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第七章第七章 白细胞分化抗原和粘附分子白细胞分化抗原和粘附分子第一页，共九十九页。概况概况(gikung)o免疫应答过程中，多种免疫细胞通过直接接触或分泌某些效应分子，发生极为复杂的相互作用。o细胞膜表面分子可以被抗体所识别，可以用标记的抗体对细胞进行标记和区分，表面分子又为膜抗原或者(huzh)表面标记分子（surface marker），被用来区别不同类别和亚类的免疫细胞。第二页，共九十九页。免疫细胞膜表面免疫细胞膜表面(biomin)功能分子概况功能分子概况o 1、识别受体（直接或间接(jin ji)）及其复合受体o TCR（CD3，CD4/8），BCR（CD79，CD19），o 2.Fc受体，补体受体,NK受体o 3、协同刺激或抑制分子（CD28，CTLA-4）o 4、黏附分子（LFA-2，ICAM-1）o 5、功能分子（MHC，CD40L，FASL）o 6、细胞因子/趋化因子受体（TNFR，IL-2R）3第三页，共九十九页。o白细胞分化抗原白细胞分化抗原：指血细胞在分化成熟为不同谱系、各个谱系分化的不同阶段及细胞活化过程(guchng)中，出现或消失的细胞表面标记分子。o白细胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞浆区；有些白细胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（GPI）链接方式，锚定在细胞膜上。少数白细胞分化抗原是碳水化合物。白细胞分化抗原白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen，LDA）第四页，共九十九页。白细胞分化抗原白细胞分化抗原(leukocyte differentiation antigen,LDA)o指血细胞在分化成熟为不同(b tn)谱系。分化不同(b tn)阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。o显然，白细胞分化抗原除表达在白细胞外，还表达在红系和巨核细胞/血小板谱系。o白细胞分化抗原分布于非造血细胞的血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等。第五页，共九十九页。CD的概念的概念(ginin)oCDCD分子（分子（cluster of differentiationcluster of differentiation）o 应用以单克隆抗体（应用以单克隆抗体（McAbMcAb）鉴定为主的聚类分析方）鉴定为主的聚类分析方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原、其编码化抗原、其编码(bin m)(bin m)基因及其分子表达的细胞种类基因及其分子表达的细胞种类均鉴定明确者，统称均鉴定明确者，统称CDCD。所鉴定的同一。所鉴定的同一LDA LDA 归为同归为同一分化群（一分化群（CDCD），即以），即以CDCD代替以往的命名。代替以往的命名。o人人CDCD编号已从编号已从1-350.1-350.可大致分为可大致分为1414组。组。oCD即是位于细胞膜上一类分化抗原的总称即是位于细胞膜上一类分化抗原的总称。第六页，共九十九页。CD分子分子(fnz)Cluster of Differentiation 自自19921992年年至至今今先先后后举举行行了了8 8次次国国际际白白细细胞胞分分化化抗抗原原协协作作组组会会议议(huy)(huy)（HLDA8HLDA8），将将来来自自不不同同实实验验室室的的单单克克隆隆抗抗体体所所识识别别的的膜膜分分子子加加以以统统一一命命名名，统统称称为为CD CD 抗抗原原。至至20042004年年1212月月底底，CDCD分分子子流流水水序序号号排排至至339339，其其中中很很多多包包括括不不同同的的分分类类号号。第第8 8届届HLDAHLDA于于20042004年年1212月月在在澳澳大大利利亚亚召召开开，新新命命名名9292个个CDCD分分子子，目目前前已已被被正正式式命命名名的的CDCD分分子子为为339339个个。目目前前尚尚有有些些膜膜分分子子未未获获得得CDCD命命名名，但但是是相相信信不不久久也会被确认。也会被确认。利用几种利用几种CDCD分子的组合通常可以对淋巴细胞分子的组合通常可以对淋巴细胞进行较为准确的分类。进行较为准确的分类。第七页，共九十九页。CD的基本的基本(jbn)结构结构 1膜膜外外区区结结构构：具具有有(jyu)相相同同结结构构域域的的一一类类分分子子可可组组成成超超家家族族(SF)。共共有有IgSF、TNFSF、TNFRSF、CCP等等十十几几种结构域。种结构域。2跨膜区结构跨膜区结构：根据根据singer分类法可分为分类法可分为型。见下图型。见下图3.胞浆区结构胞浆区结构：共有四种，：共有四种，蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶(PTK)结构域；结构域；蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)结构域；结构域；死亡结构域死亡结构域(DD)；免疫受体酪氨酸活化（抑制）基序免疫受体酪氨酸活化（抑制）基序(ITAM or ITIM)第八页，共九十九页。第九页，共九十九页。型：一次跨膜，型：一次跨膜，N端在胞外。如免疫球蛋白端在胞外。如免疫球蛋白 超家族（超家族（IgSF）。）。型：一次跨膜，型：一次跨膜，N端在胞内。如肿瘤坏死因端在胞内。如肿瘤坏死因 子超家族子超家族(TNFSF)。型：多次跨膜型：多次跨膜(27次次)，N端在胞外。端在胞外。如如TM4SF、STRSF。型：由多个型：由多个(du )亚单位组成的跨膜通道。亚单位组成的跨膜通道。型：多肽链以糖基磷脂酰肌醇型：多肽链以糖基磷脂酰肌醇(GPI)连于细连于细 胞膜的脂质双层中。如胞膜的脂质双层中。如CD16、CD55、CD58分子等。分子等。型：多肽链一端以型：多肽链一端以GPI连于胞浆膜，另一端连于胞浆膜，另一端 是一次或多次跨膜。是一次或多次跨膜。第十页，共九十九页。o参与免疫(miny)应答过程中免疫(miny)细胞的相互识别，免疫(miny)细胞对抗原的识别，自身的活化、增殖和分化，免疫(miny)效应功能的发挥等过程；o参与造血细胞的分化和造血过程的调控；o参与炎症反应；o参与细胞的迁移，如肿瘤细胞的转移等。CD分子分子(fnz)的功能的功能第十一页，共九十九页。参与免疫细胞识别与相关参与免疫细胞识别与相关(xinggun)信号转导的信号转导的CD分子分子o与与T细胞的识别细胞的识别(shbi)有关的有关的CD分子：分子：CD3、CD4、CD8、CD2与与CD58o与与B细胞的识别有关的细胞的识别有关的CD分子：分子：CD79a/CD79b、CD19、CD20,CD21、第十二页，共九十九页。CD3分子分子(fnz)oCD3分子与T细胞受体（TCR）形成TCR-CD3复合体，分布于所有成熟T细胞和部分胸腺细胞表面。oCD3功能功能(gngnng)是是：o1）稳定TCR结构o2）CD3胞质段含免疫受体酪氨酸活化基序（I TAM），TCR识别并结合由MHC分子提呈的抗原肽，导致CD3的ITAM发生酪氨酸磷酸化，通过活化激酶，将识别信号转入T细胞内。CD3肽链缺失可致T细胞活化缺陷。第十三页，共九十九页。TCR TCR 基本基本(jbn)(jbn)结构结构-TCR抗原(kngyun)肽MHCT 细胞(xbo)抗原递呈细胞（APC）第十四页，共九十九页。oCD3 CD3 CD3 CD3分子分子(fnz)与与T T细细胞表面的抗原识胞表面的抗原识别受体（别受体（TCRTCR）以）以非共价键形成非共价键形成TCR-CD3TCR-CD3复合物，复合物，在在TCRTCR信号传导过信号传导过程中发挥关键作程中发挥关键作用。用。第十五页，共九十九页。第十六页，共九十九页。CD3CD3分子由分子由、和和55种肽链组成，其种肽链组成，其胞外结构属胞外结构属IgSFIgSF。、链的跨膜区氨基链的跨膜区氨基酸带有负电荷酸带有负电荷(dinh)(dinh)，与，与TCRTCR或或TCRTCR链的链的跨膜区带正电荷的氨基酸形成跨膜区带正电荷的氨基酸形成盐桥盐桥，形成稳定，形成稳定的的TCR-CD3TCR-CD3复合体复合体。链胞浆区较长，有免疫受体。链胞浆区较长，有免疫受体酪氨酸活化基序（酪氨酸活化基序（imunoreceptor tyrosine-imunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAMbased activation motif,ITAM）结构，其中）结构，其中酪氨酸磷酸化后，活化有关激酶，转导酪氨酸磷酸化后，活化有关激酶，转导TCR-CD3TCR-CD3介导的活化信号。介导的活化信号。第十七页，共九十九页。CD3 complex of TCRCD3 complex of TCR第十八页，共九十九页。-S-S-VCVCged-S-S-TCR-CD3 复合体zhzz-S-S-TCR-CD3 复 合 分 子 e胞膜胞膜胞浆胞浆ITAM糖基 CD3 complex of TCRCD3 complex of TCR第十九页，共九十九页。CD4CD4分布：CD4分子是辅助性T细胞(xbo)（helper T cell，Th）的重要表面标志。某些抗原提呈细胞如B细胞、单核/巨噬细胞表面。功能：CD4是Th细胞TCR识别抗原的共受体，其胞外段与APC表面MHC II类分子结合，参与Th细胞第一活化信号的产生。CD4分子是人类免疫缺陷病毒HIV的受体。第二十页，共九十九页。oCD4 o为单链跨膜糖蛋白，胞膜外结构为为单链跨膜糖蛋白，胞膜外结构为IgSFIgSF成员，共有成员，共有4 4个结构域。个结构域。CD4CD4分子的第一、二个结构域可与分子的第一、二个结构域可与MHC-IIMHC-II类分子类分子的非多态区结的非多态区结合。合。故又将故又将CD4CD4分子分子称为称为MHCMHC类分子的受体类分子的受体。第一个第一个V V样结样结构域是构域是HIVHIV的受体，的受体，与与HIVgp120HIVgp120结合。结合。oCD4CD4分子是分子是T T细胞细胞TCR-CD3TCR-CD3识别抗原的辅助识别抗原的辅助(fzh)受体，胞外受体，胞外区与抗原递呈细胞区与抗原递呈细胞（APCAPC）表达的表达的MHC-IIMHC-II类分子结合，而类分子结合，而胞浆区与胞浆区与P56P56lcklck（lcklck为淋巴细胞激酶）结合，参与信号传为淋巴细胞激酶）结合，参与信号传导。导。oCD4CD4T T细胞又称为细胞又称为 辅助性辅助性T T细胞细胞（helper T cell,Thhelper T cell,Th）第二十一页，共九十九页。CD4分子结构(fn z ji u)及其配体APCT细胞细胞CD4分子胞外段与MHCII类分子非多态样区结合-参与Th细胞(xbo)第一活化信号产生。CD4分子式单链跨膜分子式单链跨膜蛋白蛋白(dnbi)，胞膜外区具有，胞膜外区具有4个个Ig样结构域，其中样结构域，其中远膜端的远膜端的2个结构域能个结构域能够与够与MHC类分子类分子链的链的2结构域结合。结构域结合。第二十二页，共九十九页。p120第二十三页，共九十九页。CD8oCD8分子是细胞毒T细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）的重要标志。部分T细胞及NK细胞也可表达CD8。oCD8是CTL的TCR识别抗原的共受体，其与靶细胞表面(biomin)MHCI类分子结合，参与CTL第一活化信号的产生。第二十四页，共九十九页。oCD8CD8o 由、链借助二硫键连接形成异二聚体。o链V样结构域与MHC类分子的非多态区结合，故又将CD8分子称为MHC类分子的受体o胞浆区可与P56lck激酶结合，参与T细胞活化和增殖的信号传导。CD8分子也是T细胞识别抗原的辅助受体，可以增强抗原肽-MHC分子结合后的信号刺激(cj)。oCD8T细胞又称o细胞毒性T细胞(TcCTL)（cytotoxic T lymphocyte）第二十五页，共九十九页。CD8分子结构(fn z ji u)及其配体靶细胞T细胞CD8分子(fnz)的a和肽链的胞膜外区各含一个Ig样结构域，与靶细胞表面MHCI类分子非多态样区（重链的a3结构域）结合-参与CTL第一活化信号产生。第二十六页，共九十九页。抗原抗原(kngyun)(kngyun)肽肽抗原肽抗原肽ab ab TCRHLA-I CD 8 HLA-II CD 4ab ab TCRTCR Co-receptor-CD4 TCR Co-receptor-CD4 和和 CD8CD8HLA人类(rnli)白细胞抗原第二十七页，共九十九页。CD2oCD2分子又称淋巴细胞功能相关抗原2（lymphocyte function associated antigen 2,LFA-2）或绵羊(minyng)红细胞（sheep red blood cell，SRBC）受体，表达于T细胞，胸腺细胞和NK细胞等表面。o人CD2的配体是CD58（LFA-3），分布广泛。第二十八页，共九十九页。CD2oT细胞表面CD2分子与APC表面CD58结合，促进T细胞对抗原的识别(shbi)功能，主要通过增强T细胞与APC或靶细胞之间黏附，以及CD2分子介导的信号转导，并直接介导T细胞激活。o胞浆区可与多种蛋白酪氨酸激酶相连。o人T细胞表面CD2分子与绵羊红细胞（SRBC）表面CD58类似物结合，可形成花环（E花环），被用在体外鉴定和分离T细胞。第二十九页，共九十九页。CD58CD58o又称LFA3，主要表达在APC或靶细胞上。与CD2分子黏附(ninf)，促进T细胞识别抗原的功能。第三十页，共九十九页。CD79a/CD79bCD79a/CD79b(Ig/Ig)(Ig/Ig)oCD79a又称 Ig,CD79b 又称 Ig，通过二硫键组成异源二聚体，表达于除浆细胞外不同分化阶段的B细胞表面，是B细胞特征性表面标志(biozh)。o胞外结构属IgSF，胞内有ITAM结构。o两个Ig/Ig与BCR(SmIg)以非共价键组成BCR复合体，能稳定BCR的结构，并与抗原的识别及信号传导有关。oIg/Ig的功能与CD3相似，其胞质区含ITAM,能将BCR特异性识别抗原的信号转入B细胞内，从而提供B细胞活化所需的第一信号。第三十一页，共九十九页。Ig/Ig与BCR复合物CD79a/CD79b通过(tnggu)非共价键与mIg相连，其胞质段ITAM能将BCR识别抗原的信号转入B细胞内。p92第三十二页，共九十九页。与与T T细胞识别细胞识别(shbi)(shbi)、粘附和活化有关、粘附和活化有关CD CD 分子的结构分子的结构CD2Immunoreceptor tyrosine-based activation motif第三十三页，共九十九页。与与B B细胞识别、活化、粘附有关细胞识别、活化、粘附有关(yugun)(yugun)的的CDCD分子分子第三十四页，共九十九页。CD19CD19o单肽链，分布同上。是B细胞的重要标记。oCD19是CD19/CD21/CD81信号复合物中的一个成分，可与多种激酶结合，促进B细胞激活。CD21 CD21 o又称CR2和EB病毒受体，表达于成熟的B细胞、滤泡树突状细胞，以及咽部和宫颈上皮细胞，是 B细胞的重要标记。oCD21是EBV的受体，故B细胞是EBV易感染的靶细胞，CD21与EBV结合后可导致B细胞的转化和增殖。这可能(knng)是EBV引起传染性单个核细胞增多症的机制 CD81分布于多种血细胞（中性粒细胞、血小板和红细胞除外）表面，是丙型肝炎病毒HCV受体。CD19/CD21/CD81第三十五页，共九十九页。CD19/CD21/CD81o复合物是B细胞活化的共受体，可启动(qdng)B细胞跨膜信号转导，促进B细胞活化。o该复合物可调节BCR活化的阈值，其中CD21通过与补体C3d片段结合而介导CD19与BCR 交联，从而促进B细胞活化，在B细胞初次应答中发挥作用。第三十六页，共九十九页。第三十七页，共九十九页。CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81信号信号(xnho)(xnho)复合物复合物（1）B细胞的重要标记细胞的重要标记（2）稳定）稳定BCR与抗原的结合及增强与抗原的结合及增强B细细胞对抗原的应答胞对抗原的应答（3）促进）促进B细胞的增殖，参与细胞的增殖，参与(cny)记忆记忆B细胞的生成细胞的生成（4）C3d/EB病毒受体病毒受体（1）B细胞的重要标记；细胞的重要标记；（2）可与多种激酶）可与多种激酶(jmi)结合，促进结合，促进B细胞活化细胞活化 B细胞辅助受体，细胞辅助受体，HCV受体受体B细胞细胞p92第三十八页，共九十九页。二、参与提供免疫(miny)细胞活化共刺激信号的CD分子o此类分子主要包括CD28和CD152(CTLA-4，细胞毒性T细胞活化(huhu)抗原4),oCD80和CD86，ICOS、CD40和CD154，CD45、CD25、CD20，CD22等。第三十九页，共九十九页。参与提供免疫细胞活化共刺激信号参与提供免疫细胞活化共刺激信号(xnho)的的CD分子分子oCD28与与CD80/CD86（B7-1/B7-2）oCD152（CTLA-4，cytotoxic Tlymphocyte antigen 4）o ICOS（Inducible co-stumulator,诱导诱导(yudo)共共刺激分子）刺激分子）oCD40与与CD40L（CD154）第四十页，共九十九页。向Th细胞提供(tgng)共刺激/共抑制信号的CD分子Th细胞与APC表面(biomin)多种CD分子间相互作用提供Th细胞共刺激/共抑制信号p100第四十一页，共九十九页。o是由二硫键相连的同源二聚体，其胞浆区可与多种信号分子相连。o分布：CD4+T细胞、50%CD8+T细胞、浆细胞和部分活化的B细胞。oCD28的配体是 B7(B7-1 or CD80)B7主要分布于B细胞和APC细胞表面oCD28/B7提供T细胞活化所必须的协同刺激信号（即第二(d r)活化信号），是一组重要协同刺激分子CD28第四十二页，共九十九页。CTLA4CTLA4：CD152CD152 与CD28有一定(ydng)的同源性，对T 细胞的活化有负调节作用。第四十三页，共九十九页。功能功能 CD28与CD80或CD86结合后产生协同刺激信号（co-stimulatory signal），使T细胞活化(huhu)CD152（CTLA-4）与CD80或CD86结合后产生抑制信号，阻止T细胞的活化。CD152主要表达在活化的T细胞表面而静止的T细胞不表达。，CD28与相应配基结合可诱导CD152表达。其配基是B7-1，B7-2.CD152与B7-1/B7-2结合可抑制活化的T细胞增殖，对T细胞介导的免疫应答起负调节作用。第四十四页，共九十九页。oCD28 knockout小鼠的T细胞发育正常,但细胞因子产生缺陷,体液免疫缺陷。o CD152 knockout 小鼠出现细胞因子分泌增加和增强的淋巴细胞增殖,淋巴器官大5-10倍,早期死于心衰,心脏组织(zzh)有大量T细胞浸润。o CD80 knockout 小鼠无免疫缺陷。o CD86 knockout 小鼠抗体产生水平下降。第四十五页，共九十九页。诱导(yudo)共刺激分子（ICOS）oICOS属于CD28家族，仅诱导性表达于活化(huhu)的T细胞（主要是Th2细胞）表面。o人ICOS配体是B7-H2，组成性表达于单核细胞和某些B细胞表面。o初始T细胞主要依赖于CD28提供共刺激信号，ICOS则在CD28之后起作用，调节活化的T细胞产生IL-4/IL-5、IL-10等。不促进IL-2分泌。oICOS通过诱导IL-10产生，参与诱导B细胞分化为记忆细胞和浆细胞。第四十六页，共九十九页。oCD80/CD86 CD80/CD86 o即B7-1/B7-2，活化T、B细胞和单核细胞表达均高oCD80/86的配体分别为CD28/CTLA-4。通过其胞膜外区V样结构与CD28结合，为T细胞TCR/CD3活化提供重要的协同刺激信号（活化信号）；与CTLA-4结合，则参与T细胞负调节（抑制信号）oCD40CD40o分布在抗原(kngyun)提呈细胞(B、DC、M)、上皮细胞、内皮细胞等o与T细胞表面的CD40L结合提供B细胞再次应答的第二活化信号第四十七页，共九十九页。第四十八页，共九十九页。o与T细胞表面的CD40L结合提供(tgng)B细胞再次应答的第二活化信号.第四十九页，共九十九页。TNFTNF家族成员家族成员(chngyun)(chngyun)，主要表达在活化的，主要表达在活化的CD4+TCD4+T细胞、部细胞、部分分CD8+TCD8+T细胞和细胞和TT细胞细胞 配体：配体：CD40CD40 功能功能(gngnng)(gngnng)（2 2）是淋巴结生发中心形成）是淋巴结生发中心形成的重要的重要(zhngyo)(zhngyo)条件条件（1 1）是）是B B细胞进行免疫应细胞进行免疫应答的重要的白细胞分化抗答的重要的白细胞分化抗原原CD40L：CD154第五十页，共九十九页。CD 别名主要分布 配体功能CD3成熟T细胞构成TCR-CD3复合体，参与信号转导 CD4部分T细胞（Th）、胸腺细胞MHC-参与信号转导CD8部分T细胞(CTL)、胸腺细胞MHC-参与信号转导CD2LFA2T细胞、NK、胸腺细胞CD58（LFA3）参与协同刺激信号转导CD58LFA3广泛CD2参与协同刺激信号转导CD28CD4T细胞、50%CD8+T细胞B7分子参与协同刺激信号传导CD152 CTLA-4活化T细胞B7分子抑制T细胞活化，起负调节作用CD40L CD154活化T、T细胞CD40参与协同刺激信号转导与与T细胞细胞(xbo)识别黏附和活化过程有关的识别黏附和活化过程有关的CD分子分子第五十一页，共九十九页。CD 别名 主要分布 配体 功能CD79a/CD79b Ig/Ig B细胞、浆细胞 构成BCR-Ig/Ig复合 体，参与信号转导CD19 B细胞 各种激酶 加强信号转导CD21 CR2、B细胞、DC、iC3b、C3d、EBV 加强信号转导，EBV受体 CD80/CD86 B7 B细胞、DC、APC、CD28、正调节（活化T细胞）内皮细胞 CTLA4 负调节（抑制T细胞）CD40 B细胞、DC、APC、CD40L 参与协同刺激信号传导 内皮细胞 与与B细胞识别、黏附、活化细胞识别、黏附、活化(huhu)有关的有关的CD分子分子第五十二页，共九十九页。参与参与(cny)(cny)免疫效应的免疫效应的CDCD分子分子o构成构成(guchng)(guchng)免疫球蛋白免疫球蛋白FcFc受体受体（IgFc-IgFc-R R）的）的CDCD分子：分子：CD64CD64，CD32CD32，CD16CD16，CD89CD89，FcFcRI,CD23RI,CD23 o细胞凋亡相关的细胞凋亡相关的CDCD分子（分子（FasFas）与）与CD178CD178（FasLFasL）第五十三页，共九十九页。第五十四页，共九十九页。构成(guchng)Fc受体的CD分子结构第五十五页，共九十九页。CD3免疫免疫(miny)(miny)球蛋白球蛋白FcFc段受体段受体FcRI第五十六页，共九十九页。第五十七页，共九十九页。oCD64 FcRI，表达于单核-巨噬细胞及树突状细胞。是高亲和力IgGFc受体。介导ADCC、IC清除、调理吞噬和促进吞噬细胞分泌(fnm)IL-1、IL-6和TNF-等介质。oCD32 FcRII，分布广泛，为是低亲和力IgGFc受体。介导中性粒细胞和单核巨噬细胞的吞噬作用和氧化性爆发。FcRII-B介导免疫抑制。第五十八页，共九十九页。oCD16 FcRIII，为是低亲和力IgGFc受体，主要结合IgG1、IgG3。促吞噬(tnsh)和ADCC作用。oCD89 是FcR，分布于外周血或黏膜组织中的绝大部分吞噬细胞，某些T、B细胞。介导吞噬细胞的吞噬、超氧产生、释放炎症介质以及发挥ADCC。oFcRI 是IgE高亲和力受体，介导I型超敏反应第五十九页，共九十九页。oCD23 FcRII，可形成sCD23，表达于B细胞和单核细胞，是IgE低亲和力受体。膜CD23结合IgE或IgE复合物后，可降低(jingd)B细胞的IgE合成；而sCD23与B细胞CD21结合可促进IgE合成。第六十页，共九十九页。细胞细胞(xbo)(xbo)凋亡相关的凋亡相关的CDCD分子分子 FasFas与与FasL FasL（CD178 CD178）o（1 1）CD95CD95（FasFas）：）：属TNF-SF成员。Fas分子胞内区含6070个aa的保守序列，与死亡有关，称为死亡结构域（Death Domain，DD）。Fas是死亡受体。o（2 2）CD178CD178（FasLFasL）：）：属TNF-SF成员。主要分布(fnb)于活化的T细胞表面。与Fas结合，诱导Fas阳性细胞凋亡。第六十一页，共九十九页。免疫(miny)球蛋白超家族（IgSF）细胞因子和趋化因子受体超家族（如肿瘤坏死因子受体超家族TNFRSF）等。C型凝集素超家族整合素超家族 免疫免疫(miny)(miny)细胞膜分子家族和超家族细胞膜分子家族和超家族（Families and superfamilies of LDAFamilies and superfamilies of LDA）第六十二页，共九十九页。细胞因子受体家族细胞因子受体家族(jiz)(jiz)第六十三页，共九十九页。第二节第二节 黏附黏附(ninf)(ninf)分子分子(adhension molecules,AM)概念概念 细胞粘附分子细胞粘附分子（cell-adhesion molecule，CAM）:由细胞产生的、介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触、识别、结合(jih)、激活和移行等分子的统称。黏附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，参与细胞的识别、活化和信号转导、增殖和分化、伸展与移动。根据结构特点分为：整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙粘蛋白家族和未归类的黏附分子的黏附分子第六十四页，共九十九页。AM与CD均是细胞膜分子(fnz)(fnz)CD 是从抗原角度采用的概念，范围广 AM 是功能上的概念根据结构特点 AM分类 整合素家族 选择素家族 免疫球蛋白超家族 钙粘素家族 黏蛋白样血管地址素 未归类的黏附分子第六十五页，共九十九页。趋化与粘附趋化与粘附(zhn f)第六十六页，共九十九页。细胞间黏附细胞间黏附(ninf)分子分子第六十七页，共九十九页。参与(cny)细胞与细胞,或细胞与基质间相互结合和相互作用的膜分子。大部分粘附分子已被命名为CD分子 行使功能：如免疫细胞的协同刺激(costimulation)作用,炎症过程粒细胞和血管内皮细胞的相互作用。黏附分子分为整合素，选择素，钙粘蛋白和IgSF黏附分子粘附分子粘附分子 Adhesion moleculeAdhesion molecule第六十八页，共九十九页。黏附分子黏附分子(fnz)的命名的命名o以功能命名：如细胞间黏附以功能命名：如细胞间黏附(ninf)分子分子(ICAM),血管细胞黏附血管细胞黏附分子（分子（VCAM），），TCR，LFA-1等。等。o以以CD命名：统称为命名：统称为CD抗原抗原/分子。分子。第六十九页，共九十九页。五个家族五个家族(jiz)(jiz)：1.1.整合素家族整合素家族 2.2.免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 3.3.选择素家族选择素家族 4.4.钙粘素家族钙粘素家族 5.5.粘蛋白样家族粘蛋白样家族第七十页，共九十九页。o主要主要(zhyo)介导细胞与细胞外基质的黏附，介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着形成整体而得名。使细胞得以附着形成整体而得名。o结构：结构：、两条链经非共价键连接的异二聚体两条链经非共价键连接的异二聚体整合整合(zhn h)(zhn h)素家族素家族第七十一页，共九十九页。基本结构基本结构:整合素是膜结合型的整合素是膜结合型的大分子糖蛋白，由大分子糖蛋白，由和和两个亚单位两个亚单位(dnwi)(dnwi)（链和链和链）经非共价键连接组链）经非共价键连接组成成 。第七十二页，共九十九页。第七十三页，共九十九页。组成：组成：至少至少14种种亚单位和亚单位和8种种亚单位亚单位 以以亚单位可将整合素家族分为亚单位可将整合素家族分为(fn wi)(fn wi)8个组个组 （1-8组）组）1组（组（VLA组）组）介导细胞与细胞外基质介导细胞与细胞外基质(ECM)间黏附间黏附 2组组(白细胞黏附受体组）白细胞黏附受体组）淋巴细胞淋巴细胞*LFA-1-ICAM123*内皮内皮C 3组（血小板糖蛋白组）组（血小板糖蛋白组）第七十四页，共九十九页。分布：广泛分布：广泛(gungfn)一种整合素可分布于多种细胞，一种细一种整合素可分布于多种细胞，一种细胞可有多种整合素表达。常有细胞类型特胞可有多种整合素表达。常有细胞类型特异性，如异性，如2、3组。组。第七十五页，共九十九页。整合素家族整合素家族(jiz)(jiz)Integrin familyIntegrin family是由是由、链通过链通过(tnggu)(tnggu)非非共价键连接而成的异二聚体的共价键连接而成的异二聚体的跨膜糖蛋白。跨膜糖蛋白。细胞细胞(xbo)(xbo)粘附素粘附素（血小板糖蛋白组，（血小板糖蛋白组，33组）组）极迟活化分子极迟活化分子（VLAVLA组，组，11组）组）白细胞整合素白细胞整合素（LFA-1组，组，22组）组）参与血小板的粘附与凝集参与血小板的粘附与凝集CR3CR4参与参与T、NK、巨噬细胞的活化、巨噬细胞的活化参与白细胞渗出、迁移、定位参与白细胞渗出、迁移、定位参与淋巴细胞归巢参与淋巴细胞归巢第七十六页，共九十九页。选择选择(xunz)素家族素家族o组成组成：P72P72表表7-47-4 L L 选择选择(xunz)(xunz)素素(CD62L)-白细胞白细胞 P P 选择素选择素(CD62P)-血小板血小板,巨核细胞巨核细胞 E E 选择素选择素(CD62E)-血管内皮细胞血管内皮细胞选择素选择素(selectin)是一组表达是一组表达(biod)于内皮细胞、白细胞和血于内皮细胞、白细胞和血小板表面的粘附分子。小板表面的粘附分子。第七十七页，共九十九页。结构结构(jigu)：胞外区三种结构域：胞外区三种结构域 C型凝集素结构域（型凝集素结构域（CL）-配体配体表皮生长因子样结构域（表皮生长因子样结构域（EGF）补体调节蛋白结构域（补体调节蛋白结构域（CCP）第七十八页，共九十九页。第七十九页，共九十九页。第八十页，共九十九页。配体：识别配体：识别(shbi)(shbi)(shbi)(shbi)寡糖基团寡糖基团 白细胞、血管内皮细胞等表达白细胞、血管内皮细胞等表达 功能：介导白细胞与内皮细胞结合功能：介导白细胞与内皮细胞结合 参与炎症参与炎症 淋巴细胞归巢和再循环淋巴细胞归巢和再循环 如：淋巴细胞如：淋巴细胞如：淋巴细胞如：淋巴细胞*L-L-L-L-选择素选择素选择素选择素 -地址素地址素地址素地址素*高内皮细胞高内皮细胞高内皮细胞高内皮细胞第八十一页，共九十九页。免疫免疫(miny)球蛋白超家族（球蛋白超家族（IgSF）o具有1个或多个IgV样或C样结构域o介导细胞间黏附(ninf)和信号转导，参与免疫应答、炎症等 如 CD4-MHC CD8-MHC CD28-B7 ICAM（细胞间粘附分子）-LFA-1第八十二页，共九十九页。粘附分子的功能粘附分子的功能(gngnng)(gngnng)一、参与免疫细胞间相互作用一、参与免疫细胞间相互作用1.T细胞。细胞。CD28/CD80、LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3等增强TCR与抗原肽-MHC复合物结合的亲和力；2.B细胞。细胞。CD40/CD40L、LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3等协同刺激分子与活化的T细胞结合从而获得B细胞第二活化信号(xnho)；3.CTL。杀伤靶细胞时，粘附分子的相互作用导致效靶细胞紧密接触。第八十三页，共九十九页。p116第八十四页，共九十九页。第八十五页，共九十九页。p129第八十六页，共九十九页。二、参与二、参与(cny)炎症反应炎症反应粘附分子介导中性粒细胞从血管移行到炎症部位粘附分子介导中性粒细胞从血管移行到炎症部位(bwi)的过程的过程p73内皮细胞血流第八十七页，共九十九页。第八十八页，共九十九页。第八十九页，共九十九页。三、参与淋巴细胞归巢和再循环三、参与淋巴细胞归巢和再循环 淋巴细胞可经淋巴管、胸导管进入血液，并在淋巴细胞可经淋巴管、胸导管进入血液，并在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间进行反复循环，血液、淋巴液、淋巴器官或组织间进行反复循环，此过程此过程(guchng)称为淋巴细胞再循环。称为淋巴细胞再循环。淋巴细胞归巢受体淋巴细胞归巢受体（lymphocyte homing receptor,LHR）和淋巴结中的）和淋巴结中的HEV表达相应的配表达相应的配体体血管地址素血管地址素（vascular addressin）的相互作用）的相互作用介导了淋巴细胞再循环过程介导了淋巴细胞再循环过程。第九十页，共九十九页。第九十一页，共九十九页。第九十二页，共九十九页。第九十三页，共九十九页。第三节 粘附分子的临床意义一、粘附分子与遗传病一、粘附分子与遗传病 白细胞粘附缺陷症（白细胞粘附缺陷症（leukocyte adhesion deficiency,LAD）是一种常染色体隐性遗传病，其临床表现为反复发作的严重）是一种常染色体隐性遗传病，其临床表现为反复发作的严重感染。感染。LAD分为分为LAD-I和和LAD-II，LAD-I的发病机制是的发病机制是CD18基因基因缺陷导致白细胞缺陷导致白细胞LFA-1（CD11a/CD18）表达异常；而）表达异常；而LAD-II型的型的发病机制是由于岩藻糖代谢障碍发病机制是由于岩藻糖代谢障碍(zhng i)导致白细胞导致白细胞sLex 合成缺合成缺陷。陷。第九十四页，共九十九页。二、粘附分子与炎症二、粘附分子与炎症 在类风湿性关节炎的急性发作期，淋巴细胞、单核细胞表在类风湿性关节炎的急性发作期，淋巴细胞、单核细胞表面的面的CD2、LFA-1、CD44等表达增加，与血管内皮细胞表等表达增加，与血管内皮细胞表面的相应配体结合，增强面的相应配体结合，增强(zngqing)炎症细胞的组织浸润，加炎症细胞的组织浸润，加重局部病变和器官功能损害。重局部病变和器官功能损害。病毒性肝炎和酒精性肝炎时，肝细胞病毒性肝炎和酒精性肝炎时，肝细胞ICAM-1表达增加；病毒性表达增加；病毒性脑炎的脑血管内皮细胞亦可见脑炎的脑血管内皮细胞亦可见ICAM-1分子表达增加。分子表达增加。第九十五页，共九十九页。三、粘附分子与肿瘤三、粘附分子与肿瘤 o粘附分子表达异常与肿瘤的浸润与转移有关。如大肠癌、乳腺粘附分子表达异常与肿瘤的浸润与转移有关。如大肠癌、乳腺癌等肿瘤细胞表面癌等肿瘤细胞表面E-钙粘素分子表达明显减少或缺失，细胞间附钙粘素分子表达明显减少或缺失，细胞间附着减弱，肿瘤细胞与其它细胞脱离，导致肿瘤细胞浸润及转移。据着减弱，肿瘤细胞与其它细胞脱离，导致肿瘤细胞浸润及转移。据此，可通过上调此，可通过上调ICAM-1等黏附分子的表达限制肿瘤细胞的浸润和转等黏附分子的表达限制肿瘤细胞的浸润和转移。移。o粘附分子可用于辅助判断肿瘤的分期和预后。如分化良好的上粘附分子可用于辅助判断肿瘤的分期和预后。如分化良好的上皮性肿瘤细胞皮性肿瘤细胞E-钙粘素表达正常；中等钙粘素表达正常；中等(zhngdng)分化肿瘤细胞分化肿瘤细胞E-钙粘钙粘素表达降低；低分化肿瘤细胞素表达降低；低分化肿瘤细胞E-钙粘素几乎不表达。钙粘素几乎不表达。第九十六页，共九十九页。四、粘附分子与移植排斥反应四、粘附分子与移植排斥反应 粘附分子介导免疫细胞向移植部位粘附分子介导免疫细胞向移植部位(bwi)的迁移，作