NAFLD-非酒精性脂肪性肝病诊疗现状(南京).ppt

非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的诊疗）的诊疗(zhnlio)(zhnlio)现现况况上海交通大学医学院附属仁济医院上海交通大学医学院附属仁济医院(yyun)(yyun)上海市脂肪性肝病诊治研究中心上海市脂肪性肝病诊治研究中心曾民德曾民德第一页，共四十六页。定义定义(dngy)(dngy)和类型和类型n n定义定义n nNAFLDNAFLD是一种肝组织病理学改变与是一种肝组织病理学改变与是一种肝组织病理学改变与是一种肝组织病理学改变与ALDALD相类似相类似相类似相类似但无过量饮酒史的临床但无过量饮酒史的临床但无过量饮酒史的临床但无过量饮酒史的临床(ln chun(ln chun)病理综合征病理综合征病理综合征病理综合征n n肝内肝内肝内肝内TGTG储积储积储积储积 肝湿重的肝湿重的肝湿重的肝湿重的5%,5%,30%30%的肝实质细胞出的肝实质细胞出的肝实质细胞出的肝实质细胞出现脂变现脂变现脂变现脂变n n遗传遗传遗传遗传-环境环境环境环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症代谢应激相关性疾病，是代谢综合症代谢应激相关性疾病，是代谢综合症代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现的肝脏表现的肝脏表现的肝脏表现n n临床及病理诊断分型临床及病理诊断分型n n单纯性单纯性单纯性单纯性FLFL、脂肪性肝炎（、脂肪性肝炎（、脂肪性肝炎（、脂肪性肝炎（NASH)NASH)、NASHNASH相关相关相关相关性肝硬化性肝硬化性肝硬化性肝硬化第二页，共四十六页。NAFLD的原发和继发性相关的原发和继发性相关(xinggun)(xinggun)因素因素n n原发性原发性原发性原发性n n向心性肥胖（向心性肥胖（向心性肥胖（向心性肥胖（55559090）n n2 2型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（30305050）/胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（100100）n n高甘油三酯血症（高甘油三酯血症（高甘油三酯血症（高甘油三酯血症（50507070）n n继发性继发性继发性继发性n n中毒性中毒性中毒性中毒性n n酒精酒精酒精酒精,工业和自然界毒物工业和自然界毒物工业和自然界毒物工业和自然界毒物,可卡因可卡因可卡因可卡因,药物药物药物药物n n营养性营养性营养性营养性n nTPN,TPN,饥饿饥饿饥饿饥饿(j)(j),恶病质恶病质恶病质恶病质,快速减重快速减重快速减重快速减重,神经性厌食神经性厌食神经性厌食神经性厌食,消瘦消瘦消瘦消瘦.恶性营养不良恶性营养不良恶性营养不良恶性营养不良n n手术手术手术手术n n旁路术旁路术旁路术旁路术,盲襻盲襻盲襻盲襻(细菌过度繁殖细菌过度繁殖细菌过度繁殖细菌过度繁殖)n n其他其他其他其他n n伴伴伴伴IRIRn n多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征脂肪萎缩综合征脂肪萎缩综合征脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷胰岛素受体或结合质缺陷胰岛素受体或结合质缺陷胰岛素受体或结合质缺陷n n不伴不伴不伴不伴IRIRn nHBV,HCV,HDV,HBV,HCV,HDV,甲状腺病甲状腺病甲状腺病甲状腺病,下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑-垂体病垂体病垂体病垂体病,celiac,celiac病病病病,IBD,IBDn n先天性代谢性疾病（先天性代谢性疾病（先天性代谢性疾病（先天性代谢性疾病（wilsonwilson病，病，病，病，1AT1AT缺乏，线粒体病变）缺乏，线粒体病变）缺乏，线粒体病变）缺乏，线粒体病变）第三页，共四十六页。脂肪性肝炎的病因脂肪性肝炎的病因(bngyn)(bngyn)分类分类n n非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎:NASHn n酒精相关性脂肪性肝炎酒精相关性脂肪性肝炎:AASHn n病毒相关性脂肪性肝炎病毒相关性脂肪性肝炎:VASHn n药物药物(yow)(yow)相关性脂肪性肝炎相关性脂肪性肝炎:DASHn n代谢相关性脂肪性肝炎代谢相关性脂肪性肝炎:MASH Bedossa 2008第四页，共四十六页。代谢综合征诊断代谢综合征诊断(zhndun)(zhndun)标准标准1999WHO 1999WHO 2005IDF2005IDF20062006亚太亚太亚太亚太ATP-ATP-胰岛素、空腹餐后血糖胰岛素、空腹餐后血糖胰岛素、空腹餐后血糖胰岛素、空腹餐后血糖腰围腰围腰围腰围:男男男男94cm,94cm,94cm,94cm,女女女女80cm80cm80cm80cm下列下列下列下列5 5 5 5项中符合项中符合项中符合项中符合3 3 3 3项标准项标准项标准项标准加下列加下列加下列加下列2222项标准项标准项标准项标准加下列加下列加下列加下列2222项标准项标准项标准项标准1.1.1.1.腰围腰围腰围腰围:男男男男90cm,90cm,90cm,90cm,女女女女80cm80cm80cm80cm (或或或或)BMI25kg/)BMI25kg/)BMI25kg/)BMI25kg/1.BMI 1.BMI 1.BMI 1.BMI 30kg/30kg/30kg/30kg/，腰，腰，腰，腰/臀臀臀臀 男男男男 0.9 0.9 0.9 0.9 女女女女 0.85 0.85 0.85 0.85 1.TG1.TG1.TG1.TG150mg/dl(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)或治或治或治或治疗中疗中疗中疗中2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)或或或或治疗中治疗中治疗中治疗中2.TG 150mg/dl HDL-C2.TG 150mg/dl HDL-C2.TG 150mg/dl HDL-C2.TG 150mg/dl HDL-C男男男男35mg/d 35mg/d 35mg/d 35mg/d 女女女女39 mg/d39 mg/d39 mg/d39 mg/d2.HDL-C2.HDL-C2.HDL-C2.HDL-C男男男男 40mg/dl(0.9mmol/L)40mg/dl(0.9mmol/L)40mg/dl(0.9mmol/L)40mg/dl(0.9mmol/L)女女女女50mg/dl(1.1mmol/L)50mg/dl(1.1mmol/L)50mg/dl(1.1mmol/L)50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL-C3.HDL-C3.HDL-C3.HDL-C男男男男 1.03mmol/L,1.03mmol/L,1.03mmol/L,1.03mmol/L,女女女女1.29mmol/L1.29mmol/L1.29mmol/L1.29mmol/L3.3.3.3.血压血压血压血压 140/90mmHg 140/90mmHg 140/90mmHg 140/90mmHg3.3.3.3.血压血压血压血压 130/85mmHg 130/85mmHg 130/85mmHg 130/85mmHg 或治疗中或治疗中或治疗中或治疗中/此前已诊断高血压此前已诊断高血压此前已诊断高血压此前已诊断高血压4.4.4.4.血压血压血压血压 130/85mmHg 130/85mmHg 130/85mmHg 130/85mmHg 或治疗中或治疗中或治疗中或治疗中/此前已诊断高血压此前已诊断高血压此前已诊断高血压此前已诊断高血压4.4.4.4.微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿 20g/min 20g/min 20g/min 20g/min或白蛋白或白蛋白或白蛋白或白蛋白/肌酐肌酐肌酐肌酐 20 mg/g 20 mg/g 20 mg/g 20 mg/g 4.4.4.4.空腹血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖100 mg/dl100 mg/dl100 mg/dl100 mg/dl (56mmol/L)(5.6mmol/L)(5.6mmol/L)(5.6mmol/L)或治疗中或治疗中或治疗中或治疗中/此前已此前已此前已此前已诊断诊断诊断诊断DMDMDMDM5.5.5.5.空腹血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖100 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl(5.6mmol/L)(5.6mmol/L)(5.6mmol/L)(5.6mmol/L)或治疗中或治疗中或治疗中或治疗中/此前此前此前此前已诊断已诊断已诊断已诊断DMDMDMDM第五页，共四十六页。NAFLD的自然史及转归的自然史及转归 5-10y 5-10y 10-15y 10-15y 10y10y单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝 NASH NASH 肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化 肝病相关死亡肝病相关死亡肝病相关死亡肝病相关死亡(s(s wng)wng)17%17%15-25%15-25%亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭 HCC HCC 肝移植后复发肝移植后复发肝移植后复发肝移植后复发McCullough 2005 Shneider 2006McCullough 2005 Shneider 2006第六页，共四十六页。连续肝活检研究连续肝活检研究(ynji)(ynji)评估评估NAFLDNAFLD患者患者肝纤维化分期变化肝纤维化分期变化作者（年）作者（年）作者（年）作者（年）病例数病例数病例数病例数两次肝活检平均两次肝活检平均两次肝活检平均两次肝活检平均时间时间时间时间(y)(y)（范围）（范围）（范围）（范围）进展进展进展进展n n（）（）（）（）稳定稳定稳定稳定n n（）（）（）（）改善改善改善改善n n（）（）（）（）Harrison,03Harrison,0322225.7(1.415.7)5.7(1.415.7)7(32)7(32)11(50)11(50)4(18)4(18)Fassio,04Fassio,0422224.3(314.3)4.3(314.3)7(32)7(32)11(50)11(50)4(18)4(18)Adams,05Adams,051031033.2(0.721.3)3.2(0.721.3)38(37)38(37)35(34)35(34)30(29)30(29)Ekstedt,06Ekstedt,06707013.8(10.316.3)13.8(10.316.3)29(41)29(41)30(43)30(43)11(16)11(16)第七页，共四十六页。NAFLD病死率的流行病学病死率的流行病学(li xn(li xn bn bn xu)xu)调查调查n n129例例NAFLD定群研究观察定群研究观察13.7年年n nNASH 71NASH 71例，肝硬化例，肝硬化例，肝硬化例，肝硬化4 4例例例例n n1919人死亡人死亡人死亡人死亡(s(s wng)wng)：n n肝脏相关肝脏相关肝脏相关肝脏相关 2.8%vs 0.2%2.8%vs 0.2%总人群总人群总人群总人群n n心血管心血管心血管心血管 15.5%vs 7.5%15.5%vs 7.5%总人群总人群总人群总人群（EkstedtEkstedt2006)2006)第八页，共四十六页。脂肪肝脂肪肝脂肪肝脂肪肝:+二次打击：二次打击：二次打击：二次打击：TG/FATG/FA IRIRIRIR、氧应激、氧应激、氧应激、氧应激 线粒体功能线粒体功能线粒体功能线粒体功能(gngnng)(gngnng)(gngnng)(gngnng)不全不全不全不全 细胞因子、营养改变细胞因子、营养改变细胞因子、营养改变细胞因子、营养改变脂肪毒：脂肪毒：脂肪毒：脂肪毒：NASH NASH NASH NASH：脂质异位脂质异位脂质异位脂质异位/MS/MS/MS/MS LCFA LCFA LCFA LCFA TG/FA TG/FA 脂肪乙酰脂肪乙酰脂肪乙酰脂肪乙酰CoACoACoACoA 二酰甘油二酰甘油二酰甘油二酰甘油 神经酰胺神经酰胺神经酰胺神经酰胺图：图：NAFLD：二次打击：二次打击(dj)与脂肪毒与脂肪毒McClain，2007第九页，共四十六页。NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积患者肝内脂肪酸蓄积(xj)(xj)的来源的来源n n60%来自脂肪组织的非酯化来自脂肪组织的非酯化FAn n25%来自肝内脂肪来自肝内脂肪(zhfng)(zhfng)生成生成n n15%来自饮食来自饮食 Dounelly 2005Dounelly 2005第十页，共四十六页。内脏肥胖内脏肥胖(fipng)(fipng)作为中心作用作为中心作用 脂肪肝脂肪肝脂肪肝脂肪肝 2 3 42 3 4胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗 内脏内脏内脏内脏(nizng)(nizng)脂肪组织脂肪组织脂肪组织脂肪组织 炎症、纤维化炎症、纤维化炎症、纤维化炎症、纤维化 1 1 代谢综合征代谢综合征代谢综合征代谢综合征第十一页，共四十六页。n nNAFLDNAFLD与动脉硬化的形成的关系超过了与其他与动脉硬化的形成的关系超过了与其他与动脉硬化的形成的关系超过了与其他与动脉硬化的形成的关系超过了与其他MSMS表型的相表型的相表型的相表型的相互互互互(xingh)(xingh)关系关系关系关系n n在校正年龄在校正年龄在校正年龄在校正年龄,性别性别性别性别,BMI,IR,BMI,IR和和和和MSMS其他成分后其他成分后其他成分后其他成分后n n内皮功能不全指标内皮功能不全指标内皮功能不全指标内皮功能不全指标:血流介导血管舒张血流介导血管舒张血流介导血管舒张血流介导血管舒张(FMV)(FMV)(villamova 2005)(villamova 2005)n n早期动脉硬化指标早期动脉硬化指标早期动脉硬化指标早期动脉硬化指标:颈动脉内中层膜厚度颈动脉内中层膜厚度颈动脉内中层膜厚度颈动脉内中层膜厚度(IMT)(IMT)(Targher 2005)(Targher 2005)n n2121例新诊断的非糖尿病例新诊断的非糖尿病例新诊断的非糖尿病例新诊断的非糖尿病NAFLD(36NAFLD(36岁岁岁岁)VS21)VS21例健康者例健康者例健康者例健康者(35(35岁岁岁岁)n nNAFLDNAFLD肝脂肪含量肝脂肪含量肝脂肪含量肝脂肪含量 伴心外膜脂肪含量伴心外膜脂肪含量伴心外膜脂肪含量伴心外膜脂肪含量 n n可在无其他心脏形态或功能改变情况下可在无其他心脏形态或功能改变情况下可在无其他心脏形态或功能改变情况下可在无其他心脏形态或功能改变情况下,早期即出现左室能量代谢异常早期即出现左室能量代谢异常早期即出现左室能量代谢异常早期即出现左室能量代谢异常(Perseghin(Perseghin 2008)2008)n n1010年随访年随访年随访年随访NAFLDNAFLD患者患者患者患者,在校正在校正在校正在校正MSMS其他成分后其他成分后其他成分后其他成分后,冠心病冠心病冠心病冠心病(CHD)(CHD)危险性危险性危险性危险性 (Schindhelm 2007)(Schindhelm 2007)n n前瞻研究前瞻研究前瞻研究前瞻研究NAFLD14NAFLD14年年年年,死于死于死于死于CVDCVD者较匹配人群高者较匹配人群高者较匹配人群高者较匹配人群高2 2倍以上倍以上倍以上倍以上,CVD,CVD事件危险性先于肝衰竭之前事件危险性先于肝衰竭之前事件危险性先于肝衰竭之前事件危险性先于肝衰竭之前(Ekstedt 2006)(Ekstedt 2006)NAFLD/NASH的内皮功能的内皮功能(gngnng)(gngnng)不全不全与心血管疾病危险性与心血管疾病危险性与心血管疾病危险性与心血管疾病危险性(1)(1)第十二页，共四十六页。NAFLD/NASH的内皮功能的内皮功能(gngnng)(gngnng)不不全与心血管疾病危险性全与心血管疾病危险性(2)n nNAFLDNAFLD作为作为作为作为CVD/CHDCVD/CHD的独立危险因素的独立危险因素的独立危险因素的独立危险因素n n肝性肝性肝性肝性IRIR系统性和心脏系统性和心脏系统性和心脏系统性和心脏IR IR n n脂谱及其分布异常脂谱及其分布异常脂谱及其分布异常脂谱及其分布异常n n肝脏肝脏肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)和心脏是内脏脂肪动员的首过器官和心脏是内脏脂肪动员的首过器官和心脏是内脏脂肪动员的首过器官和心脏是内脏脂肪动员的首过器官,心外膜脂肪和内脏心外膜脂肪和内脏心外膜脂肪和内脏心外膜脂肪和内脏脂肪有类似生化特点脂肪有类似生化特点脂肪有类似生化特点脂肪有类似生化特点,脂解率较高脂解率较高脂解率较高脂解率较高n n肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源,且有共同脂肪毒机制且有共同脂肪毒机制且有共同脂肪毒机制且有共同脂肪毒机制n n低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢n n其他影响因素其他影响因素其他影响因素其他影响因素:餐后高脂血症餐后高脂血症餐后高脂血症餐后高脂血症,脂联素脂联素脂联素脂联素,E-,E-选择素选择素选择素选择素,瘦素瘦素瘦素瘦素,ICAM-1,ox-LDL,PAI-1,YKL-40,ICAM-1,ox-LDL,PAI-1,YKL-40 (Bugianesi 2008)(Bugianesi 2008)第十三页，共四十六页。NAFLD临床临床(ln chun(ln chun)诊断诊断标准标准 凡具备下列第凡具备下列第凡具备下列第凡具备下列第1 15 5项和第项和第项和第项和第6 6或第或第或第或第7 7项中任何一项者项中任何一项者项中任何一项者项中任何一项者1.1.无饮酒无饮酒无饮酒无饮酒(y(y n jin ji)史或饮酒史或饮酒史或饮酒史或饮酒(y(y n jin ji)折合乙醇量男性每周折合乙醇量男性每周折合乙醇量男性每周折合乙醇量男性每周140g140g，女性每周，女性每周，女性每周，女性每周70g33%33%时敏感时敏感时敏感时敏感,1H-MRS,1H-MRS可检测出程度可检测出程度可检测出程度可检测出程度5%5%的病变的病变的病变的病变.n n不能区分单纯性脂肪肝与不能区分单纯性脂肪肝与不能区分单纯性脂肪肝与不能区分单纯性脂肪肝与NASHNASH，且糖原积聚、水肿、炎症，且糖原积聚、水肿、炎症，且糖原积聚、水肿、炎症，且糖原积聚、水肿、炎症(ynzhng)(ynzhng)可影响脂肪肝影像可影响脂肪肝影像可影响脂肪肝影像可影响脂肪肝影像学表现学表现学表现学表现n n腹型肥胖腹型肥胖腹型肥胖腹型肥胖n n腹腔内脂肪面积腹腔内脂肪面积腹腔内脂肪面积腹腔内脂肪面积100cm100cm2 2n nNAFLDNAFLD的瞬时弹性超声（的瞬时弹性超声（的瞬时弹性超声（的瞬时弹性超声（Fibroscan)Fibroscan)对肝硬度的检查对肝硬度的检查对肝硬度的检查对肝硬度的检查n n以以以以KPaKPa值为值为值为值为1010作为作为作为作为F2(F2(临床明显纤维化临床明显纤维化临床明显纤维化临床明显纤维化)的的的的cut offcut off值，值，值，值，AUCAUC为为为为0.860.86，敏感性为，敏感性为，敏感性为，敏感性为88%88%，特异性为特异性为特异性为特异性为72%72%（Kelleber,06)Kelleber,06)n nF1-2(6.8-8.4)F1-2(6.8-8.4)与与与与F3-4(35.4-59.1)F3-4(35.4-59.1)有明显差异有明显差异有明显差异有明显差异 (Fukuzawa,06)(Fukuzawa,06)n n颈动脉内中膜（颈动脉内中膜（颈动脉内中膜（颈动脉内中膜（IMTIMT）增厚增厚增厚增厚（脂肪（脂肪（脂肪（脂肪/纤维脂肪浸润），纤维脂肪浸润），纤维脂肪浸润），纤维脂肪浸润），IMT1.1mmIMT1.1mm者为早期动脉硬化征者为早期动脉硬化征者为早期动脉硬化征者为早期动脉硬化征象，象，象，象，NASH NASH HCV HCV HBVHBV，且与肝纤维化程度密切相关，且与肝纤维化程度密切相关，且与肝纤维化程度密切相关，且与肝纤维化程度密切相关第十九页，共四十六页。Kleiner 的的NAFLD 评分评分(png fn)(png fn)系统系统活动性评分（活动性评分（NAS，0-8)脂变脂变(0-3)一一 66%小叶炎症小叶炎症(0-3)一一0,4foci/20 x气球气球(qqi)样变样变(0-2)一一无无,少少,许多许多/显著显著纤维化评分纤维化评分(png fn)(0-4)Massons TrichromeI期期a,b:Zone3，窦周窦周 c:仅汇管区仅汇管区II期期:Zone3 +汇管区汇管区/汇管周围汇管周围III期期:桥接桥接IV期期:肝硬化肝硬化 Kleiner et al2005注：注：NAS0NAS02 2分排除分排除分排除分排除NASHNASH；3 34 4分为可疑分为可疑分为可疑分为可疑NASHNASH；大于；大于；大于；大于5 5分诊断分诊断分诊断分诊断NASHNASH第二十页，共四十六页。NAFLD肝纤维化肝纤维化Panel markers评评估估(pn(pn )系统系统n nBAATBAAT系统系统系统系统 2000.AUC 0.84 2000.AUC 0.84n nBMI,BMI,年龄年龄年龄年龄5050岁岁岁岁,ALT 2ULN,TG 1.7mmol,ALT 2ULN,TG 1.7mmoln nFibro Test 2001.AUC 0.84 Fibro Test 2001.AUC 0.84 n n2M,HPT,GGT,APOA1,SB2M,HPT,GGT,APOA1,SBn n欧洲肝纤维化组欧洲肝纤维化组欧洲肝纤维化组欧洲肝纤维化组(ELFELF)2008.2008.n nHA,P HA,P NP,TIMP-1NP,TIMP-1n nHAHA评分评分评分评分(png fn)(png fn)n n年龄年龄年龄年龄,BMI,AAR,BMI,AAR,糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病,HAHAn nMayoMayon n年龄年龄年龄年龄,BMI,PLT,Alb,AAR,BMI,PLT,Alb,AAR,高血糖高血糖高血糖高血糖第二十一页，共四十六页。NAFLD治疗治疗(zhlio)(zhlio)的宗旨的宗旨n n防治其相关危险因素防治其相关危险因素n n逆转逆转NAFLD病变，防止病变，防止NASH进展为肝硬进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌化、经末期肝病和肝癌(n i)n i)n n阻止或改善与阻止或改善与IR和和MS有关的终末器官病变有关的终末器官病变n n延长患者生命并提高其生活质量延长患者生命并提高其生活质量第二十二页，共四十六页。美国美国NIH及及DHHS/ADG对饮食和对饮食和运动的推荐运动的推荐(tujin)(tujin)方案方案n n饮食饮食饮食饮食(y(y nsh)nsh)n n蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质20%,20%,碳水化合物碳水化合物碳水化合物碳水化合物50%,50%,脂类脂类脂类脂类30%(7%10%30%(7%10%为为为为SFA)SFA)n n热量减少热量减少热量减少热量减少5001000kcl/d5001000kcl/d以期减重以期减重以期减重以期减重0.51kg/w0.51kg/wn n运动运动运动运动n n中度以上活动中度以上活动中度以上活动中度以上活动6060分分分分/d,/d,每周至少每周至少每周至少每周至少5 5天天天天n n以每间隔以每间隔以每间隔以每间隔3 3天增加步行天增加步行天增加步行天增加步行500500步至每天步行步至每天步行步至每天步行步至每天步行10000120001000012000步步步步n n慢行慢行慢行慢行20402040分分分分/d,/d,骑自行车或游泳骑自行车或游泳骑自行车或游泳骑自行车或游泳45604560分分分分/d,/d,可代替步行可代替步行可代替步行可代替步行 以期减少热卡以期减少热卡以期减少热卡以期减少热卡400kcl/d,400kcl/d,促进减重促进减重促进减重促进减重 Bellentani 2008Bellentani 2008第二十三页，共四十六页。药物治疗药物治疗(zhlio)(zhlio)类别类别n n胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂n n二甲二甲二甲二甲(r ji(r ji)双胍双胍双胍双胍,噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮n n减肥药减肥药减肥药减肥药n norlistat,Sibutramine,Rimonabantorlistat,Sibutramine,Rimonabantn n调脂药调脂药调脂药调脂药n nStatins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FAStatins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FAn n降压药降压药降压药降压药n nSartanic agentsSartanic agentsn n抗氧化剂抗氧化剂抗氧化剂抗氧化剂/细胞保护剂细胞保护剂细胞保护剂细胞保护剂n nPPC,UDCA,VitE,VitC PPC,UDCA,VitE,VitC，甘草酸制剂甘草酸制剂甘草酸制剂甘草酸制剂，NAC,SAME,Betaine,silymarin,NAC,SAME,Betaine,silymarin,Taurine,PTXTaurine,PTX，MetadoxineMetadoxine，二氯醋酸二乙丙胺，二氯醋酸二乙丙胺，二氯醋酸二乙丙胺，二氯醋酸二乙丙胺 n n抗炎细胞因子抗炎细胞因子抗炎细胞因子抗炎细胞因子n nPTXPTX，Infliximab(Infliximab(在在在在AHAH中有临床研究报告中有临床研究报告中有临床研究报告中有临床研究报告)n n肠道微生态调整剂肠道微生态调整剂肠道微生态调整剂肠道微生态调整剂n nProbloticsProblotics第二十四页，共四十六页。胰岛素增敏剂指征胰岛素增敏剂指征n nNAFLD合并下列之一合并下列之一 T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、糖耐量损害、空腹血糖增高(znggo)(znggo)、内脏型肥胖内脏型肥胖n n两类药物两类药物n n胰岛素受体激活剂：肝性胰岛素受体激活剂：肝性胰岛素受体激活剂：肝性胰岛素受体激活剂：肝性IRIRn n二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍n n过氧化物酶体增殖物激活受体过氧化物酶体增殖物激活受体过氧化物酶体增殖物激活受体过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARPPARPPARPPAR）激）激）激）激动剂：周围型动剂：周围型动剂：周围型动剂：周围型IRIRIRIRn n噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDSTZDSTZDSTZDS）：吡格列酮、罗格列酮）：吡格列酮、罗格列酮）：吡格列酮、罗格列酮）：吡格列酮、罗格列酮第二十五页，共四十六页。胰岛素增敏剂的获益及风险胰岛素增敏剂的获益及风险(fngxi(fngxi n)n)n n获益获益获益获益n n改善胰岛素敏感性、改善胰岛素敏感性、改善胰岛素敏感性、改善胰岛素敏感性、ALTALT、ASTAST、GGTGGT、CRPCRPn n四项四项四项四项TZDSTZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善n n美国和日本均有一项前瞻多中心美国和日本均有一项前瞻多中心美国和日本均有一项前瞻多中心美国和日本均有一项前瞻多中心RCTRCT，分别观察，分别观察，分别观察，分别观察TZDSTZDS和二甲双胍与维生素和二甲双胍与维生素和二甲双胍与维生素和二甲双胍与维生素E E及安慰剂对及安慰剂对及安慰剂对及安慰剂对NAFLDNAFLD的疗效的疗效的疗效的疗效n n风险风险风险风险n nTZDSTZDS：n n肝损害：除肝酶肝损害：除肝酶肝损害：除肝酶肝损害除肝酶外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润和线粒体功能和线粒体功能和线粒体功能和线粒体功能(gngnng)(gngnng)(gngnng)(gngnng)不全不全不全不全n n周围水肿、体重增加：发生率周围水肿、体重增加：发生率周围水肿、体重增加：发生率周围水肿、体重增加：发生率4%-6%4%-6%4%-6%4%-6%而其他降糖药为而其他降糖药为而其他降糖药为而其他降糖药为1-2%1-2%1-2%1-2%n n心血管事件：包括心梗，心血管事件：包括心梗，心血管事件：包括心梗，心血管事件：包括心梗，FDAFDAFDAFDA不推荐用于心功能不推荐用于心功能不推荐用于心功能不推荐用于心功能3-43-43-43-4级者级者级者级者n n肾毒性：阿斯利康研究的肾毒性：阿斯利康研究的肾毒性：阿斯利康研究的肾毒性：阿斯利康研究的PPARPPARPPARPPAR/PPA/PPA/PPA/PPA双重激动剂双重激动剂双重激动剂双重激动剂(Tesaslitajar)(Tesaslitajar)(Tesaslitajar)(Tesaslitajar)，因肾毒性（血清，因肾毒性（血清，因肾毒性（血清，因肾毒性（血清Cr Cr Cr Cr ）而而而而中止研究中止研究中止研究中止研究n n致癌性：致癌性：致癌性：致癌性：FDAFDAFDAFDA要求所有要求所有要求所有要求所有PPARPPARPPARPPAR需有为期需有为期需有为期需有为期2 2 2 2年的啮齿类致癌试验，才能递交审评年的啮齿类致癌试验，才能递交审评年的啮齿类致癌试验，才能递交审评年的啮齿类致癌试验，才能递交审评n n二甲双胍：二甲双胍：二甲双胍：二甲双胍：n n胃肠道反应影响依从性胃肠道反应影响依从性胃肠道反应影响依从性胃肠道反应影响依从性n n以往报道以往报道以往报道以往报道0-7%0-7%出现血清乳酸水平增高出现血清乳酸水平增高出现血清乳酸水平增高出现血清乳酸水平增高第二十六页，共四十六页。减肥药指征减肥药指征n n指征及反指征指征及反指征指征及反指征指征及反指征n n指征：指征：指征：指征：BMI30 Kg/m2BMI30 Kg/m2或者或者或者或者BMI27Kg/m2BMI27Kg/m2伴肥胖相关并发症。伴肥胖相关并发症。伴肥胖相关并发症。伴肥胖相关并发症。n n反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压（收缩压（收缩压（收缩压（收缩压180mmHg180mmHg或舒张压或舒张压或舒张压或舒张压110mmHg110mmHg）、有神经性厌食史或活动性精神病）、有神经性厌食史或活动性精神病）、有神经性厌食史或活动性精神病）、有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于患者。对年龄小于患者。对年龄小于患者。对年龄小于1818岁或大于岁或大于岁或大于岁或大于6565岁者需慎用。岁者需慎用。岁者需慎用。岁者需慎用。n n两类药物两类药物两类药物两类药物n n脂酶抑制剂脂酶抑制剂脂酶抑制剂脂酶抑制剂:奥利司他奥利司他奥利司他奥利司他(orlistat)(orlistat)n n小型研究表明，可改善小型研究表明，可改善小型研究表明，可改善小型研究表明，可改善NASHNASH患者的血清患者的血清患者的血清患者的血清ALTALT、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化和纤维化和纤维化和纤维化 n n中枢抑制剂中枢抑制剂中枢抑制剂中枢抑制剂:n n西布曲明西布曲明西布曲明西布曲明(Sibutramine)(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清ALTALT和超声脂肪肝和超声脂肪肝和超声脂肪肝和超声脂肪肝的程度的程度的程度的程度 n n利莫纳班（利莫纳班（利莫纳班（利莫纳班（RemonibantRemonibant）：）：）：）：内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在代谢，目前正在代谢，目前正在代谢，目前正在(zhngzi)(zhngzi)进行进行进行进行II-IIIII-III期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验第二十七页，共四十六页。减肥药的获益及风险减肥药的获益及风险(fngxi(fngxi n)n)n n合理的目标是合理的目标是合理的目标是合理的目标是6 6个月减重个月减重个月减重个月减重5 51010,减重速率为减重速率为减重速率为减重速率为0.450.450.9kg/0.9kg/周周周周n n成人成人成人成人1.2 kg/1.2 kg/周，儿童周，儿童周，儿童周，儿童0.5 kg/0.5 kg/周周周周n n成人成人成人成人0.45 kg/0.45 kg/月为无效月为无效月为无效月为无效,过快减肥（过快减肥（过快减肥（过快减肥（1.5kg/1.5kg/周或周或周或周或5 kg/5 kg/月）月）月）月）n n获益获益获益获益n n改善肥胖相关并发症及改善肥胖相关并发症及改善肥胖相关并发症及改善肥胖相关并发症及MSMSn n合理减重可使血压降低合理减重可使血压降低合理减重可使血压降低合理减重可使血压降低10mmHg,10mmHg,胆固醇水平降低胆固醇水平降低胆固醇水平降低胆固醇水平降低1515，总死亡率、糖尿病，总死亡率、糖尿病，总死亡率、糖尿病，总死亡率、糖尿病相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降2020、3030及及及及4040 n n减少肝损害易感性减少肝损害易感性减少肝损害易感性减少肝损害易感性n n改善改善改善改善NAFLDNAFLD的肝功能及组织学的肝功能及组织学的肝功能及组织学的肝功能及组织学n n体重下降体重下降体重下降体重下降1 1可使血清可使血清可使血清可使血清ALTALT水平降低水平降低水平降低水平降低8 8，体重下降，体重下降，体重下降，体重下降1010者，肝功能大致者，肝功能大致者，肝功能大致者，肝功能大致(dzh)(dzh)复常复常复常复常 n n提高提高提高提高HCVHCV感染者的抗病毒治疗应答感染者的抗病毒治疗应答感染者的抗病毒治疗应答感染者的抗病毒治疗应答n n创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后NASHNASH复发复发复发复发n n提高患者的生活质量提高患者的生活质量提高患者的生活质量提高患者的生活质量n n风险风险风险风险n n过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率n n减肥药诱致减肥药诱致减肥药诱致减肥药诱致DILIDILI，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的抑郁症风险，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的抑郁症风险，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的抑郁症风险，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的抑郁症风险第二十八页，共四十六页。调脂药指征调脂药指征n n调脂药指征调脂药指征调脂药指征调脂药指征n n