高渗利尿高渗利尿多尿多尿高渗昏迷高渗昏迷高渗昏迷高渗昏迷脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸分解分解分解分解酮体酮体酮血症酮血症酮血症酮血症酮酮酮酮 尿尿尿尿酸中毒酸中毒酸中毒酸中毒昏昏昏昏 迷迷迷迷饥饿饥饿/发力发力 蛋白质蛋白质分解亢进分解亢进消瘦消瘦脱水脱水口渴感口渴感多饮多饮胰岛素减少或缺乏胰岛素减少或缺乏第三页，共五十二页。三、糖尿病分型三、糖尿病分型1.1.型型胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)(IDDM)占占5.6%5.6%胰岛胰岛B B细胞破坏细胞破坏胰岛素绝对胰岛素绝对(judu)(judu)(judu)(judu)缺乏缺乏治疗治疗?2.2.型型非胰岛素依赖性糖尿病非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)(NIDDM)90%90%以上以上胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素相对缺乏胰岛素相对缺乏治疗？治疗？第四页，共五十二页。四、抗糖尿病药物四、抗糖尿病药物(yow)(yow)(yow)(yow)的分类的分类l 胰岛素胰岛素l 口服降血糖药口服降血糖药l 其他其他(qt)(qt)新型降血糖药新型降血糖药 l 胰岛细胞移植到胰岛细胞移植到IDDMIDDM患者肝内患者肝内l 微创减肥微创减肥(jin fi)(jin fi)手术根治手术根治NIDDMNIDDMl 胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1-1（GLP-1GLP-1）NIDDMNIDDM第五页，共五十二页。猪丙氨酸猪丙氨酸 人苏氨酸人苏氨酸A链链21个氨基个氨基酸酸B链链30个氨基个氨基酸酸19261926年首次从动物年首次从动物年首次从动物年首次从动物(dngw)(dngw)(dngw)(dngw)胰脏中提取到胰岛素结晶胰脏中提取到胰岛素结晶胰脏中提取到胰岛素结晶胰脏中提取到胰岛素结晶 1955195519551955年阐明胰岛素序列的一级结构：两条多肽链组成的年阐明胰岛素序列的一级结构：两条多肽链组成的年阐明胰岛素序列的一级结构：两条多肽链组成的年阐明胰岛素序列的一级结构：两条多肽链组成的酸性蛋白质；酸性蛋白质；酸性蛋白质；酸性蛋白质；19651965年年9 9 9 9月月月月1717日中国首次（世界第一）人工合成了结日中国首次（世界第一）人工合成了结晶牛胰岛素；晶牛胰岛素；DNADNA重组技术人工合成重组技术人工合成重组技术人工合成重组技术人工合成一、历史一、历史(lsh)(lsh)(lsh)(lsh)及来源及来源第一节第一节 胰岛素（胰岛素（Insulin)Insulin)第六页，共五十二页。二、体内二、体内(t ni)(t ni)(t ni)(t ni)过程过程 1.1.PoPo易被易被酶酶破坏，破坏，ihih2.2.代谢代谢(dixi)(dixi)(dixi)(dixi)快，快，t t1/21/2为为10 min10 min，但可维持数，但可维持数h h3.3.肝肾消除肝肾消除（1 1）快）快/短效短效（2 2）慢）慢/中长效中长效第七页，共五十二页。三、制剂三、制剂(zhj)(zhj)(zhj)(zhj)所有所有所有所有(suyu)(suyu)(suyu)(suyu)中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。射。射。射。分类分类分类分类药物药物药物药物途途途途径径径径作用时间（小时）作用时间（小时）作用时间（小时）作用时间（小时）给药时间给药时间给药时间给药时间开始开始开始开始高峰高峰高峰高峰维持维持维持维持速效速效速效速效 正规胰岛素正规胰岛素正规胰岛素正规胰岛素IVIVIVIV立即立即立即立即0.50.50.50.52 2 2 2重症重症重症重症/酮症酮症酮症酮症SCSCSCSC0.5-10.5-10.5-10.5-12-42-42-42-46-86-86-86-83-43-43-43-4次次次次/d/d/d/d中效中效中效中效低精蛋白锌胰低精蛋白锌胰低精蛋白锌胰低精蛋白锌胰SCSCSCSC2-42-42-42-48-128-128-128-1218-2418-2418-2418-24 1-21-21-21-2次次次次/d/d/d/d珠蛋白锌胰珠蛋白锌胰珠蛋白锌胰珠蛋白锌胰SCSCSCSC2-42-42-42-46-106-106-106-1012-1812-1812-1812-18 1-21-21-21-2次次次次/d/d/d/d长效长效长效长效精蛋白锌胰精蛋白锌胰精蛋白锌胰精蛋白锌胰SCSCSCSC3-63-63-63-616-1816-1816-1816-1824-3624-3624-3624-36 QdQdQdQd甘精甘精甘精甘精/地特胰地特胰地特胰地特胰SCSCSCSC2-42-42-42-42-42-42-42-424242424QdQdQdQd高纯高纯高纯高纯 纯度纯度纯度纯度99%99%99%99%用过牛胰岛素者改用高纯后用过牛胰岛素者改用高纯后用过牛胰岛素者改用高纯后用过牛胰岛素者改用高纯后胰岛素抗胰岛素抗胰岛素抗胰岛素抗体逐渐体逐渐体逐渐体逐渐胰岛素需要量胰岛素需要量胰岛素需要量胰岛素需要量第八页，共五十二页。三、制剂三、制剂(zhj)(zhj)(zhj)(zhj)胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂大大缓解了长期反复注射带来的痛苦，但也存在大大缓解了长期反复注射带来的痛苦，但也存在大大缓解了长期反复注射带来的痛苦，但也存在大大缓解了长期反复注射带来的痛苦，但也存在生物利用生物利用生物利用生物利用(lyng)(lyng)(lyng)(lyng)度低及肺功能损伤等缺陷。度低及肺功能损伤等缺陷。度低及肺功能损伤等缺陷。度低及肺功能损伤等缺陷。2014 2014年，年，MannKindMannKind公司生产的吸入式人胰岛素公司生产的吸入式人胰岛素AfrezzaAfrezza获获FDAFDA批准上市批准上市(shng sh)(shng sh)，用于成人，用于成人I I型或型或IIII型糖尿病。型糖尿病。第九页，共五十二页。（一）对代谢的影响（一）对代谢的影响（二）对钾离子（二）对钾离子(lz)(lz)(lz)(lz)转运的影响转运的影响（三）对心脏的影响（三）对心脏的影响激活激活(j hu)(j hu)(j hu)(j hu)NaNa泵泵泵泵,促促促促K K K K+内流，内流，内流，内流，增高细胞内增高细胞内增高细胞内增高细胞内K K+浓度。浓度。加快心率，加强心肌收缩加快心率，加强心肌收缩加快心率，加强心肌收缩加快心率，加强心肌收缩(shu su)(shu su)(shu su)(shu su)力，减少肾血流量。力，减少肾血流量。力，减少肾血流量。力，减少肾血流量。四、药理作用四、药理作用 第十页，共五十二页。胰胰岛岛素素糖糖进入进入进入进入(jnr)(jnr)细胞细胞细胞细胞酵解氧化酵解氧化酵解氧化酵解氧化(ynghu)(ynghu)糖原糖原糖原糖原(tn yun)(tn yun)合成合成合成合成糖原分解糖原分解糖异生糖异生降糖降糖合脂蛋合脂蛋脂肪脂肪合成合成分解分解蛋白质蛋白质合成合成分解分解不影响食物中不影响食物中不影响食物中不影响食物中糖吸收糖吸收糖吸收糖吸收第十一页，共五十二页。与细胞膜上胰岛素受体与细胞膜上胰岛素受体(InsRInsR)结合发挥作用。结合发挥作用。InsRInsRInsRInsR由由、亚基组成。亚基组成。亚基在胞外，含胰岛亚基在胞外，含胰岛素结合部位；素结合部位；亚基为跨膜蛋白，胞内部分含亚基为跨膜蛋白，胞内部分含酪酪氨酸蛋白激酶氨酸蛋白激酶(TPK)(TPK)(TPK)(TPK)。胰岛素与胰岛素与亚基结合后引起亚基结合后引起亚基自身磷酸亚基自身磷酸化，进而化，进而激活激活亚基上的亚基上的TPKTPK，导致其他细胞，导致其他细胞内活性蛋白连续磷酸化反应内活性蛋白连续磷酸化反应，从而从而(cng r)(cng r)(cng r)(cng r)产生降产生降血糖等生物效应血糖等生物效应。五、作用五、作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)机制机制第十二页，共五十二页。细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-P-P-P-P-P-P-P-PP-P-P-P-P-P-P-PATPATPATPATPADPADPADPADP蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质ATPATPATPATPADPADPADPADP蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质胰岛素胰岛素 胰岛素受体的基本胰岛素受体的基本(jbn)(jbn)(jbn)(jbn)结构及胰岛素的作用机制结构及胰岛素的作用机制TPKTPKTPKTPKTPKTPKTPKTPK生物生物生物生物(shngw)(shngw)(shngw)(shngw)效应效应效应效应第十三页，共五十二页。1)1)型型 2)2)型型：饮食控制或口服饮食控制或口服饮食控制或口服饮食控制或口服(kuf)(kuf)(kuf)(kuf)降糖药降糖药降糖药降糖药无效无效无效无效3)3)糖尿病并发症：酮症酸中毒糖尿病并发症：酮症酸中毒 非酮症性高渗性昏迷非酮症性高渗性昏迷(hnm)(hnm)(hnm)(hnm)4)4)糖尿病应激：糖尿病应激：合并感染、消耗性疾病、合并感染、消耗性疾病、妊娠妊娠(rnshn)(rnshn)(rnshn)(rnshn)、手术及创伤等。、手术及创伤等。纠正高血糖纠正高血糖纠正高血糖纠正高血糖/高渗酸中毒高渗酸中毒高渗酸中毒高渗酸中毒/补钾，补钾，补钾，补钾，不易用大剂不易用大剂不易用大剂不易用大剂量胰岛素量胰岛素量胰岛素量胰岛素，以免血糖，以免血糖，以免血糖，以免血糖过快，细胞外液水分向过快，细胞外液水分向过快，细胞外液水分向过快，细胞外液水分向高渗细胞内转移高渗细胞内转移高渗细胞内转移高渗细胞内转移加重脑水肿加重脑水肿加重脑水肿加重脑水肿立即立即iviviviv足量速效胰，纠水足量速效胰，纠水足量速效胰，纠水足量速效胰，纠水/电解质紊乱电解质紊乱电解质紊乱电解质紊乱1.1.糖尿病糖尿病六、临床应用六、临床应用 第十四页，共五十二页。2.2.细胞细胞(xbo)(xbo)(xbo)(xbo)内缺钾内缺钾 GIK=GIK=胰岛素胰岛素+葡萄糖葡萄糖+氯化钾氯化钾，防治心肌梗死，防治心肌梗死时细胞内缺钾。时细胞内缺钾。3.3.肾炎肾炎/肝炎肝炎/心衰危重病人辅助治疗心衰危重病人辅助治疗 能量合剂能量合剂(h j)(h j)(h j)(h j)=胰岛素胰岛素+ATP+CoA+ATP+CoA，提供能量，促提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。第十五页，共五十二页。1.1.低血糖低血糖 最常见最常见(chn jin)(chn jin)(chn jin)(chn jin)治疗：轻者治疗：轻者-口服糖水口服糖水 重者重者-立即立即Iv 50%Iv 50%葡萄糖葡萄糖 注意鉴别：注意鉴别：低血糖昏迷低血糖昏迷和和酮症酸中毒昏迷酮症酸中毒昏迷及及非酮非酮症高渗性昏迷。症高渗性昏迷。七、不良反应七、不良反应 糖尿病史糖尿病史自行中断胰岛素使用自行中断胰岛素使用血糖血糖10.7-33.310.7-33.3血酮水平血酮水平(shupng)(shupng)升高；升高；无糖尿病史无糖尿病史多伴有心肺肾功能障碍多伴有心肺肾功能障碍血糖血糖(xutng)(xutng)高于高于33.333.3酮体阴性酮体阴性第十六页，共五十二页。2.2.过敏反应过敏反应 轻微轻微(qngwi)(qngwi)(qngwi)(qngwi)而短暂，偶见过敏性休克。而短暂，偶见过敏性休克。高纯度胰岛素或人胰岛素代替。高纯度胰岛素或人胰岛素代替。七、不良反应七、不良反应第十七页，共五十二页。3.3.胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)(dkng)(dkng)（耐受）（耐受）慢性抵抗：慢性抵抗：慢性抵抗：慢性抵抗：（1 1 1 1）受体前异常：胰岛素向靶位转运异常；）受体前异常：胰岛素向靶位转运异常；）受体前异常：胰岛素向靶位转运异常；）受体前异常：胰岛素向靶位转运异常；（2 2 2 2）受体数目）受体数目）受体数目）受体数目(shm)(shm)(shm)(shm)减少；减少；减少；减少；（3 3）受体后异常：葡萄糖转运障碍）受体后异常：葡萄糖转运障碍）受体后异常：葡萄糖转运障碍）受体后异常：葡萄糖转运障碍急性抵抗：急性抵抗：急性抵抗：急性抵抗：并发并发并发并发(bngf)(bngf)(bngf)(bngf)应激应激应激应激状态所致状态所致状态所致状态所致（1 1 1 1）体内生成了胰岛素抗体；）体内生成了胰岛素抗体；（2 2 2 2）PHPHPHPH下降下降下降下降，使胰岛素与受体结合下降；，使胰岛素与受体结合下降；，使胰岛素与受体结合下降；，使胰岛素与受体结合下降；（3 3 3 3）酮体和脂肪酸增加，妨碍葡萄糖利用）酮体和脂肪酸增加，妨碍葡萄糖利用）酮体和脂肪酸增加，妨碍葡萄糖利用）酮体和脂肪酸增加，妨碍葡萄糖利用方法：去除诱因方法：去除诱因/调节酸碱平衡调节酸碱平衡/胰岛素量，还有？胰岛素量，还有？胰岛素量，还有？胰岛素量，还有？七、不良反应七、不良反应第十八页，共五十二页。4.4.脂肪脂肪(zhfng)(zhfng)(zhfng)(zhfng)萎缩（注射部位）萎缩（注射部位）改用高纯度胰岛素可减少该反应改用高纯度胰岛素可减少该反应。?还应该?七、不良反应七、不良反应第十九页，共五十二页。分类分类 1.1.磺酰脲类磺酰脲类:格列齐特格列齐特2.2.双胍类双胍类:二甲二甲(r ji)(r ji)(r ji)(r ji)双胍双胍3.3.胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂：罗格列酮罗格列酮4.4.-葡萄糖苷酶抑制剂：葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖阿卡波糖5.5.餐时血糖调节药餐时血糖调节药：瑞格列奈：瑞格列奈第二节第二节 口服口服(kuf)(kuf)(kuf)(kuf)降血糖药降血糖药第二十页，共五十二页。第一代第一代(弃用弃用弃用弃用)甲苯甲苯甲苯甲苯(ji bn)(ji bn)(ji bn)(ji bn)磺丁脲磺丁脲磺丁脲磺丁脲 (D-860,(D-860,甲糖宁）甲糖宁）甲糖宁）甲糖宁）氯磺丙脲氯磺丙脲（P-P-607607）一、一、磺酰脲类磺酰脲类第二代第二代(作用作用作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)较第一代强尽百倍较第一代强尽百倍较第一代强尽百倍较第一代强尽百倍/副作用小副作用小副作用小副作用小)格列苯脲（优降糖）格列苯脲（优降糖）格列苯脲（优降糖）格列苯脲（优降糖）格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪第三代第三代第三代第三代(抑制抑制(yzh)(yzh)(yzh)(yzh)血小板粘附血小板粘附)格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲 格列齐特（达美康格列齐特（达美康格列齐特（达美康格列齐特（达美康)QdQd第二十一页，共五十二页。1.1.1.1.po po吸收迅速吸收迅速(xn s)(xn s)(xn s)(xn s)而完全而完全2.2.2.2.血浆蛋白结合率很高血浆蛋白结合率很高3.3.肝代肾排肝代肾排4.4.4.4.除氯磺丙脲除氯磺丙脲t t1/21/2较长较长(36h)(36h)外，多数外，多数消除快，消除快，如格列吡嗪如格列吡嗪1h1h起效，起效，t t1/21/23h3h，维持，维持6-10h6-10h【体内体内(t ni)(t ni)(t ni)(t ni)过程过程】QdQdQdQd第二十二页，共五十二页。1.1.降血糖作用降血糖作用 对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用者均有降血糖作用 作用机制作用机制 1 1）促进胰岛）促进胰岛B B细胞释放细胞释放(shfng)(shfng)(shfng)(shfng)胰岛素胰岛素 2)2)增加胰岛素与靶组织受体结合能力增加胰岛素与靶组织受体结合能力 3)3)促葡萄糖利用和促葡萄糖利用和促糖原促糖原/脂肪合成脂肪合成肥胖者禁用肥胖者禁用(jn yn)(jn yn)(jn yn)(jn yn)【药理作用药理作用】也称胰岛素促泌剂也称胰岛素促泌剂第二十三页，共五十二页。胰岛胰岛B B细胞膜细胞膜胞吐释胞吐释放放(shfng)(shfng)(shfng)(shfng)INSINSINSINS促促促促进进进进(c c c c j j j j n n n n)电电电电压压压压依依依依赖赖赖赖性性性性钙钙钙钙通通通通道道道道磺酰脲磺酰脲磺酰脲磺酰脲类药物类药物类药物类药物阻阻阻阻滞滞滞滞A A A AT T T TP P P P敏敏敏敏感感感感性性性性钾钾钾钾通通通通道道道道受受体体体体 Ca Ca Ca Ca2+2+2+2+酰磺脲类作用酰磺脲类作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)机制机制第二十四页，共五十二页。2.2.抗利尿作用抗利尿作用 氯磺丙脲（强）氯磺丙脲（强）/格列本脲（弱）格列本脲（弱）促进促进ADHADH分泌并增强其作用分泌并增强其作用3.3.影响凝血功能影响凝血功能（格列齐特）（格列齐特）抑抑制制血血小小板板黏黏附附(ninf)(ninf)(ninf)(ninf)，刺刺激激纤纤溶溶酶酶原原合合成成。（预防糖尿病微血管并发症）（预防糖尿病微血管并发症）【药理作用药理作用】第二十五页，共五十二页。1.1.糖尿病糖尿病 用于胰岛功能尚存，单用饮食控制用于胰岛功能尚存，单用饮食控制(kngzh)(kngzh)(kngzh)(kngzh)无效的无效的2 2型糖尿病型糖尿病 2.2.尿崩症尿崩症 只用氯磺丙脲只用氯磺丙脲【临床临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)应应用用】第二十六页，共五十二页。1.1.持久的低血糖症：持久的低血糖症：较严重。较严重。老年老年(lonin)(lonin)(lonin)(lonin)肝肾功能不全者易发生，故禁用。肝肾功能不全者易发生，故禁用。2.2.胃肠胃肠/过敏：常见过敏：常见 3.3.粒细胞减少粒细胞减少/嗜睡嗜睡/肝损伤。肝损伤。【不良反应不良反应】第二十七页，共五十二页。二甲二甲(r ji)(r ji)(r ji)(r ji)双胍（甲福明，降糖片双胍（甲福明，降糖片)苯乙双胍（苯乙福明，苯乙双胍（苯乙福明，已淘汰已淘汰)二、双胍类二、双胍类TidTid第二十八页，共五十二页。1.1.对无论对无论有有无无胰岛胰岛B B细胞功能的糖尿病人均有降细胞功能的糖尿病人均有降糖作用糖作用2.2.对正常人血糖对正常人血糖(xutng)(xutng)(xutng)(xutng)无影响无影响3.3.少引起严重低血糖少引起严重低血糖 【药理作用药理作用】第二十九页，共五十二页。1.1.促进促进脂肪组织脂肪组织对葡萄糖的摄取对葡萄糖的摄取2.2.减少葡萄糖在肠道吸收减少葡萄糖在肠道吸收3.3.减少减少肝肝内糖异生内糖异生4.4.增加肌肉组织中糖的无氧酵解（酸中毒）增加肌肉组织中糖的无氧酵解（酸中毒）5.5.抑制抑制(yzh)(yzh)(yzh)(yzh)胰高血糖素的释放胰高血糖素的释放【作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)机机制制】降低降低(jingd)(jingd)体重体重第三十页，共五十二页。1.1.轻轻2 2型糖尿病型糖尿病2.2.尤其尤其(yuq)(yuq)(yuq)(yuq)是肥胖是肥胖/单用饮食控制无效者单用饮食控制无效者【临床临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)应应用用】1.1.常见常见(chn jin)(chn jin)(chn jin)(chn jin)胃肠反应胃肠反应2.2.乳酸性酸血症或酮血症乳酸性酸血症或酮血症【不良反应不良反应】第三十一页，共五十二页。三、胰岛素增敏药三、胰岛素增敏药临床临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)有有罗格列酮罗格列酮(99-2010(99-2010年欧盟年欧盟/11/11年美国年美国-撤市）撤市）吡格列酮吡格列酮(2011(2011年有膀胱癌风险）年有膀胱癌风险）曲格列酮曲格列酮（肝毒性，（肝毒性，97-200097-2000撤市）撤市）常为噻唑常为噻唑(sizu)(sizu)(sizu)(sizu)烷二酮类（格列酮类）：烷二酮类（格列酮类）：原料药：环格列酮、恩格列酮原料药：环格列酮、恩格列酮第三十二页，共五十二页。1.1.提高组织对胰岛素敏感性，提高组织对胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 2.2.纠正脂肪代谢紊乱纠正脂肪代谢紊乱(wnlun)(wnlun)(wnlun)(wnlun)：甘油三酯甘油三酯/LDL/LDL，HDLHDL。3.3.改善胰岛改善胰岛B B细胞功能。细胞功能。4.4.抑制抑制pltplt聚集聚集/炎症反应炎症反应/内皮内皮c c增生增生/抗动脉粥样硬抗动脉粥样硬化，化，对对2 2型糖尿病血管并发症有防治作用。型糖尿病血管并发症有防治作用。【药理作用药理作用】第三十三页，共五十二页。胰岛素抵抗及对其它胰岛素抵抗及对其它(qt)(qt)(qt)(qt)降糖药不降糖药不敏感的敏感的型糖尿病。型糖尿病。【临床临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)用途用途】第三十四页，共五十二页。1.1.心力衰竭：最严重心力衰竭：最严重，与，与罗格列酮罗格列酮作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)于集于集合管，增加水分重吸收有关。合管，增加水分重吸收有关。2.2.肝毒性：肝毒性：严重可致肝功能衰竭甚死亡。严重可致肝功能衰竭甚死亡。曲格列酮曲格列酮最明显，故被淘汰。最明显，故被淘汰。3.3.一般不良反应：一般不良反应：头痛头痛/骨骼痛骨骼痛/轻度贫血轻度贫血/消化消化道症状。道症状。【不良反应不良反应】第三十五页，共五十二页。四四、-葡葡萄萄(p(p(p(p to)to)to)to)糖糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂阿卡波糖阿卡波糖 (Acarbose)(Acarbose)第三十六页，共五十二页。小肠壁切面小肠壁切面(qimin)(qimin)(qimin)(qimin)图图小肠小肠小肠小肠(xiochng)(xiochng)(xiochng)(xiochng)道道道道小肠小肠小肠小肠(xiochng)(xiochng)(xiochng)(xiochng)皱褶皱褶皱褶皱褶小肠粘膜小肠粘膜小肠粘膜小肠粘膜放大放大放大放大绒毛绒毛绒毛绒毛上皮细胞上皮细胞上皮细胞上皮细胞刷状细胞刷状细胞刷状细胞刷状细胞微血管微血管微血管微血管 网络网络网络网络第三十七页，共五十二页。淀粉淀粉(多糖多糖)被消化分解被消化分解(fnji)(fnji)(fnji)(fnji)过程及拜糖平作用机制过程及拜糖平作用机制胰淀粉酶胰淀粉酶胰淀粉酶胰淀粉酶双糖酶双糖酶双糖酶双糖酶 -葡萄葡萄葡萄葡萄(p to)(p to)(p to)(p to)糖苷酶糖苷酶糖苷酶糖苷酶单糖单糖单糖单糖(dn tn)(dn tn)(dn tn)(dn tn)：葡萄糖：葡萄糖：葡萄糖：葡萄糖扩散扩散扩散扩散毛细血管毛细血管毛细血管毛细血管微循环系统微循环系统微循环系统微循环系统微绒毛微绒毛微绒毛微绒毛粘膜细胞粘膜细胞粘膜细胞粘膜细胞双糖双糖双糖双糖(蔗糖蔗糖蔗糖蔗糖)或寡糖或寡糖或寡糖或寡糖寡糖是少数单糖的聚合物寡糖是少数单糖的聚合物寡糖是少数单糖的聚合物寡糖是少数单糖的聚合物淀粉淀粉淀粉淀粉(多糖多糖多糖多糖)-阿卡波糖阿卡波糖-米米米米格格格格列列列列醇醇醇醇第三十八页，共五十二页。u竞争性抑制竞争性抑制 葡萄糖糖苷酶葡萄糖糖苷酶u减减缓缓(jin(jin(jin(jin hun)hun)hun)hun)肠肠道道内内葡葡萄萄糖糖吸吸收收入入血血控制餐后血糖控制餐后血糖(xutng)(xutng)升高升高【阿卡波糖降糖作用阿卡波糖降糖作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)机制机制】第三十九页，共五十二页。阿卡波糖延缓阿卡波糖延缓(ynhun)(ynhun)(ynhun)(ynhun)碳水化合物的吸收碳水化合物的吸收特点：作用特点：作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)平稳而持久，减少低血糖发生？平稳而持久，减少低血糖发生？餐后血糖升高餐后血糖升高餐后血糖升高餐后血糖升高控制餐后血糖升高控制餐后血糖升高控制餐后血糖升高控制餐后血糖升高第四十页，共五十二页。1.1.轻轻/中中度度2 2型型糖糖尿尿病病，空空腹腹血血糖糖正正常常(zhngchng)(zhngchng)(zhngchng)(zhngchng)而而餐餐后后明明 显升高者显升高者。【临床临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)应应用用】2.2.减少减少糖耐量减低糖耐量减低(jind)(jind)(jind)(jind)(IGT)(IGT)人群的心血管事件人群的心血管事件又叫无症状又叫无症状又叫无症状又叫无症状/隐性糖尿病隐性糖尿病,糖尿病前期糖尿病前期糖尿病前期糖尿病前期.是糖代谢介于正常与糖尿病之间的中间状态是糖代谢介于正常与糖尿病之间的中间状态是糖代谢介于正常与糖尿病之间的中间状态是糖代谢介于正常与糖尿病之间的中间状态第四十一页，共五十二页。常常见见胃胃肠肠道道反反应应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)，如如腹腹胀胀、嗳嗳气、排气增多，甚便秘或腹泻。气、排气增多，甚便秘或腹泻。【不良反应不良反应】第四十二页，共五十二页。五、五、餐时血糖餐时血糖(xutng)(xutng)(xutng)(xutng)调节药调节药 瑞格列奈瑞格列奈 Repaglinide(1998Repaglinide(1998年上市年上市(shng sh)(shng sh)(shng sh)(shng sh)吸收：吸收：快快15m15m起效，起效，30m30m达峰，达峰，t t1/21/21h1h 作用机制：作用机制：促胰岛素分泌促胰岛素分泌(与磺脲类相同与磺脲类相同)。优点：优点：模拟胰岛素的生理性分泌模拟胰岛素的生理性分泌应用：应用：2 2型型(老年人或伴有肾病者）老年人或伴有肾病者）第四十三页，共五十二页。第三节第三节 其他其他(qt)(qt)(qt)(qt)新型降糖药新型降糖药一、以胰高血糖素样肽一、以胰高血糖素样肽一、以胰高血糖素样肽一、以胰高血糖素样肽-1-1（GLP-1GLP-1）为作用）为作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)靶点的药靶点的药 GLP-1GLP-1GLP-1GLP-1是是是是一一一一种种种种肠肠肠肠促促促促胰胰胰胰素素素素，由由由由肠肠肠肠道道道道L L L L细细细细胞胞胞胞分分分分泌泌泌泌，药药药药理理理理作作作作用为用为用为用为促胰岛素合成，抑制胰高血糖素分泌促胰岛素合成，抑制胰高血糖素分泌促胰岛素合成，抑制胰高血糖素分泌促胰岛素合成，抑制胰高血糖素分泌等。等。GLP-1GLP-1GLP-1GLP-1被被二二肽肽基基肽肽酶酶（DPP-DPP-DPP-DPP-）降降解解而而失失去去活活性性，t t1/21/21/21/2不到不到不到不到2min2min，这大大限制了其临床，这大大限制了其临床，这大大限制了其临床，这大大限制了其临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)应用。应用。应用。应用。常用常用常用常用长效长效长效长效GLP-1GLP-1GLP-1GLP-1受体激动剂受体激动剂受体激动剂受体激动剂及及及及口服口服口服口服DPP-DPP-抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂。第四十四页，共五十二页。第三节第三节 其他其他(qt)(qt)(qt)(qt)新型降糖药新型降糖药一、以胰高血糖素样肽一、以胰高血糖素样肽一、以胰高血糖素样肽一、以胰高血糖素样肽-1-1-1-1（GLP-1GLP-1GLP-1GLP-1）为作用）为作用）为作用）为作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)靶点的药靶点的药靶点的药靶点的药依克那肽（依克那肽（依克那肽（依克那肽（exenatideexenatideexenatideexenatide）：）：）：）：长效长效长效长效GLP-1GLP-1GLP-1GLP-1受体激动剂受体激动剂最初最初最初最初(zuch)(zuch)(zuch)(zuch)在赫拉毒蜥唾液中发现，在赫拉毒蜥唾液中发现，在赫拉毒蜥唾液中发现，在赫拉毒蜥唾液中发现，2006200620062006年上市年上市年上市年上市T T T T1/21/21/21/210h10h10h10h在不引起低血糖和体重增加的基础上治在不引起低血糖和体重增加的基础上治在不引起低血糖和体重增加的基础上治在不引起低血糖和体重增加的基础上治2 2 2 2型糖尿病；型糖尿病；型糖尿病；型糖尿病；适应症：双胍类或磺酰脲类治疗无效者适应症：双胍类或磺酰脲类治疗无效者皮下注射，皮下注射，皮下注射，皮下注射，BidBidBidBid（早餐和晚餐前）（早餐和晚餐前）（早餐和晚餐前）（早餐和晚餐前）常见胃肠反应（胃肠严重疾病和肾衰者禁用）常见胃肠反应（胃肠严重疾病和肾衰者禁用）常见胃肠反应（胃肠严重疾病和肾衰者禁用）常见胃肠反应（胃肠严重疾病和肾衰者禁用）第四十五页，共五十二页。第三节第三节 其他其他(qt)(qt)(qt)(qt)新型降糖药新型降糖药二、胰淀粉二、胰淀粉二、胰淀粉二、胰淀粉(dinfn)(dinfn)(dinfn)(dinfn)样多肽类似物样多肽类似物样多肽类似物样多肽类似物普兰林肽（普兰林肽（pramlintide acetatepramlintide acetatepramlintide acetatepramlintide acetate）继胰岛素之后第二个获准用于治疗继胰岛素之后第二个获准用于治疗继胰岛素之后第二个获准用于治疗继胰岛素之后第二个获准用于治疗1 1 1 1型糖尿病的药物型糖尿病的药物型糖尿病的药物型糖尿病的药物抑制葡萄糖吸收抑制葡萄糖吸收抑制葡萄糖吸收抑制葡萄糖吸收/抑胰高血糖素分泌抑胰高血糖素分泌抑胰高血糖素分泌抑胰高血糖素分泌/减少肝糖原合成减少肝糖原合成减少肝糖原合成减少肝糖原合成餐前皮下注射餐前皮下注射餐前皮下注射餐前皮下注射(p xi zh sh)(p xi zh sh)(p xi zh sh)(p xi zh sh)，T T T Tpeakpeakpeakpeak20min20min20min20min，T T T T1/21/21/21/250min50min。1 1和和和和2 2 2 2型糖尿病胰岛素治疗的型糖尿病胰岛素治疗的辅助辅助辅助辅助治疗。治疗。治疗。治疗。不良反应为低血糖关节痛等不良反应为低血糖关节痛等不良反应为低血糖关节痛等不良反应为低血糖关节痛等第四十六页，共五十二页。重点重点(zhngdin)(zhngdin)内容内容 胰岛素及口服降糖药：胰岛素及口服降糖药：药理作用药理作用/临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用/不良反应不良反应第四十七页，共五十二页。IDDMIDDM胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)(dkng)(dkng)刺激胰岛刺激胰岛刺激胰岛刺激胰岛B B B B细胞细胞(xbo)(xbo)(xbo)(xbo)释放胰岛素释放胰岛素肥胖肥胖(fipng)(fipng)(fipng)(fipng)的糖尿病的糖尿病患者患者糖尿病伴肾病者糖尿病伴肾病者糖尿病伴肾病者糖尿病伴肾病者胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮格列美脲、瑞格列奈格列美脲、瑞格列奈格列美脲、瑞格列奈格列美脲、瑞格列奈二甲双胍二甲双胍阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖以下情况该用何药？以下情况该用何药？典型试题典型试题空腹血糖正常而餐后明显升高者空腹血糖正常而餐后明显升高者空腹血糖正常而餐后明显升高者空腹血糖正常而餐后明显升高者格列喹酮、瑞格列奈格列喹酮、瑞格列奈格列喹酮、瑞格列奈格列喹酮、瑞格列奈第四十八页，共五十二页。加拿大卫生部发布加拿大卫生部发布(fb)(fb)(fb)(fb)罗格列酮使用限制罗格列酮使用限制20072007年年1111月月6 6日日罗格列酮罗格列酮不能再单独治疗不能再单独治疗型糖尿病，除非型糖尿病，除非患者对其他药物治疗无效时患者对其他药物治疗无效时 禁用禁用(jn yn)(jn yn)(jn yn)(jn yn)于心衰和骨质疏松者于心衰和骨质疏松者不能用于三联疗法，即不能与二甲双胍和磺不能用于三联疗法，即不能与二甲双胍和磺酰脲类药物共同使用。酰脲类药物共同使用。第四十九页，共五十二页。糖尿病2型 长期(chngq)(chngq)医嘱糖尿病饮食糖尿病饮食(ynsh)(ynsh)(ynsh)(ynsh)测四段尿糖（早六点和饭后测四段尿糖（早六点和饭后2h2h）二甲双胍二甲双胍 0.25g Tid0.25g Tid达美康缓释片达美康缓释片 80mg Qd80mg Qd第五十页，共五十二页。口服口服(kuf)(kuf)降糖药降糖药 给药时间给药时间餐前：胰岛素餐前：胰岛素餐前：胰岛素餐前：胰岛素/磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类/瑞格列奈瑞格列奈/阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖餐后：二甲餐后：二甲餐后：二甲餐后：二甲(r ji)(r ji)双胍双胍双胍双胍/胰岛素增敏剂（吡格列酮）胰岛素增敏剂（吡格列酮）胰岛素增敏剂（吡格列酮）胰岛素增敏剂（吡格列酮）第五十一页，共五十二页。内容(nirng)总结第三十七章胰岛素及其他降血糖药。典型症状：多饮多尿消瘦多食。Afrezza获FDA批准(p zhn)上市，用于成人I型或II型糖尿病。激活Na泵,促K+内流，增高细胞内K+浓度。GIK=胰岛素+葡萄糖+氯化钾，防治心肌梗死时细胞内缺钾。注意鉴别：低血糖昏迷和酮症酸中毒昏迷及非酮症高渗性昏迷。（1）受体前异常：胰岛素向靶位转运异常。2.双胍类:二甲双胍。3)促葡萄糖利用和促糖原/脂肪合成。乳酸性酸血症或酮血症第五十二页，共五十二页。