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经皮给药系统-透皮贴剂研究进展 药学2班 万国运 2010071202【摘要】经皮给药系统(Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS)或称经皮吸收制剂(Transdermal Thrapeutic Systems，TTS)是指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。常用的剂型为贴剂或贴片，还包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。贴剂指可粘贴于皮肤的薄片层状制剂，包括皮肤局部传递和透皮传递的贴剂，药物透过皮肤吸收分别进入局部靶组织或全身循环系统产生治疗作用。贴剂一般载药量较小 ,只适合于活性高 ,用量少的药物,具有延长作用时间，减少用药次数，用药方便，避免首过效应，减少胃肠道刺激的优点。笔者通过查阅文献从透皮贴剂的研究历史、皮肤的构造、透皮贴剂的常用基质、贴剂种类，以及影响透皮吸收的因素及促进透皮吸收的方法等方面的研究进展做一综述。【关键词】 经皮给药；透皮贴剂；压敏胶；渗透促进剂；【前言】随着生物医药技术发展和生活水平的提高，人们对健康的关注逐渐加强，对医疗产品有了更高的要求，不但要求有良好的治疗效果，还要求最大限度的降低副作用和减轻治疗过程中病人的不适感。另一方面，现代生物医药技术的发展促进了药物新剂型的出现，用口服或注射等常见方式给药，已不能充分发挥其治疗疾病的功效。为了满足新的需求，经皮给药这一古老的给药方法以其独特的优势得到了医药工作者的关注，经皮给药可以使药物避免肝脏的首过效应和肠胃灭活，能够维持血液中药物浓度的稳定，提高药物利用率。此外，经皮给药系统体积小巧，操作简单，具有良好的应用前景，因此，国内外对经皮给药的研究越来越广泛和深入。透皮贴剂作为经皮给药制剂的一种，已广泛用于日常生活疾病的治疗，下文就透皮贴剂的相关研究做一简要概述。1.研究历史 经皮给药制剂的历史渊源1很早，在公元前1300年前的甲骨文就有中药经皮给药的记载。东汉张仲景伤寒论、晋代葛洪肘后备急方、唐代孙思邈千金要方、宋代太平惠民和剂局方、明代李时珍本草纲目中有大量的经皮给药外治法的内容。经皮给药历程在清代达到了鼎盛及理论成熟，对于经皮给药的机理,清代名医徐灵胎用一段论述：“用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛孔而入其胰理,通经贯络,或提而出之,或攻而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也”明确地阐述了皮肤吸收的机理。随着医学基础研究。制药技术的进步和新的药用辅料的应用，经皮给药研究不断深入，经皮给药新剂型、促透方法不断进步。 自1981年,美国Alza公司首次推出东莨菪碱贴片2后,国外已有硝酸甘油贴片、尼古丁贴片等多种产品上市。在过去的30年里，已经有30多种透皮贴片3通过美国FDA认证，广泛应用于治疗领域,如芬太尼贴剂、利多卡因贴片等。国内也相继开发成功了东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、尼古丁和尼群地平等贴片。2.皮肤构造为了更好地研究透皮吸收制剂，我们必须要了解皮肤的构造（如下图所示）。皮肤覆盖全身，具有两个屏障作用：防止体内水份、电解质、其他物质丢失；阻止外界有害物质的侵入。皮肤保持着人体内环境的稳定，同时皮肤也参与人体的代谢过程。皮肤由表皮、真皮和皮下组织4构成，并含有附属器官（汗腺、皮脂腺、指甲、趾甲）以及血管、淋巴管、神经和肌肉等。表皮是皮肤最外面的一层，平均厚度为0.2毫米，根据细胞的不同发展阶段和形态特点，由外向内可分为5层：角质层，透明层，颗粒层，棘细胞层，基底层。真皮来源于中胚叶，由纤维、基质、细胞构成。接近于表皮之真皮乳头称为乳头层，又称真皮浅层；其下称为网状层，又称真皮深层，两者无严格界限。皮下组织来源于中胚叶，在真皮的下部，由疏松结缔组织和脂肪小叶组成，其下紧临肌膜。皮下组织的厚薄依年龄、性别、部位及营养状态而异。有防止散热、储备能量和抵御外来机械性冲击的功能。3.透皮贴剂的基质贴剂常用的基质主要是压敏胶，其在轻微压力下即可实现黏附同时又容易剥离的一类胶黏材料。主要有热熔压敏胶、硅酮压敏胶、聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶。现代最常用的是热熔压敏胶和硅酮压敏胶。3.1热熔压敏胶 热熔压敏胶5是以热塑性聚合物为主体的压敏胶，常温下为固体，熔融状态下涂布，冷却硬化后施加轻压便能快速黏结,其具有低公害、涂布速度快、自动化程度高、刺激性小、载药量高、药物释放速度快的优点。俞振伟等6采用正交实验法设计实验，固定异戊二烯-苯乙烯-异戊二烯三嵌段共聚物(SIS)（100g）和2，6-二叔丁基对甲酚为材料（2g）不变，按表1配方制备热熔压敏胶，考察了C5加氢石油树脂，羊毛脂、液体石蜡、邻苯二甲酸二丁酯用量对其体外释放和透皮性能的影响。得出最佳的热熔压敏胶处方为SIS:C5加氢石油树脂:羊毛脂:液体石蜡:邻苯二甲酸二丁酯:2，6-二叔丁基对甲酚 =100:140:20:40:20:2。马建芳等7采用热塑性弹性体SIS 热熔压敏胶基质制备了睾酮透皮贴剂，并将其与上市的其它基质的贴剂进行实验比较，结果自制贴剂优于上市贴剂，SIS热熔压敏胶在透皮给药系统中具有广阔的应用前景。3.2硅酮压敏胶 这种压敏胶8是由聚二有机基硅氧烷聚脲共聚物、10%以上的稀释剂和40%-60%的硅酸酯增粘树脂(如MQ、MQD和MQT增粘树脂)组成的无反应活性的混合物。聚二有机基硅氧烷聚脲共聚物是下列组分的反应产物:至少1种多元胺,如聚二有机基硅氧烷二胺；至少1种多异氰酸酯；如果需要, 可以加入多官能度的扩链剂, 如有机胺或醇。该压敏胶可以用于制备一些医用品, 如胶带、绷带、敷料、盖布或医疗用品粘贴用胶带和垂带以及经皮释药贴剂。此外,还可用作保护膜和装饰面材。硅酮压敏胶人体用比较安全，胶质柔软，反复使用黏性损失不大，剥离性稍差，对大多数药物溶解度不大，但扩散性好。4.透皮贴剂的类型 经皮给药贴剂按药物与载药基质混合的后的结构可分为分散型贴剂、骨架型贴剂和储库型贴剂。4.1分散型贴剂 分散型贴剂是将药物及促渗剂直接溶于压敏胶中,铺于背衬材料中加防黏层而制成的贴剂。陈永顺等9制备了氟比洛芬压敏胶分散型贴剂，采用卧式双室扩散池，研究其体外经皮渗透行为，对其处方进行了优化。赵利刚等10将1.5压敏胶重量的1与不同型号的压敏胶溶液置烧杯中，加入适量无水乙醇，搅拌2 h使非甾体抗炎药物全部溶解并混匀，静置脱泡，在防黏层上铺展，室温放置20 min，再于80干燥10min，挥去溶媒后取出，表面覆盖上背衬层，制得厚度为(0.200.02)mm的非甾体抗炎药压敏胶分散型贴剂。杨勇刚等11制备青藤碱分散型贴剂时发现，压敏胶型分散贴剂制备工艺简单，生产成本低，是当今国际上最受欢迎的经皮吸收制剂。4.2骨架型贴剂在含药骨架周围涂上压敏胶，贴在背衬材料上，加防黏层即制成。陈国富等12观察了骨架型芬太尼透皮贴剂联合唑来磷酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床疗效，发现联用芬太尼贴剂利用骨架型贴剂药物缓慢释放使体内血药浓度能够长时间稳定在治疗脓毒水平，降低了两种药在独自使用时的毒副作用，增强了镇痛效果。骨架型透皮贴剂结构和生产工艺相对简单13，成本低廉，是国内外TTS制剂的发展方向，但骨架型透皮贴剂对压敏胶性能和经皮促渗技术比其他贴剂要求高。4.3储库型贴剂 储库型贴剂14是利用高分子材料将药物和透皮吸收促进剂包裹成储库，主要利用包裹材料的性质控制药物的释放速率。一般由背衬膜、药物储库、控释膜、黏胶层、保护膜组成。吴争等15制备了-细辛醚物储库贴剂，背衬层为铝塑膜， 药物储库组成为-细辛醚、30%乙醇、HPMC和不同浓度的促渗剂，控释膜为 EVA膜，胶粘层为 Eudragit E100:癸二酸二丁酯B丁二酸 ( 10B5B1)的压敏胶, 防粘层是硅化纸。将-细辛醚凝胶充填封闭于背衬层和EVA膜间,热封密合, 加胶粘层和防粘层, 即得储库型贴片。贴片的有效释放面积为 2.83cm2,含-细辛醚7 mg。同时研究了其释放速率和透皮速率，发现其有良好的释放速率和透皮速率。储库型贴剂由于储药量大，受到破坏会导致药物大量释放，引发严重的毒副作用，并且储库贴剂生产工艺复杂，顺应性较差，面积较大，这是其应用的缺陷性。5.影响透皮贴剂吸收的因素 影响药物透皮吸收的因素16主要来自皮肤、药物、剂型三方面。在皮肤方面，皮肤的水化作用能增加亲脂性分子的通透性，对亲水性分子影响不大，皮肤温度升高有利于亲脂性药物和亲水性药物的吸收，皮肤内酶和药物代谢密切相关；皮肤的生理状况存在物种、种族、年龄、性别、个体、部位和病变差异，从而表现出药物经皮吸收的差异；在药物方面，分子量小于500，分配系数对数值在1-3之间，水溶解度大于1mg/mL，熔点低于200，饱和水溶液的pH在5-9之间有利于药物经皮吸收；药物剂型可影响上述药物的性质而影响药物经皮吸收。6. 促进药物渗透的方法 皮肤是经皮给药的最大屏障，所以要求药物有一定的穿透皮肤的能力。事实上，只有极少数药物才有良好的穿透能力，药物渗透的速度能达到要求，大部分药物的透皮速度都达不到治疗要求。因此，人们研究出了以下几种能使药物由皮肤渗透入血液以达到和维持治疗血药浓度的方法。6.1渗透促进剂渗透促进剂是指能渗透进入皮肤并促进药物通过皮肤的材料。常用的促进剂有二甲基亚砜，月桂氮酮，有机溶剂（如乙醇、丙二醇），脂肪酸及脂肪醇（如油酸），表面活性剂（如普朗尼克、十二烷基硫酸钠、吐温-80）等。王飞17在研制洛索洛芬透皮贴剂时，研究了多种渗透促进剂的促透作用，发现氮酮与薄荷醇均是良好的透皮促进剂。氮酮是最常用的透皮促进剂的透皮作用具有浓度依赖性，有效浓度在1%-6%左右。薄荷醇是常用的天然透皮吸收促进剂之一，常用浓度为1%-5%。Sarah18等研究了脂肪酸作为透皮促进剂时其促透作用与脂肪酸的结构有关，脂肪酸的亲脂性越强越有利于药物透过皮肤的脂质层。透皮吸收促进剂配合使用有协调作用的，合用既可减少促进剂的使用量，降低不必要的毒副作用，又可使主药量少而效倍。吕明等19在喷他佐辛分散型贴剂中研究了几种常用的促渗剂如氮酮、油酸、薄荷醇、癸基甲基亚砜及豆蔻酸异丙酯等的促渗透作用，结果表明，5%氮酮与10%豆蔻酸异丙酯合用具有较强的促渗透能力。6.2离子导入法离子导入法是利用直流电（通常500mA/cm）将带电或中性药物粒子经电极导入皮肤，从而进入血液循环。该法尤适合于蛋白质类和透皮促进剂难以奏效的药物。邱赛红等20研究了盐酸青藤碱离子导入疗法，电流强度20mA(电流密度约0.5mAcm-2)、通电15 min 时的透皮吸收最为理想。另外它还能解决一些药物被动扩散机制下难以透过皮肤的问题，如：水溶性药物、离子型药物、肽类及蛋白质大分子药物等，并具有较被动扩散促渗能力强、可控释及可与生物传感器配合使用等优点。Sureewan等21发现，利用阳离子传递体携带药物美洛昔康，在经皮给药时利用离子导入法对药物的经皮吸收起到较好的促进作用。 6.3电致孔法电致孔是利用瞬时的高电压脉冲（通常10s100ms，100V1000V）在皮肤角质层上打出暂时性的水通道，这些通道为药物的导入提供了途径，使药物能直接穿过角质层被毛细血管吸收，同时也使药物经皮给药的迟滞时间极大缩短。影响电致孔的因素22主要有电压、脉冲时间、脉冲数、波形等。脉冲电压是决定药物电致孔透皮流量的主要因素；脉冲数增加，药物流量增加；药物累积渗透量随脉冲时间增加而线性增加。6.4超声导入法超声波23被用于经皮给药技术,已经有50年的历史。药物可在超声波的微震荡下，通过热效应、对流转运、力学作用和空化效应等机制使药物穿过活体皮肤进入软组织, 明显促进水溶性和脂溶性药物的透皮扩散。显然超声波技术24是可行的，可用于促进药物渗透穿过皮肤的屏障，它代表了一种新的促进药物透皮吸收的方法。 6.5微针透皮释药技术 这是一种可靶向皮肤特定层的微观注射释药方法，是结合皮下注射与透皮贴片优点的新型双释药技术。实体微针25刺入皮肤后能够在皮肤上形成一定大小的真实孔道，这些孔道可充当药物透皮吸收的通道；微针处理皮肤后不会引起机体感染和皮肤损伤。在设计微针26时，要充分考虑力学、流体学、疼痛以及药物灌输等因素，因为它们会影响微针的作用。微针是一种高效、安全的促进药物透皮吸收的新技术，此种释药方法最主要的优点是可以随时调节或终止给药，尤其对调节胰岛素或镇痛药剂量大小特别有效。6.6穴位给药穴位透皮给药是将药物制成一定剂型，作用于某些穴位，利用药物对穴位的刺激作用和药理作用，从而达到调整机体和治疗疾病的方法。穴位透皮给药是以中医经络学说为依据的一种古老的治病方法，具有简、便、廉、验的特点。神阙穴为穴位透皮给药中常用的穴位，表皮层非常薄，且脐下无脂肪组织，脐周围静脉网与神经分布丰富，因此渗透强、快，药物易于穿透、弥散而被吸收。脐疗的适应证相当广泛，涉及到儿科、内科、妇科、五官科、急诊科等。高学英27通过实验证明了穴位给药药物透皮吸收优于普通位置给药。她将患腹泻的婴儿随机分为对照组和观察组，对照组采用普通的给药方式，观察组则将透皮贴剂贴于神阙穴，一段时间后，观察婴儿的腹泻状态，结果观察组的疗效明显优于对照组。穴位给药疗法发挥药物治疗作用的同时，也发挥了经络腧穴对人体的调节功能,是二者相互协同、相互激发和迭加的结果，较单纯用药或针灸均有一定优势；另外，药物小剂量作用于腧穴，通过经络、气血，使其直达病所,可产生相对较强的治疗效果，同时避免了肠胃、静脉、肌肉等途径给药而产生的药物毒副作用和抗药性的弊端。【结语】近年来经皮给药制剂发展迅速，透皮贴剂的研究取得了较大的突破。贴剂以其独特的优势，越发受到医药行业的重视。贴剂代替传统的注射方法，不需要专业培训的医护人员注射，减少一次性注射用品的丢弃对环境造成的污染和浪费，广泛地节约了医疗资源，避免针头共用造成的疾病传染等。总之，贴剂提高患者顺应性,且给药方便,具有良好的社会效益和经济效益，其发展前景广阔,市场潜力巨大,值得继续研究。此外中国的穴位经皮给药也是一个优良的发展方向，其在发挥药物治疗作用的同时,也发挥了经络腧穴对人体的调节功能。个人认为中国的透皮贴剂发展方向与针灸、穴位联系起来可能有很好的前途，毕竟针灸在中国有着几千年的历史，博大精深，疗效有目共睹。但毕竟有不少人不敢尝试针灸，若可以用贴剂代替，应该可以普遍应用。【参考文献】1 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