发育生物学第五周.pptx

胚胎发育胚胎发育与程序性细胞死亡与程序性细胞死亡湘雅医学院组胚教研室湘雅医学院组胚教研室张彬张彬第 八 章 一、一、程序性细胞死亡程序性细胞死亡PCD（programmedcelldeath）又称又称细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)（在体内在体内外因素诱导下，由外因素诱导下，由基因严格调控基因严格调控而发生而发生的的自主性自主性细胞细胞有序死亡有序死亡。）。）1、概念、概念一个固有的遗传程序即一个固有的遗传程序即生物钟，在一个受控制的时间和生物钟，在一个受控制的时间和空间内激活，从而导致细胞死亡。空间内激活，从而导致细胞死亡。细胞凋亡与程序性细胞死亡细胞凋亡与程序性细胞死亡 意义大致相同，二者可交互使用。意义大致相同，二者可交互使用。比较说来程序性细胞死亡侧重于比较说来程序性细胞死亡侧重于发育学发育学功能上描述；强调死亡发生的时间；适功能上描述；强调死亡发生的时间；适用于胚胎细胞用于胚胎细胞。细胞凋亡偏重于细胞凋亡偏重于病理形态描述；强调细病理形态描述；强调细胞死亡的方式；适用于所有细胞。胞死亡的方式；适用于所有细胞。n n蝌蚪尾的蝌蚪尾的消失消失n n脊椎动物脊椎动物的神经系的神经系统的发育统的发育n n发育过程发育过程中手和足中手和足的成形过的成形过程程 2、简史18851885年，年，FlemmingFlemming第一个描述有关细胞凋亡的第一个描述有关细胞凋亡的 特征；（染色质浓缩形成半月形）特征；（染色质浓缩形成半月形）19141914年，年，GraperGraper用这种死亡现象解释胚胎发育用这种死亡现象解释胚胎发育 中器官收缩等现象中器官收缩等现象19511951年，年，GlucksmannGlucksmann发现在胚胎发育中存在这发现在胚胎发育中存在这 种死亡，并详细描述；种死亡，并详细描述；6060年代，年代，LockshinLockshin和和WilliamsWilliams首次提出首次提出程序程序性细胞死亡性细胞死亡这一概念这一概念19861986年，年，RobertHorvitz等发现线虫中等发现线虫中ced3 ced3 （caspasecaspase），），ced4 ced4（Apaf-1Apaf-1）是促凋亡基因。是促凋亡基因。19801980年，年，WyllieWyllie等发现细胞凋亡与内源性核酸等发现细胞凋亡与内源性核酸 内切酶激活有关。内切酶激活有关。“DNA ladderDNA ladder”是细胞凋亡发生的标志；是细胞凋亡发生的标志；19651965年，年，John KerrJohn Kerr提出提出“固缩性坏死固缩性坏死”概念；概念；19721972年，年，KerrKerr，WyllieWyllie，CurrieCurrie提出提出“细胞凋细胞凋 亡亡”（apoptosisapoptosis）的概念；的概念；Sydney Brenner H.Robert Horvitz John SulstonSydney Brenner H.Robert Horvitz John Sulston THE2002NOBELPRIZEWINNER王晓东：最年轻美国科学院王晓东：最年轻美国科学院院士院士 从事的是细胞凋亡机制的从事的是细胞凋亡机制的研究。研究。1996 1996年年，发现线粒体释放细发现线粒体释放细胞色素胞色素C,C,引起细胞凋亡引起细胞凋亡;20002000年，发现线粒体释放年，发现线粒体释放SmacSmac，可促细胞凋亡，可促细胞凋亡.Smac:Secondmitochondria-derivedactivatorofcaspase二二、PCD/PCD/细胞凋亡的形态变化细胞凋亡的形态变化(1)(1)细胞皱缩变圆，细胞皱缩变圆，微绒毛、复合体消失；微绒毛、复合体消失；出芽出芽(budding)budding)膜空泡化膜空泡化（blebbing)blebbing)出芽出芽(budding)budding)(2)(2)胞质浓缩、胞质浓缩、细胞器结构保留细胞器结构保留(3)核浓缩；核浓缩；染色质凝聚染色质凝聚（4 4）形成形成凋亡小体凋亡小体(4)(4)凋亡小体形成凋亡小体形成 胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质(内含内含DNA物质及细胞器物质及细胞器)，形成的膜包颗粒即，形成的膜包颗粒即凋亡小体凋亡小体（apoptosisbody）(5)(5)吞噬吞噬巨噬细胞吞噬凋亡小体巨噬细胞吞噬凋亡小体巨噬细胞巨噬细胞凋亡小体凋亡小体三、三、PCD/PCD/细胞凋亡的生理和生化变化细胞凋亡的生理和生化变化n n磷脂酰丝氨酸外翻：磷脂酰丝氨酸外翻：annexin Vannexin Vn n基因转录和蛋白质合成：基因转录和蛋白质合成：与细胞骨架降解有关的酶 谷胱甘肽转移酶、组织蛋白酶谷胱甘肽转移酶、组织蛋白酶D D、组织型纤维蛋白酶组织型纤维蛋白酶原激活剂等原激活剂等 与细胞和凋亡小体形态维持有关的蛋白质 簇因子、簇因子、r-r-谷丙转氨酶等谷丙转氨酶等n nCaCa2+2+、MgMg2+2+依赖性的核酸内切酶活化：依赖性的核酸内切酶活化：降解降解DNADNA，形成，形成180-200bp180-200bp或其倍数的或其倍数的DNADNA片段片段PCD/细胞凋亡与坏死的区别细胞凋亡与坏死的区别细胞坏死(necrosis)指指由由于于某某些些外外界界毒毒性性刺刺激激（如如局局部部缺缺血血、高高热热、物物理理和和化化学学损损伤伤或或生生物物的的侵侵袭袭等等），直直接接作作用用于于细细胞胞导导致致的的细细胞胞急急速速死死亡，一般伴有炎症反应。亡，一般伴有炎症反应。一般过程：一般过程：因补体反应或烈性病毒感染破坏了因补体反应或烈性病毒感染破坏了质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生的钠钾质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生的钠钾等离子沿着各自的浓度梯度进入细胞，从而导致等离子沿着各自的浓度梯度进入细胞，从而导致细胞吸水膨胀，最终破膜而死。细胞吸水膨胀，最终破膜而死。细细胞胞凋凋亡亡与与细细胞胞坏坏死死是是多多细细胞胞生生物物细细胞胞死死亡亡的的两两种种不不同同形形式式，在在形形态态学学、生生化化代代谢谢、分分子子机机制制、结结局局和和意意义义等等方方面面都都有有本本质质的的区别。区别。细胞坏死特征：溶酶体释放酶，细胞器瓦解，细胞细胞坏死特征：溶酶体释放酶，细胞器瓦解，细胞骨架降解，细胞核破裂、降解，蛋白质合成终止，骨架降解，细胞核破裂、降解，蛋白质合成终止，由于膜破裂，出现炎症反应由于膜破裂，出现炎症反应图图图图8 82 2 细胞凋亡与细胞坏死的比较细胞凋亡与细胞坏死的比较细胞凋亡与细胞坏死的比较细胞凋亡与细胞坏死的比较 细胞坏死细胞坏死细胞坏死细胞坏死 细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡1.1.1.1.性质性质性质性质病理性病理性病理性病理性生理性或病理性生理性或病理性生理性或病理性生理性或病理性2.2.2.2.诱导因素诱导因素诱导因素诱导因素强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生3.3.3.3.生化特点生化特点生化特点生化特点被动过程，无新蛋白合成，不被动过程，无新蛋白合成，不被动过程，无新蛋白合成，不被动过程，无新蛋白合成，不耗能耗能耗能耗能主动过程，有新蛋白合成，耗主动过程，有新蛋白合成，耗主动过程，有新蛋白合成，耗主动过程，有新蛋白合成，耗能能能能4.4.4.4.形态变化形态变化形态变化形态变化细胞肿胀、细胞肿胀、细胞肿胀、细胞肿胀、细胞结构全面溶解、破坏细胞结构全面溶解、破坏细胞结构全面溶解、破坏细胞结构全面溶解、破坏胞膜及细胞器相对完整，细胞胞膜及细胞器相对完整，细胞胞膜及细胞器相对完整，细胞胞膜及细胞器相对完整，细胞皱缩，核固缩皱缩，核固缩皱缩，核固缩皱缩，核固缩5.5.5.5.DNADNADNADNA电泳电泳电泳电泳弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一DNADNADNADNA片片片片状状状状DNADNADNADNA片段化（片段化（片段化（片段化（180-200180-200180-200180-200bpbpbpbp），），），），电电电电泳呈梯状条带泳呈梯状条带泳呈梯状条带泳呈梯状条带6.6.6.6.炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症溶酶体相对完整，局部无炎症溶酶体相对完整，局部无炎症溶酶体相对完整，局部无炎症反应反应反应反应7.7.7.7.凋亡小体凋亡小体凋亡小体凋亡小体无无无无有有有有8.8.8.8.基因调控基因调控基因调控基因调控无无无无有有有有表表81 细胞凋亡与细胞坏死的比较细胞凋亡与细胞坏死的比较三、胚胎发育中的程序性细胞死亡（三、胚胎发育中的程序性细胞死亡（PCDPCD）（一）一）PCDPCD参与了各器官的形态发生和发育。参与了各器官的形态发生和发育。1 1、肢体的发生、肢体的发生 2 2、中枢神经系统的发生、发育、中枢神经系统的发生、发育3 3、腭的发生、腭的发生 4 4、管（腔）道的形成、管（腔）道的形成5 5、晶状体的发育、晶状体的发育 6 6、心的发育、心的发育7 7、生殖细胞的发生、生殖细胞的发生 8 8、免疫、造血系统的发生、免疫、造血系统的发生 9 9、无用结构的退化消失（弓动脉、前肾、中肾、尾芽、无用结构的退化消失（弓动脉、前肾、中肾、尾芽、鳃膜等）鳃膜等）实实 验验n n将17期的鸡胚翅芽后缘的细胞移植到另一不同胚龄鸡胚的体节中，发育至24期时仍发生死亡。n n将17期的鸡胚翅芽后缘以外的细胞移植到另一不同胚龄鸡胚的体节中，发育至24期时不发生死亡。证明鸡胚翅芽后缘细胞的死亡有着预定的时间和空间程序。（二）胚胎发育中（二）胚胎发育中PCDPCD的意义的意义1 1、系统匹配、系统匹配 淘汰没有作用或不再起作用的细胞，以确保有淘汰没有作用或不再起作用的细胞，以确保有 功能细胞的营养和空间。功能细胞的营养和空间。2 2、除去短暂结构：人胚尾芽、除去短暂结构：人胚尾芽3 3、雕刻躯体、雕刻躯体 从而形成正常、精细复杂的生物体。从而形成正常、精细复杂的生物体。4 4、保护机体：如胸腺的发育、损伤的胚胎细胞、保护机体：如胸腺的发育、损伤的胚胎细胞四、四、PCD/PCD/细胞凋亡的调节细胞凋亡的调节（一）激素水平的调节：（一）激素水平的调节：甲状腺素（蝌甲状腺素（蝌蚪）、糖皮质激素（胸腺蚪）、糖皮质激素（胸腺cell）、）、苗勒抑制物质（中肾旁管）等诱导苗勒抑制物质（中肾旁管）等诱导PCD雌激素及卵泡刺激素（颗粒细胞）、胰岛素雌激素及卵泡刺激素（颗粒细胞）、胰岛素（晶状体上皮细胞）等抑制（晶状体上皮细胞）等抑制PCD（二）细胞因子调节（二）细胞因子调节主要是生长因子：主要是生长因子：NGF，FGF，TGF，G-CSF等缺乏导致等缺乏导致PCD（三）（三）PCDPCD相关基因相关基因/蛋白的调节蛋白的调节1 1、TNFTNF死亡受体超家族死亡受体超家族（1 1）死亡受体：）死亡受体：FasFas、TNFR ITNFR I等等（2 2）与死亡受体有关的含死亡结构）与死亡受体有关的含死亡结构域的域的信号蛋白信号蛋白：FADDFADD（FASFAS相关死亡蛋相关死亡蛋白）、白）、TRADDTRADD（TNFR ITNFR I相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）等等（1 1）死亡受体：）死亡受体：FasFas、TNFR ITNFR I等等 结构特点：结构特点：胞内胞内C-C-端：端：胞内功能区由胞内功能区由8080个个氨基酸构成的氨基酸构成的死亡结构域死亡结构域 （death domaindeath domain，DDDD）跨膜区跨膜区 胞外胞外N-N-端：端：胞外功能区内含胞外功能区内含数个半胱氨酸数个半胱氨酸（2 2）含有死亡结构域的信号蛋白）含有死亡结构域的信号蛋白TRADD TRADD（TNFRTNFR相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）：34kD34kD，C C端端 的的DDDD与与TNFR ITNFR I，FADD FADD的的DDDD结合结合FADD FADD（FasFas相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）（MORT-1MORT-1）：23kD 23kD，C-C-端含有一个端含有一个DD(DD(death death domain domain)，可与可与FasFas结合；结合；N-N-端含有端含有 MORTMORT结构域或死亡效应结构域（结构域或死亡效应结构域（DED DED:death effector domain death effector domain ），），可与可与 proCaspase-8 proCaspase-8（FLICEFLICE）的的DEDDED结合结合nFas(Apo-1,CD95):Fas(Apo-1,CD95):43kD 43kD （三聚体（三聚体FasL-Fas-FADDFasL-Fas-FADD（Fas Fas 相关死相关死 亡蛋白）亡蛋白）-proCaspase-8-proCaspase-8）(DISC/DISC/死亡死亡 诱导信号诱导信号复合物复合物):):活化活化BidBid、caspase-3caspase-3 DED:death effector domainDED:death effector domainnTNFR ITNFR I（TNFR55TNFR55）：）：55-60kD55-60kD，TNFR I-TNFR I-TRADD -TRADD（TNFRTNFR相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）-FADD-proCaspase-8 FADD-proCaspase-8 DDDDDEDDEDDDDDDDDDDEDDEDFas/FasLFas/FasLDD:deathdomain凋亡诱导因素凋亡诱导因素死亡受体（死亡受体（Fas)Fas)配体（配体（FasL)FasL)的表的表达、结合达、结合Caspase-8活化活化Caspase-3活化活化apoptosisFADDFADD2.2.凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶Caspase:cysteine-containingaspartate-specificprotease（含（含半胱氨酸半胱氨酸的的天冬氨酸天冬氨酸特异蛋白水解酶）特异蛋白水解酶）一组对底物的一组对底物的天冬氨酸天冬氨酸部位有特异水部位有特异水解作用，其活性中心富含解作用，其活性中心富含半胱氨酸半胱氨酸的蛋白的蛋白酶。酶。(1)(1)定义定义（2）Caspase Caspase 的分类及功能的分类及功能凋亡启动亚类(DED、CARD)凋亡效应亚类细胞因子加工亚类（ICE亚类）Caspases Caspases 激活的瀑布学说激活的瀑布学说(级联反应级联反应)(3)结构特征结构特征以无活性的以无活性的 酶原形式存在；酶原形式存在；NN端均含有一端均含有一 段前区域（内含段前区域（内含 DED DED、CARD)CARD)；CARD:CaspaseActivationandRecruitmentDomain在大亚基的在大亚基的C C端含有端含有一一活性中心，其中活性中心，其中半胱氨酸是必需氨半胱氨酸是必需氨基酸。基酸。活性形式由活性形式由2 2个大亚个大亚 基和基和2 2个小亚基组成个小亚基组成 的杂四聚体；的杂四聚体；Active enzymeCatalytic sites(4)(4)CaspaseCaspase的作用底物的作用底物 凋亡蛋白酶激活的凋亡蛋白酶激活的DNADNA酶抑制物酶抑制物(ICAD)CAD:Caspase Activated DNaseCAD:Caspase Activated DNase由由CaspaseCaspase激活的核酸酶激活的核酸酶(具有内切酶活性具有内切酶活性)ICADCADDNACaspase 核纤层核纤层（lamina）蛋白蛋白细胞核细胞核lamina染色体染色体 细胞骨架蛋白：导致细胞解体，细胞骨架蛋白：导致细胞解体，形形成凋亡小体成凋亡小体 其他的其他的caspases 灭活细胞凋亡的抑制物灭活细胞凋亡的抑制物3 3、凋亡蛋白酶活化因子凋亡蛋白酶活化因子-1-1（Apaf-1)Apaf-1)130kD130kD，N-N-端含有一半胱氨酸蛋白酶募集域端含有一半胱氨酸蛋白酶募集域（CARDCARD），），C-C-端由端由1212个个WD-40WD-40重复片段组成。重复片段组成。凋亡体凋亡体/死亡复合体：死亡复合体：Cytc-Apaf-1-dATP Cytc-Apaf-1-dATP （闭合的单体聚合成开放的七聚体）Cytc-Apaf-1-dATP-proCaspase-9Cytc-Apaf-1-dATP-proCaspase-9凋亡复合体凋亡复合体CARD:CaspaseActivationandRecruitmentDomain4 4、线粒体膜间隙蛋白（线粒体释放的凋亡相关线粒体膜间隙蛋白（线粒体释放的凋亡相关因子）因子）细胞色素细胞色素C C，凋亡诱导因子，凋亡诱导因子，Apaf-1Apaf-1,CaCa2+2+,Smac/DIABLOSmac/DIABLO等等5 5、自由基、自由基活性氧自由基（活性氧自由基（超氧阴离子自由基、羟自由基及单线态氧，H2O2等）：诱导）：诱导PCDPCD的发生。的发生。活性氮自由基：活性氮自由基：NONO高浓度促高浓度促PCDPCD，低浓度抑低浓度抑制制PCDPCD6 6、P53基因基因阻滞细胞阻滞细胞G G1 1期，修复受损的期，修复受损的DNA，如修复失败，如修复失败则通过多种途径诱导细胞凋亡。则通过多种途径诱导细胞凋亡。（射线、毒素）（射线、毒素）分子警察分子警察P53P53的促凋亡机制：的促凋亡机制：（1 1）DNA结合蛋白，调控基因结合蛋白，调控基因（BAXBAX等等)转录转录（细胞核途径）（细胞核途径）（2 2）激活线粒体途径）激活线粒体途径（3 3）诱导）诱导FasFas增加增加 （4 4）诱导溶酶体的不稳定性）诱导溶酶体的不稳定性7 7、BcL-2BcL-2家族家族3 3个亚家族个亚家族抗凋亡蛋白亚家族（抗凋亡蛋白亚家族（BcL-2BcL-2亚家族）亚家族）含多区域的促凋亡蛋白亚家族含多区域的促凋亡蛋白亚家族（BaxBax亚家族）亚家族）仅含仅含BH3BH3区域的促凋亡蛋白亚家族区域的促凋亡蛋白亚家族（BH3BH3亚家族）亚家族）基本结构特征：跨膜结构域基本结构特征：跨膜结构域 BcL-2BcL-2同源结构域（同源结构域（BHBH）BcL-2BcL-2基因家族成员自身或彼此之基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，间有形成二聚体或多聚体的能力，BcL-2BcL-2家族通过蛋白与蛋白相互作用调家族通过蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的存活与凋亡。节着细胞的存活与凋亡。Bcl-2 Bcl-2（Bcelllymphoma/leukemia-2）：Bcl-2 是第一个被确认有抗凋亡作用，由是第一个被确认有抗凋亡作用，由 229229aaaa构成（鼠构成（鼠236236）分布在线粒体膜）分布在线粒体膜,内质网，内质网，核膜等处。核膜等处。Bcl-2 和和C.elegans 中的中的ced-9 有很高的同源有很高的同源性，具有促进细胞存活的功能。性，具有促进细胞存活的功能。BcL-2BcL-2抗凋亡机制：抗凋亡机制：直接抗氧化；直接抗氧化；调节调节PTPPTP（线粒体通透性转换孔）开放；（线粒体通透性转换孔）开放；抑制抑制Bax，Bak的促凋亡作用；的促凋亡作用；抑制抑制Caspases激活；激活；维持细胞钙稳态。维持细胞钙稳态。8 8、凋亡抑制蛋白家族（、凋亡抑制蛋白家族（IAP家族）家族）IAP家族是一组抑制凋亡的蛋白。家族是一组抑制凋亡的蛋白。IAP家族家族蛋白的主要结构域：蛋白的主要结构域：BIR（baculoviralIAPrepeat),锌指结构域、锌指结构域、CARDCARD。BIR2BIR2是是IAP 抑制抑制凋亡的结构基础。凋亡的结构基础。作用机制：抑制作用机制：抑制caspase-3,7,9-3,7,9等的活性等的活性。Figure 1 Schematic diagram of domain structure in representative IAPs凋亡细凋亡细胞胞DNADNA的断裂的断裂形成高分子量的形成高分子量的DNADNA大片断（大片断（5050kb)kb)形成形成180180200200bpbp整整数倍的数倍的DNADNA小片断小片断非非CaspaseCaspase依赖依赖的内源性核酸内的内源性核酸内切酶的激活切酶的激活CaspaseCaspase依赖依赖的内源性核酸的内源性核酸酶激活酶激活(CAD)CAD)9.9.核酸内切酶核酸内切酶Caspase8Caspase3Caspase9CleavageofsubstratesNucleusDegradationofDNACAD激活方式细胞细胞膜膜DNADNA断裂与断裂与“梯状条带梯状条带”RDNA“梯梯”状条带状条带（二）、（二）、PCDPCD的主要途径的主要途径1.1.膜受体通路膜受体通路(死亡受体通路死亡受体通路/外源性通路外源性通路)肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子死亡死亡受体受体(TNFR)(TNFR)家族中的家族中的死亡受体：死亡受体：FasFasCD95CD95，TNFRTNFRFas/FasLFas/FasLDD:deathdomain死死亡亡受受体体通通路路凋亡诱导因素凋亡诱导因素死亡受体（死亡受体（Fas)Fas)配体（配体（FasL)FasL)的表的表达、结合达、结合Caspase-8活化活化Caspase-3活化活化apoptosisFADDFADD2.2.线粒体通路（内源性途径）线粒体通路（内源性途径）线粒体通透性转换孔（线粒体通透性转换孔（MPTPMPTP）：由内）：由内膜的腺苷转位因子和外膜的电压依赖膜的腺苷转位因子和外膜的电压依赖性阴离子通道）构成的蛋白复合体。性阴离子通道）构成的蛋白复合体。R R1 1、线粒体跨膜电位（、线粒体跨膜电位（mm）的破坏与细的破坏与细 胞凋亡的一致性；胞凋亡的一致性；mm 下降时下降时PTPPTP开放导致细胞凋亡开放导致细胞凋亡 mm 正常时无细胞凋亡正常时无细胞凋亡2 2、线粒体跨膜电位（、线粒体跨膜电位（mm）的破坏早于的破坏早于核核DNADNA的断裂。的断裂。?线粒体信号通路线粒体信号通路smacSmac:second mitochondria-derived activator of caspaseIAPs(-)Apoptosis Apoptosis inducing inducing factorfactorInhibitors Inhibitors of apoptosis of apoptosis proteinproteinapoptotic apoptotic protease protease activiation activiation factorfactor凋亡诱导因素凋亡诱导因素死亡受体死亡受体/配体的表达、结合配体的表达、结合Caspase-8活化活化Caspase-3活化活化apoptosisBid活化活化线粒体通路线粒体通路 活化活化死亡受体通路与线粒体通路的联系死亡受体通路与线粒体通路的联系Caspase-3活化活化3 3、内质网应激反应性途径、内质网应激反应性途径n n损伤因素-内质网钙离子稳态改变、非正确蛋白质堆积-caspase12活化-活化Bcl2促凋亡亚家族成员-线粒体通透性增加-caspase9活化-凋亡发生n n活化caspase12与其他的内质网应激分子协同，直接活化caspase9-凋亡发生4 4、MAPKMAPK、JAK-STATJAK-STAT信号转导途径信号转导途径MAPKKKMAPKKK（MEKK1MEKK1、2 2、3 3、4 4）MAPKKMAPKK（MEK1-7MEK1-7）MAPKMAPK（丝裂原活化蛋白激酶，包括（丝裂原活化蛋白激酶，包括ERKERK、JNKJNK、P38MAPKP38MAPK、ERK5/BMK1)ERK5/BMK1)转录因子（转录因子（c-mycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun等）等）n nJAKJAK（两面神激酶）（两面神激酶）-活化活化STATSTAT（信号转（信号转导子和转录激活子），形成导子和转录激活子），形成STATSTAT二聚体，二聚体，结合核定位分子入核，结合结合核定位分子入核，结合GASGAS的的DNADNA序序列列-调控基因表达调控基因表达n nJAKJAK活化活化MAPKKKMAPKKK上游分子而激活上游分子而激活MAPKMAPKn nMAPKMAPK可活化可活化STAT STAT 家族成员家族成员5 5、G G蛋白信号转导途径蛋白信号转导途径nG蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，GBP）n信号转导途径包括GBP、G蛋白偶联受体和腺苷酸环化酶（AC)-cAMP和钙离子浓度-调控凋亡的发生小小结结磷脂酰丝氨酸（磷脂酰丝氨酸（PS)的外翻的外翻PS巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬磷脂酰丝氨酸（磷脂酰丝氨酸（PS)的外的外翻翻凋亡小体凋亡小体巨巨噬噬细细胞胞PS的外翻的外翻凋亡小体凋亡小体提纲提纲谢谢！凋亡复合体凋亡复合体CARD:CaspaseActivationandRecruitmentDomain