群体药代动力学及其应用.ppt

群体(qnt)(qnt)药物动力学及其应用Population Pharmacokinetics and Its Application 卢炜 北京大学(bi jn d xu)(bi jn d xu)药学院第一页，共一百零一页。研究群体药物动力学的目的(md)(md)-更加深入完整地了解药物的体内过程l l观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 l观察相关因素(yn s)(yn s)(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响l分别评估个体间、个体内随机变异性的影响第二页，共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学模型与 传统药物动力学模型 的比较 一室模型静脉注射第三页，共一百零一页。群体群体(qnt)亚群体亚群体(qnt)i个体个体(gt)j群体、亚群体与个体的关系群体群体亚群体亚群体个体个体第四页，共一百零一页。l l某药物静脉给药时服从一室模型(mxng)(mxng)分布，且其表观分布容积(V)与体重(BW)呈正相关关系。X,VivKXo第五页，共一百零一页。普通(ptng)(ptng)药物动力学表达方法i:亚群体/个体序号*pop:群体k:采样点序号BW:体重校正系数*:普通药物(yow)动力学不区分亚群体与个体的差异第六页，共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学表达方法i:i:亚群体序号亚群体序号pop:pop:群体群体j:j:个体序号个体序号:参数的个体间变异个体间变异k:k:浓度浓度(nngd)(nngd)值序号值序号:模型误差模型误差(个体内个体内/实验间变异实验间变异)第七页，共一百零一页。对药物体内过程 可能产生(chnshng)(chnshng)影响的因素 -群体药物动力学的研究对象l l固定效应因素(yn s)(yn s)-个体间差异l l随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异第八页，共一百零一页。固定(gdng)(gdng)效应因素 -可测量,相对稳定l l生理学因素 年龄、性别、体重(tzhng)(tzhng)、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶)等l l病理学因素 疾病种类、程度、并发症、合并用药等l l环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等第九页，共一百零一页。固定(gdng)(gdng)效应因素 对药物体内过程的影响方式l l连续性变化因素 -年龄、体重、肝肾功能(gngnng)(gngnng)等l l非连续性变化因素 -种族、嗜好、性别等种族、嗜好、性别等第十页，共一百零一页。l l连续性变化因素(yn s)(yn s)(以体重为例)第十一页，共一百零一页。l l非连续性变化(binhu)(binhu)因素(以剂型为例)第十二页，共一百零一页。对药物体内(t ni)(t ni)过程 可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象l固定(gdng)(gdng)效应因素 -个体间差异l随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异第十三页，共一百零一页。随机效应因素 -难以测量(cling)(cling),但符合某种分布特征l l个体(gt)(gt)间随机变异 (0,2)l l个体内/实验间随机变异 (0,2)未知的生理病理状态(zhungti)、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差第十四页，共一百零一页。个体(gt)(gt)间随机变异因素(Eta)对药物体内过程的影响第十五页，共一百零一页。参数个体间变异(biny)(biny)的分布特征-正态分布(右图),对数正态分布(左图)第十六页，共一百零一页。个体间随机(su j)su j)变异 (0,2)Ppopi:Ppopi:亚群体亚群体i i的参数典型值的参数典型值 ij:个体个体(gt)(gt)间间随机变异随机变异P Pij ij:亚群体亚群体i i个体个体j的参数个体值的参数个体值第十七页，共一百零一页。个体内(t ni)(t ni)/实验间随机变异因素 (Epsilon)所反映的模型误差第十八页，共一百零一页。个体内/实验(shyn)(shyn)间随机变异 (0,2)i:i:亚群体亚群体(qnt)(qnt)序号序号YobsYobs：观测值：观测值j:j:个体序号个体序号Ypred:Ypred:预测值预测值k:k:浓度值序号浓度值序号:模型误差模型误差(个体内个体内/实验间变异实验间变异)第十九页，共一百零一页。误差模型-加合型(左),比例(bl)(bl)型(中),指数型(右)第二十页，共一百零一页。药物动力学中的常用研究(ynji)(ynji)方法简单合并数据法 (Naive Pool Data，NPD)将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些(zhxi)数据均来自于同一个体。简单平均数据法 (Naive Average Data，NAD)将每个时间点的各个个体的数据平均，然后对此数据进行拟合，求出药物(yow)动力学参数。第二十一页，共一百零一页。标准(biozhn)两步法 (Standard Two Stage，STS)第一步:对各个体数据分别拟合,得出每一个体的药物动力学参数第二步:由个体参数求算群体平均,方差和协方差等。第二十二页，共一百零一页。最小二乘法(chngf)(Ordinary Least Squares,OLS)扩展最小二乘法(chngf)(Extended Least Squares,ELS)药物动力学中模型(mxng)(mxng)拟合常用算法第二十三页，共一百零一页。贝易斯氏评估法 (Bayesian Estimation)-群体药物动力学的有力工具贝易斯定理根据某一事件以往(ywng)发生的概率特征(前置分布)来预测其今后发生的可能性(后发概率)第二十四页，共一百零一页。个体内(t ni)(t ni)模型Inter-Indv)个体(gt)间模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)群体药物(yow)动力学模型群体模型的构成第二十五页，共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学的特点-NONMEM法l l对于(duy)(duy)富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析l l各固定效应影响的统计学评价l l个体间/个体内随机变异水平的定量评估l l临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究第二十六页，共一百零一页。群体药物(yow)(yow)动力学的模型化过程l l 检视数据l l 基础结构模型的建立初始结构模型随机误差模型l l 群体模型的建立正向模型化建立全量模型(p0.05)逆向模型化建立最终模型(p0.005)l l最终模型的校验内部(nib)(nib)验证外部验证第二十七页，共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学的模型化过程l l 检视数据图,表分析剔除异常(ychng)(ychng)数据背景分析验证固定效应因素的代表性第二十八页，共一百零一页。群体药物(yow)(yow)动力学的模型化过程l l基础结构模型(mxng)(mxng)的建立初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理性)(1,2,3室模型)随机误差模型第二十九页，共一百零一页。l l群体(qnt)(qnt)模型的建立正向模型化建立全量模型(p0.05)剂型因素与厂家因素校正前剂型因素与厂家因素校正前(左图左图)后后(右图右图)的比较的比较逆向模型化建立最终模型(p0.005)第三十页，共一百零一页。l l群体模型的建立(jinl)(jinl)逆向模型化建立最终模型(p0.005)固定效应校正前固定效应校正前(左上左上)后后(右下右下)参数参数V2V2分布特征的变化分布特征的变化第三十一页，共一百零一页。群体药物动力学的模型(mxng)(mxng)化过程l l最终(zu zhn)(zu zhn)模型的校验内部验证 数据分割法数据分割法(大部建模大部建模,少数验证少数验证)交错确认法交错确认法(每次以每次以n-1n-1建模建模,验证所余验证所余1)1)刀切法刀切法(Jackknife(Jackknife法法)自举法自举法(Bootstrap(Bootstrap法法)外部验证 平均绝对误差平均绝对误差 标准预测误差标准预测误差 作图法作图法ME(mean predicted error,ME)MSE(mean squared prediction error)RMSE(root mean squared prediction error)SPE(standardized prediction error,SPE)第三十二页，共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学的应用临床药学 治疗药物监测新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型(mxng)化 实验计划仿真第三十三页，共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学的应用临床药学 治疗药物(yow)(yow)监测肾移植病人应用(yngyng)(yngyng)环孢A的群体药物动力学研究第三十四页，共一百零一页。NONMEMDose,Conc.,Patient InfoModel ValidationFinal Pop PK ModelCsA PopulationModel BuildingC-TDMDose Individualizationby Simulation研究(ynji)(ynji)目的以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床(ln chun)合理化用药第三十五页，共一百零一页。实验设计对象:成年肾移植病人给药:100550 mg/日采样时间(shjin):C0,C2 模型化工具:NONMEM第三十六页，共一百零一页。固定效应因素(yn s)(yn s)的背景分析第三十七页，共一百零一页。环孢A原始(yunsh)(yunsh)血药浓度-时间曲线(部分)第三十八页，共一百零一页。个体(gt)(gt)间/个体(gt)(gt)内变异模型Base ModelStatistical Model&Residual Random Effect ModelFixed Effect (Covariate)Model第三十九页，共一百零一页。模型化过程(guchng)(guchng)的轨迹CovariatesOFVP-valueCovariatesOFVP-valueForward InclusionBackward EliminationPOD-366.320.001TBIL-71.9230.05HCT47.2390.001CBW-55.2260.05INHI52.9550.001Age-48.850.05Age57.1550.001INHI-55.5510.05CBW78.8480.001HCT-45.8380.05TBIL62.5570.001ALT-10.810.05POD134.260.05HGHT-2.4370.05ALP-2.4340.05GGT-1.2610.05DRUG-1.060.05第四十页，共一百零一页。CsA 最终群体(qnt)(qnt)药物动力学模型Inter-indv:CVCL=19.7%CVKA=179%Intra-indv:Prop=30.8%Addt=42.4 ng/mL第四十一页，共一百零一页。OBS vs.PRED&IPREDWRES vs.PRED,TIME&ID第四十二页，共一百零一页。Inter-Indv Variability versus Covariates Base Final Base FinalBase Final Base Final第四十三页，共一百零一页。Concentrations versus postoperative hours第四十四页，共一百零一页。NONMEM法与刀切法计算结果的比较法与刀切法计算结果的比较(bjio)NONMEM estimate Jackknife estimateParameterEstimateSE95%C.I.EstimateSE95%C.I.CL/FTV(L/h)28.50.93226.7-30.328.50.84926.6-30.4V/FTV(L)1335.36122-1441342.848127-140fPOD 1.240.210.830-1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168-0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119-0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126-0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14-3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132-0.2920.220.0490.108-0.332模型(mxng)验证（内部）第四十五页，共一百零一页。基础(jch)模型与最终模型预测误差的比较Base modelFinal modelME(ng/mL)(95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8 10.8)(-17.4 12.84)MSE(ng/mL)22735923387 (95%C.I.)(22408 32310)(18820 27953)RMSE(ng/mL)(95%C.I.)115.1101.1(103.5 126.9)(89.7 112.4)SPE Value(95%C.I.)-0.05(-0.04-0.14)S.D.-0.97模型(mxng)验证（外部）第四十六页，共一百零一页。CsA 群体药物(yow)(yow)动力学模型的临床应用模型模型(mxng)(mxng)(mxng)(mxng)仿真仿真个体化给药个体化给药第四十七页，共一百零一页。通过(tnggu)(tnggu)软件C-TDM进行给药个体化Covariant InfoTest Dose12 ObservationsIndividual ParametersSimulated Individual Concentration w/90%C.I.C-TDMSuggested Individualized DoseTherapeutical WindowPopulation PK Modeling with NONMEM第四十八页，共一百零一页。查找(ch zho)添加(tin ji)删除(shnch)修改预测校正结果打印报告第四十九页，共一百零一页。肾移植术后患者(hunzh)环孢霉素A用药情况数据库系列软件的基本功能块1.查看2.查找3.添加4.修改5.删除6.预测7.校正(jiozhng)结果8.打印报告第五十页，共一百零一页。第五十一页，共一百零一页。第一部分(b fen)肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发1.查看2.查找3.添加(tin ji)4.修改5.删除6.预测7.校正结果8.打印报告第五十二页，共一百零一页。第一部分(b fen)肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发1.查看2.查找3.添加4.修改5.删除6.预测7.校正(jiozhng)结果8.打印报告数据库和群体药物动力学相结合最紧密的功能将群体药物动力学研究结果应用于实际的重要方式对于临床应用具有相当(xingdng)的应用价值第六十一页，共一百零一页。预测(yc)群体药物(yow)动力学模型：第六十二页，共一百零一页。预测(yc)群体(qnt)预测第六十三页，共一百零一页。预测(yc)亚群体(qnt)预测第六十四页，共一百零一页。预测(yc)个体(gt)预测第六十五页，共一百零一页。预测(yc)群体群体(qnt)预测预测亚群体亚群体(qnt)预测预测个体预测个体预测第六十六页，共一百零一页。第六十七页，共一百零一页。第一部分 肾移植术后患者(hunzh)环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发1.查看2.查找(ch zho)3.添加4.修改5.删除6.预测7.校正结果8.打印报告第六十八页，共一百零一页。第一部分 肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列(xli)软件的开发1.查看2.查找3.添加(tin ji)4.修改5.删除6.预测7.校正结果8.打印报表第七十页，共一百零一页。第七十一页，共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学的应用新药研究(ynji)临床前以及临床各期新药评价某药物的I期临床(ln chun)群体药物动力学研究第七十三页，共一百零一页。血药浓度-时间(shjin)(shjin)曲线与志愿者背景信息第七十四页，共一百零一页。基础基础(jch(jch)模型中各固定效应因素模型中各固定效应因素之间的关系之间的关系第七十五页，共一百零一页。基础(jch)(jch)模型的选择（一、二、三室）第七十六页，共一百零一页。基础(jch)(jch)模型的药物动力学参数第七十七页，共一百零一页。基础模型(mxng)(mxng)的图形评价第七十八页，共一百零一页。基础模型中参数个体间变异(biny)(biny)与相关因素的关系第七十九页，共一百零一页。体重因素对于V1个体间变异校正前后的图形(txng)(txng)比较Model 302:Before BW adjustment for V1Model 312:After BW adjustment for V1第八十页，共一百零一页。模型化过程(guchng)(guchng)的轨迹第八十一页，共一百零一页。最终群体(qnt)(qnt)药物动力学模型第八十二页，共一百零一页。最终群体(qnt)(qnt)药物动力学模型的参数第八十三页，共一百零一页。最终模型(mxng)(mxng)的图形评价第八十四页，共一百零一页。最终模型对于每一个体血药浓度时间关系的拟合(n h)(n h)曲线第八十五页，共一百零一页。最终模型的内部验证以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到(d do)(d do)的目标函数NONMEM法与Jackknife法所得(su d)参数的比较第八十六页，共一百零一页。最终模型(mxng)(mxng)的外部验证模组与验证组志愿者背景信息的比较第八十七页，共一百零一页。Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Studies of Prodrug AQ第八十八页，共一百零一页。Part I:Population PK ModelingPR and Its Prodrug第八十九页，共一百零一页。Slow Balance ModelX1,V1X2,V2X3,V3CL1CL2CL3X10,V10X20,V20X30,V30CL10CL20CL30IV AQX1,V1X2,V2X3,V3CL1CL2CL3IV PRProdrugDIPFm CL10/(1-Fb1)/V10X0 Fb1,Fb2,Fb3 第九十页，共一百零一页。Final PK Model(K701)第九十一页，共一百零一页。Part II:Population PK/PD Modeling1.Continuous Data(BIS)X1,V1X2,V2X3,V3CL1CL2CL3XE,V1KeoEffectKeoEffect第九十二页，共一百零一页。ORIGINAL BIS DATA第九十三页，共一百零一页。Estimated PD Parameters第九十四页，共一百零一页。Part II:Population PK/PD Modeling2.Categorical Data(OAAS)第九十五页，共一百零一页。OAAS PD Parameters(DIP)Logistic Transform:第九十六页，共一百零一页。OAAS PD Modeling(DIP)第九十七页，共一百零一页。Individual Fittings第九十八页，共一百零一页。谢谢！谢谢！卢炜卢炜群体群体(qnt)(qnt)药物动力学药物动力学北京大学药学院药剂系北京大学药学院药剂系北京大学药学院药剂系北京大学药学院药剂系（010010）8280171782801717Luwei_Luwei_第九十九页，共一百零一页。群体群体群体群体(qnt)(qnt)药物动力学、药物动力学、药物动力学、药物动力学、NONMEMNONMEM、PK/PDPK/PD有关的网站有关的网站有关的网站有关的网站NONMEMNONMEM：http:/c255.ucsf.edu/http:/c255.ucsf.edu/S-PLUS(S-PLUS(统计学软件包统计学软件包统计学软件包统计学软件包):):http:/ NONMEM 知识库知识库知识库知识库ftp:/ NONMEM 咨询咨询咨询咨询加入加入加入加入NONMEM NONMEM 讨论讨论讨论讨论:nmusers-第一百页，共一百零一页。内容(nirng)总结群体药物动力学及其应用Population Pharmacokinetics and Its Application。观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响。k:浓度值序号:模型误差(wch)(个体内/实验间变异)。-个体间差异、个体内/实验间差异。k:浓度值序号:模型误差(wch)(个体内/实验间变异)。交错确认法(每次以n-1建模,验证所余1)第一百零一页，共一百零一页。