固相有机合成.pptx

1选题选题1有机硅连接体在固相有机合成中的应用有机硅连接体在固相有机合成中的应用选题选题2组合化学的高通量合成策略组合化学的高通量合成策略选题选题3高分子载体上的固相合成高分子载体上的固相合成2固相有机合成经历了几个重要的发展时期固相有机合成经历了几个重要的发展时期：1、20世纪世纪50年代年代离子交换树脂的发展与应用；离子交换树脂的发展与应用；2、20世纪世纪60年代年代固相肽合成的提出与发展；固相肽合成的提出与发展；3、20世纪世纪70年代年代固相过渡金属催化剂的应用；固相过渡金属催化剂的应用；3、20世纪世纪80年代年代各类寡聚型化合物的固相合成，各类寡聚型化合物的固相合成，固相多重合成固相自动合成仪的应用，分固相多重合成，固相自动合成仪的应用，分-混法合混法合成成OBOP型肽库；型肽库；5、20世纪世纪90年代年代组合化学的全面发展，有机小组合化学的全面发展，有机小分子的固相合成，固相有机试剂以及固相清除剂的分子的固相合成，固相有机试剂以及固相清除剂的应用，天然产物的固相合成，新型固相载体以及应用，天然产物的固相合成，新型固相载体以及Linker多样性的发展，多通道固相自动合成仪的应多样性的发展，多通道固相自动合成仪的应用。用。3 1963 年年Merrifield 发表了肽的固相合成研究，发表了肽的固相合成研究，打破了传统的均相溶液中反应的方法，以固相高打破了传统的均相溶液中反应的方法，以固相高分子支持体作为合成平台，在合成中使用大大过分子支持体作为合成平台，在合成中使用大大过量的试剂，反应结束后通过洗涤除去多余的试剂，量的试剂，反应结束后通过洗涤除去多余的试剂，实现了肽的快速合成，他本人因为此项杰出的工实现了肽的快速合成，他本人因为此项杰出的工作获得了作获得了1984 年的诺贝尔化学奖。固相有机合成年的诺贝尔化学奖。固相有机合成反应产物分离、提纯方法简单，环境污染小，是反应产物分离、提纯方法简单，环境污染小，是一种较理想的合成方法。一种较理想的合成方法。4固相有机合成（固相有机合成（solid-phase organic synthesis，简，简称称SPOS），就是把），就是把反应物或催化剂键合在固相高反应物或催化剂键合在固相高分子载体上分子载体上，生成的，生成的中间产物再与其它试剂进行中间产物再与其它试剂进行单步或多步反应单步或多步反应，生成的化合物连同载体过滤、，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副产物分离，这个过程能够多次淋洗，与试剂及副产物分离，这个过程能够多次重复，可以连接多个重复单元或不同单元，重复，可以连接多个重复单元或不同单元，最终最终将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来（产（产物脱除反应）。其基本原理如下图所示：物脱除反应）。其基本原理如下图所示：一、固相有机合成基本原理和特点一固相有机合成基本原理和特点5固相有机合成反应总体上可以分为固相有机合成反应总体上可以分为3类类:(1)反应底物反应底物以共价键和高分子支持体相连以共价键和高分子支持体相连，溶液中溶液中的反应试剂和底物反应的反应试剂和底物反应。反应后反应后产物产物保留在支持体保留在支持体上上，通过过滤、洗涤与反应体系中的其它组分分离，通过过滤、洗涤与反应体系中的其它组分分离，最后将产物从支持体上解离下来得到最终产物最后将产物从支持体上解离下来得到最终产物;(2)反应试剂反应试剂与支持体连接形成固相合成试剂与支持体连接形成固相合成试剂，反应反应底物溶解在溶液相中底物溶解在溶液相中，反应后反应后副产物副产物连接在树脂上，连接在树脂上，而产物留在溶液中而产物留在溶液中，通过过滤、洗涤、浓缩得，通过过滤、洗涤、浓缩得到最终产物到最终产物;（一）固相有机合成反应的分类（一）固相有机合成反应的分类:6(3)将将催化剂催化剂连接在支持体上，得到固相高分子催连接在支持体上，得到固相高分子催化剂化剂。使用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催。使用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催化剂分离出来，从而控制反应进程，而且这种催化剂分离出来，从而控制反应进程，而且这种催化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性，因化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性，因而降低了成本。而降低了成本。（二）固相合成方法的优越性（二）固相合成方法的优越性:(2)易于实现自动化易于实现自动化：固相树脂对于重复性反应步：固相树脂对于重复性反应步骤可以实现自动化，具有工业应用前景骤可以实现自动化，具有工业应用前景;(1)后处理简单后处理简单：通过过滤、洗涤就可以将每一步：通过过滤、洗涤就可以将每一步反应的产物和其它组分分离反应的产物和其它组分分离;7(3)高转化率高转化率：可以通过增大液相或固相试剂的量来：可以通过增大液相或固相试剂的量来促进反应完成或加快反应速率，而不会带来分离操促进反应完成或加快反应速率，而不会带来分离操作的困难；作的困难；(4)催化剂可回收和重复利用催化剂可回收和重复利用：稀有贵重材料：稀有贵重材料(如稀如稀有金属催化剂有金属催化剂)可以连接到固相高分子上来达到回可以连接到固相高分子上来达到回收和重复利用的目的；收和重复利用的目的；(5)控制反应的选择性控制反应的选择性：某些情况下，高分子骨架的：某些情况下，高分子骨架的化学和空间结构可以为连接在高分子上的活性基团化学和空间结构可以为连接在高分子上的活性基团提供特殊的微环境，例如，利用高分子本身的侧链提供特殊的微环境，例如，利用高分子本身的侧链作为取代基团，或利用高分子孔径的结构和大小等，作为取代基团，或利用高分子孔径的结构和大小等，控制反应的立体和空间选择性。控制反应的立体和空间选择性。8二、固相载体二、固相载体固相合成中的组成要素为固相合成中的组成要素为固相载体固相载体、目标化合物目标化合物和和连接体连接体。固相有机合成的研究包括四个方面：固相有机合成的研究包括四个方面：(1)载体载体(support)的选择和应用的选择和应用；(2)载体的载体的功能基化功能基化及其与反应底物结合的及其与反应底物结合的连接基连接基(linker)；(3)固相载体上的固相载体上的化学反应及条件优化化学反应及条件优化；(4)产物从固相载体上解离的方法产物从固相载体上解离的方法。9在进行固相有机合成之前，要选择和寻找适宜在进行固相有机合成之前，要选择和寻找适宜的固相载体。通常对载体的要求有以下几点的固相载体。通常对载体的要求有以下几点（一）固相载体的要求（一）固相载体的要求(1)不溶于普通的有机溶剂；不溶于普通的有机溶剂；(2)有一定的刚性和柔性；有一定的刚性和柔性；(3)要能比较容易功能基化，有较高的功能基化要能比较容易功能基化，有较高的功能基化度，功能基的分布较均匀；度，功能基的分布较均匀；(4)聚合物功能基应容易被试剂分子所接近聚合物功能基应容易被试剂分子所接近；(5)在固相反应中不发生副反应；在固相反应中不发生副反应；(6)机械稳定性好，不易破损；机械稳定性好，不易破损；(7)能通过简单、经济和转化率高的反应进行再能通过简单、经济和转化率高的反应进行再生，重复使用。生，重复使用。10（二）载体材料的类型（二）载体材料的类型根据骨架的主要成分可分为：根据骨架的主要成分可分为：有机载体：有机载体：苯乙烯苯乙烯-二乙烯基苯交联树脂：二乙烯基苯交联树脂：PS-DVB，简称聚苯，简称聚苯乙烯树脂；乙烯树脂；TentaGel 树脂树脂：在交联聚苯乙烯：在交联聚苯乙烯PS树脂上接枝聚乙树脂上接枝聚乙二醇二醇PEG，得到的这种树脂称为，得到的这种树脂称为TentaGel树脂，树脂，TentaGel树脂可在末端羟基位上引入带有各种功能树脂可在末端羟基位上引入带有各种功能基的连接桥，形成一个系列载体基的连接桥，形成一个系列载体；PolyHIPE 树脂树脂：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔枝的多孔PSDVB树脂；树脂聚丙烯酰胺树脂聚丙烯酰胺树脂；PEGA 树脂树脂：丙烯酰胺丙基：丙烯酰胺丙基-PEG-N，N-二甲基丙烯二甲基丙烯酰胺；酰胺；11 在有机类载体中，由于聚苯乙烯树脂具有价廉在有机类载体中，由于聚苯乙烯树脂具有价廉易得、易于功能基化、稳定性好等诸多优势而成为易得、易于功能基化、稳定性好等诸多优势而成为目前应用最多的高分子载体。目前应用最多的高分子载体。无机载体：无机载体：包括包括硅胶、氧化铝硅胶、氧化铝等。等。根据载体的物理形态，又可分为：根据载体的物理形态，又可分为：线型、交联凝胶型、大孔大网型线型、交联凝胶型、大孔大网型等。等。12131、聚苯乙烯（聚苯乙烯（PS）类载体）类载体Merrifield 树脂就属于此类。它是一种低交联的树脂就属于此类。它是一种低交联的凝胶型珠体。凝胶型聚苯乙烯树脂通常用凝胶型珠体。凝胶型聚苯乙烯树脂通常用1%或或2%二乙烯苯交联。一般说来，二乙烯苯交联。一般说来，凝胶型聚苯乙烯凝胶型聚苯乙烯树脂树脂在在有机溶剂中有机溶剂中有较好的溶胀性并具有较高有较好的溶胀性并具有较高的负载量的负载量，但是，但是机械性能和热稳定性较差机械性能和热稳定性较差，所，所以它们不适合连续装柱方式操作，反应温度不以它们不适合连续装柱方式操作，反应温度不能超过能超过100。另外还有另外还有大孔型树脂大孔型树脂，它具有，它具有较高的交联度，较高的交联度，机械稳定性好机械稳定性好在溶剂中溶胀度低，但是负载在溶剂中溶胀度低，但是负载量较小。量较小。1415 为了使固液非均相反应能顺利进行，为了使固液非均相反应能顺利进行，载体树载体树脂需要在溶剂中具有足够的溶胀性脂需要在溶剂中具有足够的溶胀性，交联度过高，交联度过高的的PS-DVB 树脂显然不能满足固液反应对树脂溶胀树脂显然不能满足固液反应对树脂溶胀性的要求，所以性的要求，所以低交联度的聚苯乙烯低交联度的聚苯乙烯(1%2%二二乙烯苯交联乙烯苯交联)最适宜作固相合成载体最适宜作固相合成载体。此交联度的。此交联度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂聚苯乙烯树脂在很多溶剂(如甲苯、二氯甲烷、如甲苯、二氯甲烷、DMF 等等)中的溶胀性都很好。中的溶胀性都很好。交联聚苯乙烯树脂一般采用悬浮聚合法合成，交联聚苯乙烯树脂一般采用悬浮聚合法合成，通过控制工艺参数如反应器的几何尺寸、搅拌方通过控制工艺参数如反应器的几何尺寸、搅拌方式和搅拌速率等，可以得到合适粒径的珠状颗粒，式和搅拌速率等，可以得到合适粒径的珠状颗粒，无需任何后续形状加工，即可直接用作固相合成无需任何后续形状加工，即可直接用作固相合成载体树脂。载体树脂。16在固相合成过程中，要将目标化合物连接到固相在固相合成过程中，要将目标化合物连接到固相载体上，高聚物骨架上必须带有活性化学官能团。载体上，高聚物骨架上必须带有活性化学官能团。在聚苯乙烯骨架上引入活性化学官能团的方法主在聚苯乙烯骨架上引入活性化学官能团的方法主要有两种要有两种:(1)对高聚物骨架进行化学修饰对高聚物骨架进行化学修饰；(2)用带有化学活性基团的单体与苯乙烯、二乙烯用带有化学活性基团的单体与苯乙烯、二乙烯苯共聚苯共聚。17通常所用的通常所用的Merrifield 树脂是将树脂是将PS-DVB 树脂中苯树脂中苯环进行环进行氯甲基化氯甲基化后得到的树脂，其制备方法是在后得到的树脂，其制备方法是在四氯化锡或二氯化锌的催化下，用氯甲醚处理四氯化锡或二氯化锌的催化下，用氯甲醚处理PS-DVB 树脂即可实现氯甲基化树脂即可实现氯甲基化(见图见图2)。但是，氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用，且氯甲基但是，氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用，且氯甲基化过程难于控制氯含量，是一种潜在的麻烦。化过程难于控制氯含量，是一种潜在的麻烦。18改进的氯甲基化方法是：改进的氯甲基化方法是：采用适量的采用适量的p-氯甲基苯乙氯甲基苯乙烯作为官能团衍生单体，用过氧化苯甲酰作为引发烯作为官能团衍生单体，用过氧化苯甲酰作为引发剂，与苯乙烯、二乙烯苯于剂，与苯乙烯、二乙烯苯于80 左右悬浮共聚左右悬浮共聚(见见图图3)。该方法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺点。该方法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺点,同时可以有效地控制苄基氯的含量。同时可以有效地控制苄基氯的含量。其它比较常用的其它比较常用的PS-DVB 类树脂还有氨甲基树脂和类树脂还有氨甲基树脂和羟甲基树脂等，两者皆从羟甲基树脂等，两者皆从Merrifield 树脂衍生得到树脂衍生得到19聚苯乙烯载体由于骨架结构完全疏水，在合成水溶聚苯乙烯载体由于骨架结构完全疏水，在合成水溶性多肽时，随肽链长度的增长，兼容性越来越差，性多肽时，随肽链长度的增长，兼容性越来越差，肽链间容易形成氢键使肽链折迭，造成缺序和截序。肽链间容易形成氢键使肽链折迭，造成缺序和截序。因此一般因此一般只适用于合成五个氨基酸残基以下的肽只适用于合成五个氨基酸残基以下的肽。20TentaGel 树树脂脂是是德德国国聚聚合合物物公公司司Rapp Polymer Gmbh 的的一一类类固固相相合合成成树树脂脂产产品品的的商商标标。事事实实上上，TentaGel 树树脂脂是是聚聚乙乙二二醇醇(PEG)接接枝枝改改性性的的PS-DVB 树树脂脂，结结构构见见图图8，其其PEG链链末末端端包包含含具具有有反反应应活活性性的的 基基 团团，可可 以以 作作 为为 固固 相相 载载 体体 的的 衍衍 生生 官官 能能 团团2、TentaGel 树脂树脂21POEPOE是乙烯是乙烯-辛烯共聚体，最常用的增韧剂。辛烯共聚体，最常用的增韧剂。22聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）树脂很早就被用作载体来合成多）树脂很早就被用作载体来合成多肽，聚乙二醇在许多溶剂中可溶，从而形成均相反肽，聚乙二醇在许多溶剂中可溶，从而形成均相反应体系，但产物不易分离提纯。应体系，但产物不易分离提纯。它在水、甲醇、乙腈、二氯甲烷和它在水、甲醇、乙腈、二氯甲烷和DMF 中有相当高中有相当高的溶胀体积（的溶胀体积（46ml/g）。）。烷烃和醚烷烃和醚可以破坏它的凝可以破坏它的凝胶相。在固相有机合成多肽库中使用较多。这种树脂胶相。在固相有机合成多肽库中使用较多。这种树脂增加了极性试剂的可接近性（增加了极性试剂的可接近性（accessibility）。）。反应大反应大多数在无水介质中进行。多数在无水介质中进行。该树脂在高压下稳定，该树脂在高压下稳定，适于适于装柱进行流动反应装柱进行流动反应，但其，但其在强酸和强亲核试剂中及高在强酸和强亲核试剂中及高温下侧链易裂解温下侧链易裂解。另外，此树脂与普通。另外，此树脂与普通PS 树脂相比，树脂相比，负载量低、价格贵、机械强度低负载量低、价格贵、机械强度低。23 由于由于PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性不好，树脂在极性溶剂中的溶胀性不好，限制了其在固相有机合成中的应用范围。为此，限制了其在固相有机合成中的应用范围。为此，基于基于PEG有较宽的溶解度分布，通过引入有较宽的溶解度分布，通过引入PEG链链接枝改性后得到的接枝改性后得到的TentaGel 树脂在大多数溶剂树脂在大多数溶剂(如如二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、DMF、甲醇、甲醇、水等水等)中的溶胀性都很好。中的溶胀性都很好。在在PS-DVB 树脂上接枝树脂上接枝PEG链可以起到以下三链可以起到以下三方面的作用：方面的作用：(1)改善改善PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性树脂在极性溶剂中的溶胀性;(2)作为隔离单元作为隔离单元(Spacer)，使一系列的固相合成，使一系列的固相合成反应远离聚苯乙烯骨架，减小固相载体对化学反反应远离聚苯乙烯骨架，减小固相载体对化学反应的影响应的影响;(3)改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应，从而改变改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应，从而改变切割步骤的反应条件切割步骤的反应条件2425虽然虽然TentaGel 树脂作为固相载体具有诸多优点，但研究发树脂作为固相载体具有诸多优点，但研究发现产物很现产物很容易受到容易受到PEG碎片的污染碎片的污染。为此，人们寻求结构。为此，人们寻求结构更具稳定刚性的接枝更具稳定刚性的接枝PEG链的聚苯乙烯树脂，链的聚苯乙烯树脂，ArgoGel 树树脂脂(见图见图9a)和和NovaGel 树脂树脂(见图见图9b)就是这样的例子。它们就是这样的例子。它们的结构与的结构与TentaGel 树脂略有不同，树脂略有不同，ArgoGel 树脂树脂的的PEG链链通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接，而，而NovaGel 树脂树脂PEG接枝率接枝率较低。较低。263、PolyHIPE 树脂树脂PolyHIPE 树脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多树脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔孔PS-DVB 树脂，其结构是树脂，其结构是PS-DVB 与聚丙烯酰胺材料键合，与聚丙烯酰胺材料键合，得到负载量达得到负载量达5mmol/g 的双骨架树脂。它的骨架多孔率达的双骨架树脂。它的骨架多孔率达90%，目的是为了满足连续流动合成的需要。，目的是为了满足连续流动合成的需要。4、聚丙烯酰胺树脂、聚丙烯酰胺树脂以以N，N-二甲基丙烯酰胺为骨架，以二甲基丙烯酰胺为骨架，以N，N-双烯丙酰基乙二胺双烯丙酰基乙二胺为交联剂，并进行官能团化得到一种带伯胺功能基的树脂。这为交联剂，并进行官能团化得到一种带伯胺功能基的树脂这种树脂种树脂可在极性溶剂中溶胀，而在极性较小的溶剂如二氯甲烷可在极性溶剂中溶胀，而在极性较小的溶剂如二氯甲烷中则溶胀很小中则溶胀很小。用更加亲脂性的。用更加亲脂性的N-丙烯酰基吡咯烷酮取代丙烯酰基吡咯烷酮取代N，N-二甲基丙烯酰胺制备的聚合物，可在甲醇，乙醇，二甲基丙烯酰胺制备的聚合物，可在甲醇，乙醇，2,2,2-三三氟乙醇，异丙醇，乙酸和水中溶胀，在氟乙醇，异丙醇，乙酸和水中溶胀，在CH2Cl2 中也溶胀得很中也溶胀得很好好275、PEGA 树脂（丙烯酰胺丙基树脂（丙烯酰胺丙基-PEG-N,N-二甲基丙二甲基丙烯酰胺）烯酰胺）这是这是PEG 树脂的衍生物，它有一个高度支化的高分子骨架，树脂的衍生物，它有一个高度支化的高分子骨架，对于连续合成具有较高的稳定性。它在极性溶剂中溶胀，使对于连续合成具有较高的稳定性。它在极性溶剂中溶胀，使得长链肽的合成成为可能。这类树脂在得长链肽的合成成为可能。这类树脂在CH2Cl2、醇和水中溶、醇和水中溶胀体积大约是胀体积大约是6ml/g，在，在DMF 中达中达8ml/g。6、磁性树脂珠磁性树脂珠将交联聚苯乙烯硝化后再用六水合硫酸亚铁还原硝基，这种将交联聚苯乙烯硝化后再用六水合硫酸亚铁还原硝基，这种还原反应在树脂珠内产生的亚铁和铁离子可以通过加入浓氨还原反应在树脂珠内产生的亚铁和铁离子可以通过加入浓氨水溶液，然后温和加热转变成为磁铁晶体。树脂珠中包含有水溶液，然后温和加热转变成为磁铁晶体。树脂珠中包含有重量占重量占24%32%的铁，易用条形电磁铁控制，已被用于合成的铁，易用条形电磁铁控制，已被用于合成保护二肽。但被认为吸引力不大，由于高度交联而难以功能保护二肽。但被认为吸引力不大，由于高度交联而难以功能基化，而且铁在一些合成反应条件下会参与反应。基化，而且铁在一些合成反应条件下会参与反应。28（三）载体的稳定性（三）载体的稳定性无机载体无机载体只能只能在特定很窄的酸碱范围在特定很窄的酸碱范围(pH=67)内使用内使用，它们的，它们的耐氧化性、耐还原性较好耐氧化性、耐还原性较好。有。有机载体对一般的酸碱液比较稳定，尤其是对不机载体对一般的酸碱液比较稳定，尤其是对不带氧化性的酸更稳定。但带氧化性的酸更稳定。但有机树脂有机树脂不能在强酸、不能在强酸、强碱强碱(浓度大于浓度大于2mol/L)中长期浸泡和使用中长期浸泡和使用。一。一般情况下，交联度越高耐氧化性越好。有机树般情况下，交联度越高耐氧化性越好。有机树脂一般对还原剂比较稳定。脂一般对还原剂比较稳定。1、化学稳定性、化学稳定性29物理稳定性包括物理稳定性包括机械强度、耐磨损、耐压力负荷及机械强度、耐磨损、耐压力负荷及渗透压变化渗透压变化等。在应用上，尤其在自动化操作上等。在应用上，尤其在自动化操作上更为重要。更为重要。无机载体耐辐射性能比较好，而有机载无机载体耐辐射性能比较好，而有机载体均易降解体均易降解。有机载体在一般情况下，交联度越高，。有机载体在一般情况下，交联度越高，物理稳定性越强。一般对有机溶剂，包括醇、醛及物理稳定性越强。一般对有机溶剂，包括醇、醛及酮类都比较稳定。酮类都比较稳定。有机载体热稳定性一般不如无机有机载体热稳定性一般不如无机载体好载体好，常见的凝胶型树脂使用的上限温度为，常见的凝胶型树脂使用的上限温度为120，大孔树脂有的可达，大孔树脂有的可达150。2、物理稳定性、物理稳定性30（四）载体的环境效应（四）载体的环境效应载体上的功能基团处于聚合物链的包围之中，因载体上的功能基团处于聚合物链的包围之中，因而功能基团的反应活性会受到聚合物链的影响而功能基团的反应活性会受到聚合物链的影响。这些影响这些影响包括局部浓度效应、扩散效应、分子筛包括局部浓度效应、扩散效应、分子筛效应、活性部位的隔离效应效应、活性部位的隔离效应等。等。聚合物载体对非均相反应中小分子反应物的富集聚合物载体对非均相反应中小分子反应物的富集或排斥，使得反应速度比相应的均相反应大或小。或排斥，使得反应速度比相应的均相反应大或小。1、局部浓度效应、局部浓度效应如果一个反应体系的反应速度与载体的颗粒半径成如果一个反应体系的反应速度与载体的颗粒半径成反比，则说明此体系中存在扩散限制作用。反比，则说明此体系中存在扩散限制作用。2、扩散效应、扩散效应31由于聚合物载体孔径不同对不同大小的底物分子由于聚合物载体孔径不同对不同大小的底物分子具有筛分作用，因而不同大小的分子具有不同的具有筛分作用，因而不同大小的分子具有不同的反应活性。反应活性。3、分子筛效应、分子筛效应扩散作用的存在一般对反应是不利的，但分子筛扩散作用的存在一般对反应是不利的，但分子筛效应的存在有时可以提高固相反应的选择性，而效应的存在有时可以提高固相反应的选择性，而低分子体系无此特性低分子体系无此特性。32减小扩散限制作用对反应的影响的方法：减小扩散限制作用对反应的影响的方法：降低载体颗粒粒径降低载体颗粒粒径；制备载体时制备载体时加入稀释剂以增大载体的孔体积加入稀释剂以增大载体的孔体积；选择选择合适的溶剂体系合适的溶剂体系；提高搅拌速度提高搅拌速度；采用薄壳型载体采用薄壳型载体几乎可完全避免扩散限制作用。几乎可完全避免扩散限制作用。采用较小颗粒的聚合物载体制得的试剂和催采用较小颗粒的聚合物载体制得的试剂和催化剂可以减小反应物到达这些物种活性部位的扩化剂可以减小反应物到达这些物种活性部位的扩散限制作用，但粒径过小的载体应用起来常常会散限制作用，但粒径过小的载体应用起来常常会引起处理上的麻烦。因此研究工作引起处理上的麻烦。因此研究工作多采用粒径为多采用粒径为50-200m的珠体作载体。的珠体作载体。33指载体将能自身反应的物种固定分离开，以避免指载体将能自身反应的物种固定分离开，以避免同一物种多分子之间的副反应发生，同一物种多分子之间的副反应发生，类似于均相类似于均相反应中的反应中的“稀释作用稀释作用”。采用以下措施可增大活性部位的隔离效应：采用以下措施可增大活性部位的隔离效应：增大聚合物的交联度；增大聚合物的交联度；降低载体的功能基化程度；降低载体的功能基化程度；降低反应的温度降低反应的温度。4、活性部位的隔离效应、活性部位的隔离效应34在固相合成的过程中，连接基团是不可或缺的部分，在固相合成的过程中，连接基团是不可或缺的部分，它决定了它决定了目标化合物能否在固相载体上进行活性测目标化合物能否在固相载体上进行活性测定定，也决定了，也决定了是否具有适合的反应条件是否具有适合的反应条件以及，以及是否是否可以采用温和的或选择性的切割条件将产物从固相可以采用温和的或选择性的切割条件将产物从固相载体上解离出来载体上解离出来，因此直接关系到合成策略的成功，因此直接关系到合成策略的成功与否。与否。三、连接体三、连接体很多固相合成中的连接基团是很多固相合成中的连接基团是从传统液相合成中的从传统液相合成中的保护基团发展而来保护基团发展而来的，执行与保护基团相似的作用。的，执行与保护基团相似的作用。事实上，组合固相合成技术中的事实上，组合固相合成技术中的“树脂树脂-连接基团连接基团”单元可以考虑为单元可以考虑为一类不溶的、固定化的保护基团一类不溶的、固定化的保护基团。然而，然而，连接基团与保护基团又有很多不同之处连接基团与保护基团又有很多不同之处。35（一）连接体的性能（一）连接体的性能1、连接基团是一种双功能保护基、连接基团是一种双功能保护基。它一方面通过一种容易切割的不稳定的键它一方面通过一种容易切割的不稳定的键(如酯键、如酯键、酰胺键等酰胺键等)与目标分子相连，另一方面又通过一种与目标分子相连，另一方面又通过一种相对稳定的键相对稳定的键(如如C C 键、醚键等键、醚键等)把目标分子固把目标分子固定在固相载体上。定在固相载体上。2、在组合固相合成技术中，把目标化合物从固相、在组合固相合成技术中，把目标化合物从固相载体上解离出来的切割条件载体上解离出来的切割条件不仅取决于连接基团不仅取决于连接基团的类型、与连接基团相连的目标分子，而且树脂的类型、与连接基团相连的目标分子，而且树脂类型及其上载量和粒度类型及其上载量和粒度对此也有重要的影响。对此也有重要的影响。3637 在合成过程中采用保护基团策略至少要考虑在合成过程中采用保护基团策略至少要考虑两两方面的问题方面的问题：（1）必须保证受保护基团在合成过程中不受损害必须保证受保护基团在合成过程中不受损害；（2）不能引入很难除去的杂质不能引入很难除去的杂质。而连接基团不仅要考虑以上两方面的问题，而且而连接基团不仅要考虑以上两方面的问题，而且理想的连接基团还需具有一些新的特点理想的连接基团还需具有一些新的特点:(1)由于由于需引入上载步骤需引入上载步骤和和切割步骤切割步骤，理想的连接，理想的连接基团基团应该保证在这两个步骤中的化学反应都是定应该保证在这两个步骤中的化学反应都是定量进行的量进行的;(2)对目标分子进行化学反应时，连接基团应不受对目标分子进行化学反应时，连接基团应不受到影响到影响38（二）连接基团的分类（二）连接基团的分类根据切割步骤所采用的反应条件，可以把常用的根据切割步骤所采用的反应条件，可以把常用的连接基团简单地分成以下连接基团简单地分成以下4 类：类：酸切割连接基团酸切割连接基团、碱切割连接基团碱切割连接基团、光切割连接基团光切割连接基团和和氧化氧化-还原切还原切割连接基团。割连接基团。1酸切割连接基团、酸切割连接基团强酸强酸是固相合成中最常使用的是固相合成中最常使用的切割试剂之一切割试剂之一。其中挥发性酸如其中挥发性酸如HF 和和TFA(三氟乙酸三氟乙酸)，由于其反，由于其反应后剩余部分很容易除去，因此被广泛作为切割应后剩余部分很容易除去，因此被广泛作为切割试剂使用。试剂使用。39以以酯类酯类和和酰胺类酰胺类连接基团最为常见，如琥珀亚酰胺连接基团最为常见，如琥珀亚酰胺碳酸酯连接基团碳酸酯连接基团 1、二苯甲基树脂、二苯甲基树脂240在苯环的对位或邻位引入给电子基团在苯环的对位或邻位引入给电子基团(如甲氧基等如甲氧基等)，增加了其在切割过程中生成的碳正离子的稳定性，增加了其在切割过程中生成的碳正离子的稳定性，可以显著增加连接基团对酸的敏感程度。可以显著增加连接基团对酸的敏感程度。Wang 连接基团连接基团4 和和SASRIN(superacid sensitiveresin)连接基团连接基团(5)比比Merrifield 羟甲基树脂类连接羟甲基树脂类连接基团对酸更敏感；而基团对酸更敏感；而Rink 连接基团连接基团(6)比相应的二比相应的二苯甲基树脂对酸更敏感，前者在弱酸性条件下即可苯甲基树脂对酸更敏感，前者在弱酸性条件下即可实现切割。实现切割。412、碱切割连接基团、碱切割连接基团如下图所示的反应中，碱作为亲核试剂进攻酰肼连如下图所示的反应中，碱作为亲核试剂进攻酰肼连接基团，使发生分子内环化反应，生成吡唑啉酮类接基团，使发生分子内环化反应，生成吡唑啉酮类产品。而在式产品。而在式3 所示的反应中，碱作为催化剂，所示的反应中，碱作为催化剂，使使发生季铵盐的发生季铵盐的-消除反应消除反应,得到叔胺产品。得到叔胺产品。42碱作为切割试剂可通过两种不同的途径，使连接碱作为切割试剂可通过两种不同的途径，使连接基团与目标分子之间的化学键断离。基团与目标分子之间的化学键断离。（1）作为亲核试剂，发生亲核加成或亲核消除反作为亲核试剂，发生亲核加成或亲核消除反应；应；（2）通过酸碱中和反应，或在碱催化下发生消除通过酸碱中和反应，或在碱催化下发生消除反应或成环反应。反应或成环反应。43常见的光切割连接基团常见的光切割连接基团带有邻位硝基苯单元带有邻位硝基苯单元(7,8,9)，其光化学反应切割机理涉及到从邻位硝基到亚，其光化学反应切割机理涉及到从邻位硝基到亚硝基的转化及苄位硝基的转化及苄位C H 键的断裂。键的断裂。3、光切割连接基团、光切割连接基团44在光照的条件下，在光照的条件下，发生夺取氢的反发生夺取氢的反应，生成活泼中应，生成活泼中间体间体a，a 进一进一步重排形成中间步重排形成中间体体b，接着发生，接着发生消去反应而得到消去反应而得到羧酸产品。羧酸产品。45用氧化用氧化-还原反应来对目标化合物进行解离，是固还原反应来对目标化合物进行解离，是固相有机合成中经常使用的方法，相应的连接基团相有机合成中经常使用的方法，相应的连接基团称为氧化称为氧化-还原切割连接基团。氧化还原切割连接基团。氧化-还原方法经常还原方法经常与其它切割方法与其它切割方法(如酸碱、亲核、亲电和光化学等如酸碱、亲核、亲电和光化学等方法方法)同时采用。这类连接基团还可以进一步细分同时采用。这类连接基团还可以进一步细分为还原性切割和氧化性切割连接基团。为还原性切割和氧化性切割连接基团。4、氧化、氧化-还原切割连接基团还原切割连接基团目前广泛用于固相有机合成的目前广泛用于固相有机合成的还原方法还原方法主要有主要有4 种：种：催化氢化催化氢化、二硫化物还原二硫化物还原、脱磺酸基作用脱磺酸基作用和和金属氢化物还原金属氢化物还原。而。而氧化的方法氧化的方法主要有主要有臭氧氧化臭氧氧化法法和采用其它如和采用其它如CAN（硝酸铈铵硝酸铈铵）、）、DDQ（2,3-二氯二氯-5,6-二氰基二氰基-1,4-苯醌苯醌）、）、m-CPBA（间氯过氧化苯甲酸间氯过氧化苯甲酸）等氧化等氧化剂的方法剂的方法。46可以引入一系列基团可以引入一系列基团(如碳链如碳链)在连接基团与固在连接基团与固相载体之间作为隔离单元，其形式为：相载体之间作为隔离单元，其形式为：（三）具有特殊功能的连接基团（三）具有特殊功能的连接基团1、带隔离单元、带隔离单元(spacer)的连接基团的连接基团（1）使反应活性点远离固相载体，从而在一定程）使反应活性点远离固相载体，从而在一定程度上度上克服了固液两相反应速度慢的缺点克服了固液两相反应速度慢的缺点。（2）可以专门赋予树脂材料溶解特性，使其）可以专门赋予树脂材料溶解特性，使其更好更好地与溶剂相溶地与溶剂相溶。（3）还可以）还可以改变连接基团复杂的电子效应和减少改变连接基团复杂的电子效应和减少空间位阻效应空间位阻效应，从而改变连接基团的切割条件。，从而改变连接基团的切割条件。隔离单元的作用：隔离单元的作用：47在在Merrifield 羟甲基树脂羟甲基树脂(14)上引入亲水性的聚乙上引入亲水性的聚乙二醇链二醇链(如如15,TentaGel 树脂树脂)，可以增加树脂材料，可以增加树脂材料的水溶性。的水溶性。与传统的与传统的Merrifield 羟甲基树脂羟甲基树脂(14)比较，引入一比较，引入一个亚甲基作为隔离单元个亚甲基作为隔离单元(16)，明显增加了对酸的稳，明显增加了对酸的稳定程度。定程度。48（4）使树脂反应活性位点彼此远离，从而可以）使树脂反应活性位点彼此远离，从而可以抑抑制交联和多偶合等副反应制交联和多偶合等副反应。下面一个例子综合说明了引入隔离单元给固相合成下面一个例子综合说明了引入隔离单元给固相合成带来的好处带来的好处Kobayshi 研究小组比较研究了研究小组比较研究了Merrifield 氯甲基树脂氯甲基树脂(17)、Wang 型树脂型树脂(4)以及他们自制的以及他们自制的CMPP(5-(4-Chloromethylphenyl)pentyl-polystyrene)树脂树脂(18)。实。实验表明，验表明，CMPP 树脂不仅切割条件温和，而且在上载率、树脂不仅切割条件温和，而且在上载率、收率等方面都有所改进。收率等方面都有所改进。49大多数连接基团在切割完毕之后留下一个残基大多数连接基团在切割完毕之后留下一个残基官能团在目标化合物上，如官能团在目标化合物上，如羟基、酰胺基、羧基羟基、酰胺基、羧基等。但是，对一些化合物库的合成，残基的存在等。但是，对一些化合物库的合成，残基的存在并不是所希望的。为了解决这个问题，固相合成并不是所希望的。为了解决这个问题，固相合成化学家们专门设计了一类无痕迹连接基团。化学家们专门设计了一类无痕迹连接基团。2、无痕迹连接基团、无痕迹连接基团(traceless linker)无痕迹连接基团，顾名思义，即是无痕迹连接基团，顾名思义，即是在合成结束以在合成结束以后，目标化合物没有留下任何固相合成的痕迹后，目标化合物没有留下任何固相合成的痕迹。1995 年年,Pluntett和和Chenera 首次设计出了两种无首次设计出了两种无痕迹连接基团。较早的时候，无痕迹连接基团指痕迹连接基团。较早的时候，无痕迹连接基团指的是在切割部位形成新的的是在切割部位形成新的C H或或C C 键的那键的那一类连接基团。一类连接基团。50现在，无痕迹连接基团的定义有所扩大，现在，无痕迹连接基团的定义有所扩大，只要在只要在切割点没有引入杂原子切割点没有引入杂原子(如氧、氮、硫等如氧、氮、硫等)，包括生，包括生成芳基、烷基等，都可以称为无痕迹切割成芳基、烷基等，都可以称为无痕迹切割。因此，。因此，在切割过程中发生诸如环加成这样的反应的连接在切割过程中发生诸如环加成这样的反应的连接基团也该归入无痕迹连接基团的范畴。基团也该归入无痕迹连接基团的范畴。有些文献把在切割过程中有些文献把在切割过程中通过芳环与胺类的亲通过芳环与胺类的亲核取代反应核取代反应，或，或通过通过Hafmann 消去反应消去反应来切割叔来切割叔胺类化合物产品的连接功能基也称为无痕迹连胺类化合物产品的连接功能基也称为无痕迹连接基团。接基团。51（1）最常见的无痕迹连接基团）最常见的无痕迹连接基团：有机硅烷类连接有机硅烷类连接功能基功能基，如芳基三烷基硅烷，如芳基三烷基硅烷(19,20,21)、芳基二、芳基二烷基硅醚烷基硅醚(22)和烯丙基硅烷和烯丙基硅烷(23)等。这类连接基等。这类连接基团是从目前广泛使用的有机硅保护基发展而来的，团是从目前广泛使用的有机硅保护基发展而来的，其切割方法与有机硅保护基的脱保护方法有所类其切割方法与有机硅保护基的脱保护方法有所类似。似。52（2）另一类）另一类较为常见的无痕迹连接基团较为常见的无痕迹连接基团是通过是通过脱脱羧基反应来切割目标化合物的连接基团羧基反应来切割目标化合物的连接基团。在酸性。在酸性条件下，与羧基相连的亚甲基可以被活化，从而条件下，与羧基相连的亚甲基可以被活化，从而发生脱羧基化作用。发生脱羧基化作用。如式如式5、式、式6 所示的反应即是属于用脱羧基化所示的反应即是属于用脱羧基化作用来实现无痕迹切割的两种分别制备芳基胺基作用来实现无痕迹切割的两种分别制备芳基胺基酮和氰基乙脒的固相合成方法。酮和氰基乙脒的固相合成方法。53 早在早在1971 年，年，Kenner首次提出了首次提出了“安全拉手安全拉手”的概念，之后因为其显著的优点得到广泛的应用。的概念，之后因为其显著的优