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产能转移 吡喹酮唯我独大
发布时间:2012/9/14 9:00:32    文章来源:中国化工市场七日讯
吡喹酮上市使用至今已有30多年历史，多年来，吡喹酮一直作为抗血吸虫病的主力药物和抗其他寄生虫的有效药物在临床一线应用，为人类健康起到了重要的作用。一线抗寄生虫药物　吡喹酮最先由Seubere等人于1975年首先合成，德国默克（即现在的默克雪兰诺）和拜耳两药厂成功开发出药物制剂。1980年德国默克公司以商品名“Cesol”率先上市的吡喹酮，目前已在全世界范围内广泛应用。吡喹酮上市后，因其高效、低毒、抗寄生虫谱广、口服方便等特点，深受患者欢迎，销售额不断增加，市场占有率迅速扩大，很快成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的主要药物。除用于人体外，它也广泛用作动物、家禽等的抗寄生虫治疗。　吡喹酮又名环吡异喹酮、8440，为广谱抗寄生虫病用药，其抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫（肺吸虫）、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。其作用特点是疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小和口服方便。毋庸置疑，吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，现在，它仍是治疗多种寄生虫病的首选药物。
　　《中国药典》自1985年版以来，修订的历版均将吡喹酮收载其中，同时亦被收载于美国、英国等许多国家的药典以及《欧洲药典》《国际药典》等。目前，吡喹酮已被列入我国《基本医疗保险及工伤保险药品目录》中抗吸虫病药物的甲类品种。多年来，每当我国长江流域以及其他南方广大地区遭受洪水袭击后，吡喹酮作为预防和治疗血吸虫的一线药物，均发挥了很大的作用。产能占全球近半.
　　目前，全世界有多家公司生产吡喹酮，如德国默克、拜耳、Miles、韩国大宇等，产量最大的是拜耳公司，年产量达50多吨。但是，近年来因环保等各种原因，这些公司的产量均有不同程度的减少甚至停产。前几年，吡喹酮全世界年总产量为200吨左右。
　　我国于1977年研发成功吡喹酮并开始临床试验，1982年正式投放市场。30余年来，我国吡喹酮年生产能力和产量均稳步上升。20世纪80年代，我国吡喹酮年生产能力不到20吨，年产量仅为10余吨，到20世纪90年代，年生产能力达到30多吨，年产量20余吨。20世纪末，我国吡喹酮的年生产能力已达到近50吨，年产量为35吨左右。多年来，南京制药厂、上海制药六厂为吡喹酮的主要生产企业，年产量和出口量占据全国80%以上的份额。21世纪以来，江苏、浙江、安徽等地有多家企业先后投入吡喹酮的生产，前些时候，浙江海正药业又与国外合作，兴建了年产40吨规模的吡喹酮生产线，这使我国的年生产能力增至150余吨，年产量80余吨，从而成为世界吡喹酮的主要生产国。现在全国共有吡喹酮生产批准文号25个，其中吡喹酮片剂生产批准文号有18个，吡喹酮原料药生产批准文号7个，原料药主要生产企业有：南京制药厂、浙江海正药业、常州亚邦制药、上海新华联制药、绍兴民生医药、江苏红豆杉药业、安徽省润康药业等。
　　此外，全国还有多家化工企业也生产吡喹酮原料药作为兽用药并出口，如石家庄嘉一药业和上海嘉一药业最近共同打造了国内规模最大的吡喹酮原料药产销集团。上海嘉一公司的吡喹酮原料药已于2011年4月通过农业部GMP认证，产品质量符合USP、EP、CVP等最新版本的标准，产品主要出口到美洲、亚洲、中东和东南亚等地区。
　　长期以来，吡喹酮在国内市场销售较稳定，通常为10～20吨。在南方血吸虫病多发地区遇到大水灾的年份，吡喹酮的销售量就会猛增甚至翻番因此，多年来，我国吡喹酮的对外出口依赖性很强。20世纪90年代中期以前，因受到韩国等国外产品的挑战，出口不畅。1993～1995年间，每年出口量仅为10吨左右。此后，我国吡喹酮出口量不断增长，1996～1998年，年出口量达20吨左右；20世纪末，出口量有较大增长，达到30多吨；21世纪初，我国吡喹酮出口量又有大幅增长，突破了40吨，现在出口量达60余吨。创新工艺提高收率.
　　长期以来，国内外生产吡喹酮一直采用德国拜耳公司的老工艺。该工艺步骤较长，有7～8步反应；收率较低，总收率仅为15%左右。生产中要用到氰化物、环己亚酰氯等剧毒化学品和高污染物，毒性较大。同时，生产中的高压加氢操作过程危险性大，易发生事故。而且，三废排放量大，环保治理费用高。
　　多年来，人们一直在研究吡喹酮合成新工艺，近年来已取得不少成果。2002年，韩国科技人员研究出一项新工艺，并在韩国申请了专利。该工艺以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛缩二甲醇等为原料，反应减少到4～5步，革除了氰化物等。然而该工艺也存在一些缺点，如反应活性低，需要在较高温度下进行，会引起副反应，中间体不稳定等，不利于工业化生产等。
　　2005年，我国江苏工业学院单玉华等人对吡喹酮合成工艺进行了改进，提出了一项新工艺，并和宜兴市新宇化学品厂共同申请了中国发明专利——吡喹酮合成工艺（专利号：CN1683346）。该发明专利对吡喹酮合成工艺进行了改进，以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇及环己甲酰氯为原料，经缩合、环化、酰化合成吡喹酮。该方法原料价廉、易得、低毒，生产安全、工艺简单；氨基乙酰卤盐酸盐与β-苯乙胺缩合，活性适中且收率较高；卤代乙醛缩醇与中间体A的反应，因其中卤素易于脱除，反应易于进行，对提高收率也有利。其次，该发明合成反应条件缓和，常压操作，操作安全，合成步骤简洁，总收率可超过50%；并且合成过程排放废物少，污染小，是一种清洁高效合成工艺，生产成本可降低30%左右。
　　最近几年，我国科技人员更是加大了吡喹酮工艺的技术创新和技术改进工作，取得了不少成绩，仅中国发明专利就有多项。如上海万祥实业科研人员蒋中良的发明专利：“一种吡喹酮的制备方法”于2009年6月3日公开（专利号：CN101445507）。该发明涉及一种吡喹酮的制备方法，包括如下步骤：（1）将异喹啉、氰化钠或者氰化钾和三乙胺或者吡啶加入反应器中反应，得到黄色固体为第一步产物；（2）将第一步产物加入高压氢化釜中，在催化剂的作用下通入氢气反应得到第二步产物；（3）将第二步产物和乙酸乙酯，搅拌溶解后加入无水碳酸钾或者无水碳酸钠，然后在室温搅拌下滴加氯乙酰氯，室温搅拌反应得到固体为吡喹酮的粗品，经无水甲醇重结晶后得到精品。与现有技术相比，该发明具有缩短反应流程，降低能耗，提高总收率等优点。
　　浙江金伯士药业的宋苗根等人的发明专利“一种吡喹酮的制备方法”于2011年6月15日公开（专利号：CN102093346A）。
　　该发明属于抗寄生虫药物领域，制备方法包括了如下步骤：采用邻溴乙基苯乙酮为起始原料，依次与乌洛托品、N-氯代琥珀酰亚胺、乌洛托品、环己基甲酰氯、氢气和氯乙酰氯反应，最后进行成环反应制得吡喹酮产品。该发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，降低了生产成本，并避免了使用昂贵或毒性大的原料和苛刻的反应条件。
　　吡喹酮除了在合成工艺上有一些创新外，在制剂等方面也有新进展。目前我国临床应用的吡喹酮制剂主要是口服片剂，最近我国一些科研单位开始研制吡喹酮注射剂，并取得了一定进展。此外，以前人们使用的吡喹酮为其消旋体，近来有单位研发出左旋体吡喹酮。经研究证实，用左旋体吡喹酮代替消旋体吡喹酮治疗血吸虫等疾病，治疗效果更好，副作用更小。（吡喹酮市场前景分析见下期）
　　30多年来，吡喹酮一直作为抗血吸虫病和其他多种寄生虫的有效药物在临床一线应用，其问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破。随着全球原料药产能的大转移，我国已成为世界吡喹酮的主要生产国（医药经济报）

我国吡喹酮市场分析
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文章发布者：来源：寻医问药网
     近几年，我国吡喹酮的生产和销售一直呈稳定增长的态势，特别是外贸出口逐年增长，拉动了生产，各生产厂家纷纷扩大规模、增加产量。
    1、临床应用特点
    吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。其作用特点是疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小和口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。
    《中国药典》自1985年版以来，历版均将吡喹酮收载其中。它亦被收载于美国、英国等许多国家的药典以及《欧洲药典》、《国际药典》。目前，吡喹酮已被列为我国《基本医疗保险药品目录》中抗吸虫病药物的甲类品种。多年来，每当我国长江流域以及其他南方广大地区遭受洪水袭击后，吡喹酮都作为预防和治疗血吸虫的一线药物，发挥了很大作用。
    2、生产销售情况
    吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。吡喹酮自上市后，因其高效、低毒、抗寄生虫谱广、口服方便等特点，深受患者欢迎，销售额不断增加，市场占有率迅速扩大，很快成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的主要药物。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗全世界生产吡喹酮的大公司有E-merck、Bayer、Miles、大宇等，产量最大的是Bayer公司，年产量约50吨。前几年，吡喹酮全世界年总产量为100吨左右。
    我国于1977年合成吡喹酮并开始应用于临床试验，1982年正式投放市场。20年来，我国吡喹酮年生产能力和产量稳步上升。20世纪80年代，我国吡喹酮年生产能力不到20吨，年产量仅10余吨。到90年代，年生产能力达到30多吨，年产量20 余吨。20世纪末，年生产能力达到近50吨，年产量为35吨左右。目前，我国获药品生产批准文号的原料药厂不到10家，年生产能力已达近60吨。2001年，我国的产量为40多吨。南京制药厂、上海制药六厂为吡喹酮的主要生产企业。最近，浙江海正药业又与国外合作兴建年产40吨规模的生产线，这将使我国的年生产能力增至百余吨，从而成为世界吡喹酮的主要生产国。
    多年来，我国一直对外出口吡喹酮。20世纪90年代中期以前，因受到韩国等国产品的挑战，出口不畅。1993年～1995年间，每年出口量为10吨左右。此后我国吡喹酮出口量不断增长，1996年～1998年，年出口量达20吨左右；1999年出口量有较大增长，达到32吨；2001年，我国吡喹酮出口量又有大幅增长，突破40吨。
    长期以来，吡喹酮在国内市场的销售较稳定，通常为10吨左右。在南方血吸虫病多发地区遇到大水灾的年份，吡喹酮的销售量就会猛增，甚至翻番。
    3、市场前景分析
    我国吡喹酮产、销不断增长的主要因素有两方面。
    一是需求增加。该药由于具有抗寄生虫谱广、高效、低毒等优点，已成为世界上抗寄生虫病的首选药物，需求量不断增大。世界卫生组织经常招标购买吡喹酮赠送给亚洲、非洲、拉丁美洲等发展中国家的儿童应用。近年来，世界上一些国家的血吸虫病疫区有所扩大，我国部分地区血吸虫病害也有抬头的迹象，感染血吸虫病的患者有所增加。世界上一些国家和我国部分地区近年时常发生洪涝灾害，受灾地区在灾后需要大量驱虫药物。另外，国外还将吡喹酮用作动物、家禽、宠物等的寄生虫病的预防和治疗药物。上述几点都导致了吡喹酮用量的增加。
    二是一些西方国家减少或停止了吡喹酮的生产。吡喹酮在生产过程中要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长，反应条件也比较苛刻。在西方国家，因环境污染治理费用昂贵、劳动力成本高等原因，一些企业已不愿生产或减产、停产。大家争相到国际市场上购买，从而促成了国际市场上吡喹酮的热销，我国产品出口量也相应增加。
    例如，Bayer公司自20世纪90年代中期起就逐年减少了吡喹酮的产量，最终将停止吡喹酮原料药在德国本部的生产。而韩国大宇等公司原来同样是世界上吡喹酮的主要生产基地，近年来也逐步减少了吡喹酿的产量。而这些大公司的客户有的现在已成为我国公司的客户。
    近几年，国内主要吡喹酮生产企业纷纷抓住机会，扩大产量，抢占国际市场。南京制药厂依靠科技进步，不断改进工艺，提高收率，降低成本，并着手进行GMP改造，近几年产量和出口量不断刷新历史最好水平。2001年，南京制药厂的吡喹酮出口量达22.36吨，占全国总出口量的55%。上海制药六厂对工艺进行技术改造，提高了水解收率，使成本降低1/3，还改进高压氧化增容装置，使产量成倍增加。该厂还研究解决了吡喹酮出口埃及等气候炎热国家和地区产生的储运问题。
    4、发展建议
    4.1 适当扩大产量，占领国际市场
    当前，国际、国内防治血吸虫等人体寄生虫病的形势十分严峻。我国至今已查出64种人体寄生虫，共有7亿人感染各种寄生虫，其中3.6亿人同时感染2种以上的寄生虫。而吡喹酮作为一种疗效显著、副作用小的抗寄生虫药物，今后市场还将稳步扩大，前景乐观。
    与此同时，国际上发达国家因环保等原因将会逐步减少吡喹酮的生产，转而向其它国家购买原料药或投资建厂。德国数家公司近几年不断派员前来中国商洽合资生产吡喹酮的事宜，准备停止其本国的生产。Bayer公司现已停止了本国的生产，与浙江海正药业合作，将生产基地放到中国。国内生产企业应抓住机遇，适当扩大规模，改进工艺，降低成本，提高质量，趁发达国家减产、停产的有利时机，壮大自己的实力，占领国际市场。另外，国内生产厂家还应联手对外，协调价格，使出口产品取得更好的经济效益。
    4.2 重视环保问题，降低排污费用
    吡喹酮的生产过程中要用到污染较大的一些化工产品，生产厂家必须高度重视环保问题，做好"三废"治理工作。应当选择合理的治污路线，尽量减少和简化"三废"治理所需的设备，节省开支，解决好环保处理带来的成本升高问题。
    4.3 加大科技投入，关注研究动向
    吡喹酮生产工艺长，步骤多，反应条件苛刻，故质量较难控制而易引起波动，收率较低，成本较高。因此，生产企业应加大科技投入，加强与大学院校、研究单位的合作。不断研究新工艺、新技术、新方法，进一步提高收率，降低成本，提高质量。
    最近，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体。现已证明，左旋吡喹酮为杀蠕虫有效成分，而右旋体几乎无效。我国企业应密切关注这方面的研究动向。

我国7亿人感染寄生虫病 吡喹酮市场稳步扩大
2012年09月13日16:56
作者：张伦　　本文转自：《医药经济报》
　　近年来，受长江流域频繁的季节性洪水影响，灾区血吸虫、寄生虫病疫情出现反复，以致防治寄生虫的工作十分繁重，现全国已查出有64种人体寄生虫，共有7亿人感染各种寄生虫疾病，其中3.6亿人同时感染了2种以上的寄生虫。吡喹酮作为一只疗效显著、副作用小的抗寄生虫药物，今后市场还将稳步扩大。
新技术攻破抗药性
　　然而随着药物使用频率和时间的增加，近年来人们发现，血吸虫开始对吡喹酮产生了抗药性。在非洲和南美洲，一些曼氏血吸虫流行区陆续出现对吡喹酮不敏感的案例，甚至还有吡喹酮疗效差或治疗无效等现象出现。同时，吡喹酮治疗其他血吸虫病疗效降低的现象也有报道。虽然目前还没有足够的证据表明这些流行地区的血吸虫对吡喹酮产生了抗药性，但是这些现象本身已经向人们敲响了警钟。特别是吡喹酮，作为治疗日本血吸虫的唯一特效药物，由于人们过分依赖使用单一药物治疗，其产生抗药性的潜在危险性非常大，尽快寻找可替代的药物或能交替使用的药物成为医药界迫切的任务。为此，近年来人们在积极研究开发高效、低毒、能替代吡喹酮的新型抗血吸虫病药物，并取得了可喜的成绩。
　　苏州大学研究员乔春华等人经反复研究成功开发出一种新的吡喹酮衍生物，并申请了中国发明专利：“10-羟基吡喹酮的制备及其作为抗血吸虫药物的应用”（专利号：CN102285985A），该专利于2011年12月21日公开。该发明属于药物发明领域，涉及一种吡喹酮衍生物的制备方法和抗血吸虫病药物的应用。所述吡喹酮衍生物10-羟基吡喹酮是以吡喹酮的结构为基础，在芳环10位上进行羟基衍生化改造而得，经体外和体内试验表示，该发明所述10-羟基吡喹酮可以作为抗血吸虫病的药物，并且对血吸虫的童虫、成虫均有杀灭作用，而吡喹酮仅对成虫有效，对童虫基本无效；而且该化合物水溶性较好，因此，在成药性上会克服吡喹酮在这方面的缺点。
　　与植物药开发复方制剂
　　最新研究表明，中药青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯能杀灭童虫期的血吸虫，因此具有较好的预防作用。为此，药物研究者将蒿甲醚或青蒿琥酯与吡喹酮制成复方制剂。经初步研究证实，其治疗血吸虫病的效果比单一用药更好，这种治疗方法已经在动物试验和临床试验中得到证实。研究揭示，青蒿素及其衍生物的抗血吸虫作用主要是分子中的氧-氧桥结构单元起药效作用，宿主内的铁红素将过氧键断裂，青蒿素类化合物与血红素生成共价加成分子，从而起到抗血吸虫的作用。但目前现有的技术中，还没有关于青蒿素中的过氧桥药效团与吡喹酮通过共价键构建成一个有机分子的报道，即使将青蒿素中的过氧桥药效团与吡喹酮构建在一个有机分子后得到的化合物，也不一定具有抗血吸虫的作用。
　　最近，苏州大学的夏朝明等人经反复研究，成功地将青蒿素和吡喹酮有机结合起来，组成一只新的抗血吸虫的药物，取得了突破，并且申请了中国发明专利：“一种吡喹酮衍生物及其制备和应用”。该发明的目的是提供一种吡喹酮衍生物，将青蒿素中的过氧桥药效团与吡喹酮构建在一个有机分子中，使所得的吡喹酮衍生物对血吸虫的童虫和成虫均具有杀灭作用。该专利于2011年12月14日公开（专利号：CN102276632A）。该发明属于抗血吸虫药物，涉及一种可用作抗血吸虫的吡喹酮衍生物，所述吡喹酮衍生物的结构式中，n=0～4，X为O或NH可以用作抗血吸虫病的药物，并且对血吸虫的童虫、成虫均有杀灭作用，而吡喹酮仅对成虫有效，对童虫基本无效。
　　三大因素推动后市
　　展望未来，国内外市场对吡喹酮的需求还将有较大的增长，后市看好，其原因主要有三：
　　一是需求增加。吡喹酮具有抗寄生虫谱广、高效、低毒等优点，已成为世界上抗寄生虫病的首选药物，需求量不断增大。近年来，世界上一些国家的血吸虫病疫区有所扩大，全世界每年都有许多地方发生洪涝灾害，灾后疫区需要大量驱虫药物。如世界卫生组织经常招标购买吡喹酮赠送给亚洲、非洲、拉丁美洲等发展中国家的儿童应用。
　　另外，国外还将吡喹酮用作动物、家禽、宠物等的寄生虫病的预防和治疗药物，作为饲料添加剂使用，这方面的应用量很大。
　　二是我国血吸虫疫情反弹。据有关数据显示，我国血吸虫病主要分布在江苏、浙江、上海、安徽、湖南、湖北、江西、四川等长江流域的省市，共有钉螺面积150多亿平方米，受威胁人数达1亿多人。建国后，经过几十年的努力，我国血吸虫病曾经得到有效控制。但是近年来，由于生物、自然条件、政策保障等多种因素的变化较大，在一些已达到控制和传播阻断的地区，也出现了血吸虫疫情的反弹，许多地方输入性血吸虫感染病人的数量在不断增加。
　　据有关统计数据显示，湖南、湖北、江西、安徽、江苏、四川、云南等7省，前几年血吸虫病的患病人数已达80多万人，且呈逐年上升趋势。今后，我国血吸虫病的防治工作将是长期而艰巨的，我国长江流域面积十分广泛，河流、湖泊众多，几乎每年都会发生大大小小的洪涝灾害，灾害发生时疫水四处流散。此外，血吸虫不但感染人体，还大量感染牲畜，这些都给防治工作带来很大的困难。
　　我国血吸虫疫情的反弹已经引起政府的高度重视，国家已将其列为乙类传染病，与非典型肺炎、艾滋病等处于同等重要的防治位置。今后一段时间里，化学药物治疗方法仍然是防治血吸虫病的主要手段，因此，作为化疗的主力药物，吡喹酮的市场需求还会不断增加。
　　三是一些西方国家减少或停止了吡喹酮的生产。吡喹酮在生产过程中要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长，反应条件也比较苛刻。在西方国家，因环境污染治理费用昂贵、劳动力成本高等原因，一些企业已不愿生产甚至减产、停产。例如，生产吡喹酮的“鼻祖”拜耳公司自20世纪90年代中期起就逐年减少了吡喹酮的产量，最终关闭了德国总部的吡喹酮原料药生产线。而韩国大宇等公司原来同样是世界上吡喹酮的主要生产基地，几年前开始就减少了吡喹酿的产量，从而促成了国际市场上吡喹酮的热销，这些大公司原来的客户有的已转到我国来采购，我国产品出口量也相应增加，今后国内吡喹酮市场将大有可为。

内容总结

（1）产能转移 吡喹酮唯我独大
发布时间:2012/9/14 9:00:32    文章来源:中国化工市场七日讯
吡喹酮上市使用至今已有30多年历史，多年来，吡喹酮一直作为抗血吸虫病的主力药物和抗其他寄生虫的有效药物在临床一线应用，为人类健康起到了重要的作用
（2）随着全球 HYPERLINK "