喘息与布地奈德混悬吸入液.pptx

喘息与布地奈德混悬吸入液喘息与布地奈德混悬吸入液（BISBIS）盛锦云 教授一一.喘息性疾病喘息性疾病 1.病毒诱发喘息 AHR（6-8周）RSV，parainf，R.V.发婴幼儿 Coxa.V.B.哮吼（急性吼气管支气管炎）2.胞内菌感染 AHR（8周-3个月甚至半年）CP-小年龄，老年人 MP-学龄青少年 3.哮喘 各年龄，急性发作期 各年龄，长期控制期 哮喘急性发作哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（毛支炎后反应性气道疾病（RAD)发作性病毒诱发喘息发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽感染相关咳嗽 急性喉炎和急性喉炎和Croup（急性喉气管（急性喉气管支气管支气管炎）炎）雾化吸入激素雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用在儿科门诊的临床应用布地奈德 1mg安慰剂1h雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德对儿童哮喘急性发作的作用对儿童哮喘急性发作的作用J Invest Allergol Clin Immunol,2005,15(3):197-200PEF与基线的改变(L/Min)喘鸣症状评分基线入院24h后布地奈德泼尼松龙*雾化吸入布地奈德在儿童哮喘急性严重发作雾化吸入布地奈德在儿童哮喘急性严重发作 对全身激素的替代作用对全身激素的替代作用气急症状评分基线入院24h后*P0.05Matthews EE,et al.Acta Paediatr 1999;88:835840布地奈德泼尼松龙Matthews EE,et al.Acta Paediatr 1999;88:835840雾化吸入布地奈德在儿童哮喘急性严重发雾化吸入布地奈德在儿童哮喘急性严重发作作对全身激素的替代作用对全身激素的替代作用布地奈德泼尼松龙0.240.220.200.180.160.140.120.100.080.060.040.020FEV1的改变值(升)*p0.0124h雾化吸入布地奈德治疗儿童哮喘急性雾化吸入布地奈德治疗儿童哮喘急性发作发作普普米克米克令舒令舒能快速有效缓解哮喘急性发作能快速有效缓解哮喘急性发作的症状的症状 改善改善肺功能肺功能(PEF、FEV1等等)非危及生命急性发作，大剂量普米克非危及生命急性发作，大剂量普米克令舒令舒可替代或部分替代全身用激素可替代或部分替代全身用激素危及生命急性发作，强调全身使用激素危及生命急性发作，强调全身使用激素 哮喘急性发作哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（毛支炎后反应性气道疾病（RAD)发作性病毒诱发喘息发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽感染相关咳嗽 急性喉炎和急性喉炎和Croup（急性喉气管（急性喉气管支气管支气管炎）炎）雾化吸入激素雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用在儿科门诊的临床应用RSV-毛细支气管炎 病理学改变的机理包括：病毒直接引起的呼吸道黏膜上皮损伤病毒直接引起的呼吸道黏膜上皮损伤 病毒间接引起的免疫病理损伤病毒间接引起的免疫病理损伤 Kajosaari M et al:Pediatric Allergy immunology 2000Kajosaari M et al:Pediatric Allergy immunology 2000RSV-毛细支气管炎的气道炎症 RSV-毛细支气管炎的病程III IIIIIIII长期长期病毒感染病毒感染急性期急性期持续或反复持续或反复喘息喘息喘息和哮喘喘息和哮喘天天周周月月(未依照比例未依照比例)Carballal G et al.Carballal G et al.J Med Virol J Med Virol 20012001RSV-毛细支气管炎后常有反复发作性喘息，或伴哮喘 83 83 例年龄例年龄 2 2 岁岁 毛细支气管炎患儿大部分后续有喘息毛细支气管炎患儿大部分后续有喘息Korppi M et al.Korppi M et al.Am J Dis Child Am J Dis Child 19931993喘息发生率喘息发生率 (%)(%)58%58%76%76%0 020204040606080801001-21-2(n=83)(n=83)2-32-3(n=76)(n=76)年龄年龄 (岁岁)1212RSV感染后916周婴儿喘息发生率N=14N=14P=.04P=.04N=11N=11N=9N=9P=.02P=.02N=4N=4Reijonen T et al Arch Pediatr Adolesc Med.Reijonen T et al Arch Pediatr Adolesc Med.19961996急性毛细急性毛细支气管炎支气管炎哮哮 喘喘气道高反应气道高反应与哮喘及BHR的关系RSV-毛细支气管炎与哮喘发生的关系3%3%30%30%0 05 5101015152020252530303535RSV RSV(n=47)(n=47)Control Control(n=93)(n=93)7.5 7.5 岁患哮喘儿岁患哮喘儿 (%)(%)Sigurs N et al.Sigurs N et al.Am J Respir Crit Care Med Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1501-15072000;161:1501-1507 140 140 例婴儿例婴儿,哮喘发生年龄哮喘发生年龄 7.5 7.5 岁，岁，婴儿期感染婴儿期感染 RSVRSV1515 对症治疗 布地奈德 布地奈德 (0.5mg,tid,7d)(0.5mg,bid,2m)37%18%12%毛支炎患儿雾化吸入布地奈德毛支炎患儿雾化吸入布地奈德对哮喘发生的影响对哮喘发生的影响Kajosaari et al.Pediatric Allergyand Immunology 2000;11(3):198-2022年随访遗传性过敏症:医师诊断有湿疹，至少1次皮肤点刺试验阳性伴食物过敏或者干性、鳞状皮肤 哮喘急性发作哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（毛支炎后反应性气道疾病（RAD)发作性病毒诱发喘息发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽感染相关咳嗽 急性喉炎和急性喉炎和Croup（急性喉气管（急性喉气管支气管支气管炎）炎）雾化吸入激素雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用在儿科门诊的临床应用住院时间(h)0 12 24 48 72 96临床评分异丙托溴铵+异丙肾上腺素布地奈德+异丙肾上腺素(0.25mg,q6h)Sano F,et al.J Allergy Clin Immunol,2002,105:699-703雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘息的疗效对婴幼儿急性喘息的疗效*p0.01(0.1mg,q6h)喘鸣日间症状夜间症状与基线相比改善百分比雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德对幼儿反复发作喘鸣的疗效对幼儿反复发作喘鸣的疗效Volovitz B,et al.J Allergy Clin Immunol,1998;101:464-9A组：布地奈德 1mg bid，每2天减量25%，持续1周 B组：布地奈德 0.25mg bid 持续1周至少1次喘鸣发作至少1次因喘鸣发作而住院治疗1-8周9-16周1-8周1-16周患儿百分比(%)布地奈德安慰剂雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防反复喘息的预防Reijonen T,et al.Arch Pediatr Adolesc Med,1996,150:512-517*患儿百分比(%)哮喘急性发作哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（毛支炎后反应性气道疾病（RAD)发作性病毒诱发喘息发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽感染相关咳嗽 急性喉炎和急性喉炎和Croup（急性喉气管（急性喉气管支气管支气管炎）炎）雾化吸入激素雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用在儿科门诊的临床应用 反复发作病毒诱发喘息反复发作病毒诱发喘息 两次感染间歇期无症状两次感染间歇期无症状 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素不伴有发展为持续性哮喘的危险因素学龄前儿童发作性病毒诱发喘息学龄前儿童发作性病毒诱发喘息McKean M,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2000,Issue 1下呼吸道症状严重度下呼吸道症状严重度有利于有利于 ICS 有利于对照有利于对照对照对照加权加权加权后平均差异加权后平均差异(固定固定)加权后平均差异加权后平均差异(固定固定)研究研究高剂量高剂量ICS对学龄前儿童病毒感染性喘息发作的疗效对学龄前儿童病毒感染性喘息发作的疗效(Mata分析分析:3 RCTs 研究研究)需要口服激素的急性加重需要口服激素的急性加重有利于有利于ICS 有利于对照有利于对照高剂量高剂量ICS对学龄前儿童病毒感染性喘息发作的疗效对学龄前儿童病毒感染性喘息发作的疗效(Mata分析分析:3 RCTs 研究研究)McKean M,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2000,Issue 1研究研究治疗治疗n/N对照对照n/N相对危险度相对危险度(固定固定)95%CI加权加权(%)相对危险度相对危险度(固定固定)95%CI 反复发作病毒诱发喘息反复发作病毒诱发喘息 两次感染间歇期无症状两次感染间歇期无症状 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素不伴有发展为持续性哮喘的危险因素学龄前儿童发作性病毒诱发喘息学龄前儿童发作性病毒诱发喘息 长期规律吸入长期规律吸入ICS（400g/d）维持治疗）维持治疗 发生发生URTI时短期高剂量吸入时短期高剂量吸入ICS治疗治疗治疗方案：治疗方案：哮喘急性发作哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（毛支炎后反应性气道疾病（RAD)发作性病毒诱发喘息发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽感染相关咳嗽 急性喉炎和急性喉炎和Croup（急性喉气管（急性喉气管支气管支气管炎）炎）雾化吸入激素雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用在儿科门诊的临床应用入院时间(h)安慰剂布地奈德雾化吸入布地奈德对儿童雾化吸入布地奈德对儿童croup的疗效的疗效哮吼症状评分*p2 Years)INSUFFICIENT CONTROLbICS(200 g BDP equivalent)LTRAa(Dose depends on age)INSUFFICIENT CONTROLcIncrease ICS dose(800 g BDP equivalent)ORAdd LTRA to ICSORAdd LABAINSUFFICIENT CONTROLcStep Up Therapy to Gain ControlStep down if appropriateStep down if appropriateConsider other options Theophylline Oral corticosteroidsaLTRA may be particularly useful if the patient has concomitant rhinitis;bCheck compliance,allergy avoidance,and reevaluate diagnosis;cCheck compliance and consider referring to specialist.ICS=inhaled corticosteroids;LTRA=leukotriene receptor antagonist;BDP=beclomethasone dipropionate;LABA=long-acting 2-agonist.Adapted from Bacharier LB,et al.Allergy.2008;63(1):534.Increase ICS dose(400 g BDP equivalent)ORAdd ICS to LTRAPRACTALL EAACI/AAAAI Consensus ReportORPRACTALL EAACI/AAAAI共识报告0到2岁儿童的药物资料哮喘诊断：6个月内出现大于3次可逆的支气管阻塞间隙使用2激动剂首选，尽管存在矛盾的证据白三烯受体拮抗剂（LTRA）对病毒诱发喘息的每日控制治疗（长期或短期治疗）雾化或吸入糖皮质激素对持续哮喘的每日控制治疗a如有过敏症证据时作为一线治疗口服糖皮质激素b急性和频发的支气管阻塞四.病例 8月男婴。咳嗽三天喘两天，以往无类似发作。查有湿疹，精神好，低热37.5C（腋表），双肺满布喘鸣音，心腹（）。父有AR史。过敏原尘螨，吸烟诊断：毛细支气管炎/喘支处理：1静点头孢二代2静点细辛脑3静点氨茶碱4静点皮质激素（地米/氢可/甲强龙）5吸令舒+可必特6吸令舒+万托林7吸万托林+爱喘乐8注射盐酸肾上腺素9口服强的松10口服美普清11口服博利康尼12口服帮备13口服孟鲁司特建议建议 1.1.急性期处理急性期处理 a.5吸令舒+可必特（加或不加4）b.13口服孟鲁司特 2.2.控制控制AHRAHR期期 看有无危险因素 有 BIS3个月以上 无 BIS6周8周 五.哮喘早期足量控制后如何维持？普米克令舒适合婴幼儿及儿童使用的吸入激素更安全的选择，可替代全身激素 在全球积累了丰富的临床经验在婴幼儿、儿童及成人哮喘治疗中，比色甘酸钠和口服激素更为有效在儿童轻、中度哮喘治疗中可以一天一次给药在婴幼儿、儿童及成人患者中耐受良好、安全性高对于无法使用其它吸入装置的患者提供了有效的治疗手段普米克令舒在美国开展的三个临床试验项目的总结针对1000多名婴幼儿及儿童的临床试验结果进一步表明，普米克令舒对于6个月到8岁年龄组患儿是有效安全的Kemp et al.Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239;Baker et al.Pediatrics 1999;103:414421;Shapiro et al.J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796在美国开展的三个普米克令舒临床试验随机、多中心、双盲、安慰剂对照：一天一次给药：359名6个月到8岁患儿，轻度哮喘，没有使用过吸入激素(Kemp et al 1999)一天一次或一天两次给药：481例6个月到8岁患儿，中度哮喘，使用或没使用过吸入激素(Baker et al 1999)一天两次给药：178名4到8岁患儿，中重度哮喘，依赖吸入激素治疗(Shapiro et al 1998)合计1000多名患者观察指标：哮喘症状、支气管扩张剂使用、PFT/PEF在美国开展的三个普米克令舒临床试验Kemp et al 1999(n=359)Baker et al 1999(n=481)Shapiro et al 1998(n=178)普米克令舒剂量0.25mg o.d(n=91)0.25mg o.dn=94)0.25mg bid（n=47)0.5mg o.d(n=83)0.25mg bid(n=99)0.5mg bid(n=42)1.0mg o.d(n=93）0.5mg bid(n=98)1.0mg o.d(n=95)1.0mg bid(n=45)安慰剂n=92n=95N=441 Kemp et al.Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:2312392 Baker et al.Pediatrics 1999;103:414421;3 Data on file研究开始前其它抗哮喘药物的使用情况*抗抗哮喘药物哮喘药物Kemp et alKemp et alBaker et alBaker et al Shapiro et al Shapiro et al 1999 19991 1 1999 19992 2 1998 19983 3 沙沙丁胺醇丁胺醇99999999n/rn/rDSCGDSCG767672724141尼尼多克罗米多克罗米n/rn/rn/rn/r5 5茶茶碱碱7 710101010口口服激素服激素1919n/rn/r2929吸吸入激素入激素8*8*3131 100 100DSCG:DSCG:色色甘酸钠甘酸钠;n/r:n/r:没没有报告有报告*在在筛选前筛选前9090天内；天内；*二二丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松患患者使用比例者使用比例%我们用这样的剂量行不行？我们用这样的剂量行不行？吸入疗法要取得预期疗效的三大因素 1.药物：强水溶，强脂溶，既水又脂。2.装置：喷射，超声。3.呼吸的模式。雾化吸入装置的类型雾化吸入装置的类型 1.传统 2.传统+呼吸辅助 3.呼吸启动普通喷射雾化器Courtesy of Peter Le SoufVentstream 呼吸辅助雾化器Courtesy of Peter Le Souf不同雾化器的输药特征不同雾化器的输药特征Nikander,1994;1997ConventionalnebuliserBreath-assistednebuliserBreath-synchronisednebuliserAdaptiveaerosol delivery deviceFlow(ml/second)6004002000200400600InspirationExpirationMean inspiration:expiration ratio40:6065:35100:0100:0Proportion of nebuliser output inspired/breathTotal nebuliser output during a single respiratory cycle+传统装置 同样的呼吸 掉失 60%呼吸启动装置 同样的呼吸 掉失 0呼吸启动装置用令舒0.25mgqd的量，用传统的吸入装置按0.25mg+0.375mg才能相当呼吸的模式对于疗效的影响呼吸的模式对于疗效的影响婴儿和幼童的呼吸波形Nikander,1997500-50300-30300-40Time(seconds)12 years2 years20 monthscryingsobbingFlow(l/min)510 0.491200.2810 0.2500.06Nebulized vs IV SalbutamolLife-threatening hypercapnic Acute AsthmaLife-threatening hypercapnic Acute Asthma2002001501501001000 01h1hPEFPEF505040400 01h1hPaCOPaCO2 2151510101h1h0 05050*5 5*Neb GroupNeb GroupIV GroupIV GroupNeb 5mg2Neb 5mg2IV 0.05mg over 1hIV 0.05mg over 1h*p0.06 *p0.001*p0.06 *p0.001AJRCCM 1994 SalmerouAJRCCM 1994 SalmerouClinical IndexClinical Index*n=47咳嗽变应性哮喘的处理咳嗽变应性哮喘的处理诊断主要点：咳，不喘，肺功能正常，激发实验阳性。治疗原则：按哮喘治。哮喘急性发作时哮喘急性发作时BISBIS用什么剂量好用什么剂量好？糖皮质激素经典和非经典作用途径的区别雾化吸入雾化吸入足量足量普米克普米克令舒令舒快速有效改善气道炎症快速有效改善气道炎症研究结果显示：雾化吸入普米克研究结果显示：雾化吸入普米克2.4mg 62.4mg 6小时即可监测到气道炎症的改善小时即可监测到气道炎症的改善Gibson PG,Saltos N,Fakes K.Acute anti-inflammatory effects of inhaled budesonide in asthma:a randomized controlled trial.Am J Respir Crit Care Med.2001;163(1):32-6.Engel T,et al(1991)55606570750123456789布地奈德布地奈德 1600 g安慰剂安慰剂Time(hours)p=0.001 for areaunder the curveFEV1(%predicted normal)单剂量布地奈德迅速改善单剂量布地奈德迅速改善 FEVFEV1 1雾化吸入雾化吸入足量普米克足量普米克令舒令舒快速有效控制急性喘息快速有效控制急性喘息Dvicayal,Singhi D.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40结果结果显示：显示：雾化雾化普米克普米克令舒令舒 治疗后治疗后 0 0小时小时,1,1小时小时在在肺指数肺指数、呼呼吸窘迫评分方面吸窘迫评分方面，作用作用明显优于全身激素组明显优于全身激素组864203060分分更佳的哮喘症状解除更佳的哮喘症状解除平均哮喘指数分级平均哮喘指数分级普米克令舒普米克令舒 0.5mg+博利康尼雾化溶液博利康尼雾化溶液5mg博利康尼雾化溶液博利康尼雾化溶液5mg+非激素雾化液非激素雾化液N=30P=0.0001(Bautista MS et al.Eur Respir J 1994;7(Suppl 18)由此可见普米克令舒与博利康尼雾化溶液联合使由此可见普米克令舒与博利康尼雾化溶液联合使用用为重症哮喘儿童提供更好的治疗效果为重症哮喘儿童提供更好的治疗效果更佳的肺功能更佳的肺功能160120804003060分分平均峰流速平均峰流速(升升/分分)普米克令舒普米克令舒 0.5mg+博利康尼雾化溶液博利康尼雾化溶液5mg博利康尼雾化溶液博利康尼雾化溶液5mg+非激素雾化液非激素雾化液N=30P=0.0019(Bautista MS et al.Eur Respir J 1994;7(Suppl 18)由此可见普米克令舒与博利康尼雾化溶液联合使由此可见普米克令舒与博利康尼雾化溶液联合使用用为重症哮喘儿童提供更好的治疗效果为重症哮喘儿童提供更好的治疗效果雾化足量普米克雾化足量普米克令舒令舒安全性好安全性好Wilson AM,et al.Chest 1998;114(4):1022-10275004003002001000早晨8时皮质醇浓度(nmol/L)普米克普米克令舒令舒 1mg 2mg 4mg皮质激素剂量(mg/天)强的松龙5mg 10mg 20mg皮质激素剂量(mg/天)雾化吸入普米克普米克令舒令舒 口服强的松龙安慰剂血清骨钙素浓度(nmol/L)安慰剂0.60.50.40.3P0.05结果显示：结果显示：强的松龙对皮质醇和血清骨钙素具有显著的剂量依赖性抑制作强的松龙对皮质醇和血清骨钙素具有显著的剂量依赖性抑制作用，而普米克用，而普米克令舒令舒 则不明显，且即使普米克则不明显，且即使普米克令舒令舒 4mg/4mg/天时也具有良天时也具有良好的耐受性。好的耐受性。普米克令舒 1mg 2mg 4mg 强的松龙强的松龙 5mg 10mg 20mgP0.0001长期使用普米克长期使用普米克令舒令舒的安全性好的安全性好Scott MB,Skoner DP.Short-term and long-term safety of budesonide inhalation suspension in infants and young children with persistent asthma.J Allergy Clin Immunol.1999 Oct;104(4 Pt 2):200-9.Irani AM,Cruz-Rivera M,Fitzpatrick S,et al.Effects of budesonide inhalation suspension on hypothalamic-pituitary-adrenal-axis function in infants and young children with persistent asthma.Ann Allergy Asthma Immunol.2002;88(3):306-12.对对670670名（名（6 6月月-8-8岁儿童）使用普米克岁儿童）使用普米克令舒令舒 （0.25-2.0mg/0.25-2.0mg/天）的哮喘儿童观察一年后，发现天）的哮喘儿童观察一年后，发现血浆皮质醇水平与常规的儿童治疗相似。血浆皮质醇水平与常规的儿童治疗相似。效果：效果：吸 到不到位（吸没吸进小气道？）见效时间的要求 快 大剂量-非经典途径 慢 维持量-经典途径谢谢谢谢