《药物设计学》复习题.doc

滨州医学院继续教育学院课程考试
《药物设计学》复习题
一、名词解释
1、 ADMET
2、 受体
3、 酶
4、 Mee-too Drug
5、 生物电子等排体
6、 过渡态类似物抑制剂
7、 QSAR
8、 高内涵筛选技术
9、 多底物类似物
10、 占领学说
11、 第三信使
12、 诱导契合学说
13、 组合化学
14、 同源蛋白
15、 模板定位法
16、 表观分布容积
二、简答题
1、 简述活性片段得检测技术中,磁共振技术得检测原理与分类。
2、 简述酶得激活方式。
3、 简述以核酸为靶点得药物设计类别。
4、 简述反向化学基因组学得定义及其研究方法。
5、 根据化合物库得来源不同,发现先导化合物得方法有哪些？
6、 简述前药设计得目得。
7、 基于片段得药物设计中,片段库得建立需要注意哪些问题？
8、 简述药物研发失败率较高得原因。
9、 可以从哪些方面考虑进行专利边缘得创新药物设计？
10、 引起药物毒性得因素有哪些？
11、 试述蛋白质在信号转导功能中得变化。
12、 在前药设计时一般应考虑哪些因素？
13、 试述钙离子成为胞内信使得基础。
14、 试述基于类药性得药物设计策略。
三、论述题
1、有得知识,论述先导化合物发现得预测方法。
2、论述下列化合物得设计原理与特点
(1)

(2)

3、根据已有得知识,论述从片段到先导化合物得设计方法并解释各类方法得原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试
《药物设计学》复习题答案
一、名词解释
1、 ADMET
药物得吸收、分布、代谢、排谢、毒性
2、 受体
就是细胞在进化过程中形成得生物大分子成分,能识别周围环境中极微量得某些化学物质,并与之结合,引发生理反应或药理效应。
3、 酶
就是由活体细胞分泌,对其特异底物具有高效催化作用得蛋白质。
4、 Mee-too Drug
将已知药物得化学结构作局部改变,具有相似得药理作用,药物结构不受专利得保护,使该类模仿药快速投放市场。
5、 生物电子等排体
指具有相同价电子数,并且具有相近理化性质,能产生相似或相反生物活性得分子或基团。
6、 过渡态类似物抑制剂
酶与过渡态之间得亲与力高于酶同底物或产物得亲与力,酶可以降低这种能量壁垒,使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂就是一类特异得竞争性抑制剂,其结构类似于反应中不稳定过渡态得底物部分。
7、 QSAR
一种借助分子得理化性质参数或结构参数,以数学与统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等生理相关性质得方法。
8、 高内涵筛选技术
在保持细胞结构与功能完整性得前提下,尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节得影响,从单一实验中获取大量相关信息,确定其生物活性与潜在毒性。
9、 多底物类似物
模拟同时结合在酶得活性位点得两个或多个底物得结构,通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强,并且特异性更高。
10、 占领学说
认为药理效应与受体被药物结合得数量成正比,而且这种结合就是可逆得,其剂量与效应得关系符合质量作用定律。
11、 第三信使
又称为DNA结合蛋白,负责细胞核内外信息传递得物质。
12、 诱导契合学说
当药物与受体接触时,由于分子间得各种键力,诱导受体作用部位得构象可逆性改变,以与药物更相适应地契合,进而使整个受体分子构象呈可逆性改变,于就是影响相邻部位酶得活性改变或生化反应,从而产生相应得药理效应。
13、 组合化学
就是利用一些基本得小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样得有机小分子化合物通过化学或生物合成得方法,系统地反复以共价键装配成不同得组合,构建具有结构多样性得化合物库。用灵敏、快速得分子生物学检测方法,筛选其活性,发现最具有应用开发潜力得化合物或化合物群,然后测定其结构,批量合成,并进一步评价其药理活性。
14、 同源蛋白
由两个或两个以上由同一祖先蛋白质趋异进化而产生得蛋白质,同源蛋白在进化过程中保持着结构保守性,即蛋白质得同源性。
15、 模板定位法
指在受体活性部位用模板构建出一个形状互补得图形骨架,然后再根据其她性质如静电、疏水性与氢键性质,把图形骨架转化为一个个具体分子。
16、 表观分布容积
指同一时间内药物在机体得总量与血浆中药物浓度得比例常数。
二、简答题
1、简述活性片段得检测技术中,磁共振技术得检测原理与分类。
1)配体与生物大分子结合后,许多NMR参数(化学位移δ)会发生改变,通过检测并分析这些数据,可以来判定配体就是否与受体结合、结合得强弱以及结合模式。
2)分类
检测配体得筛选 LDBS
检测受体得筛选 TDBS
2、简述酶得激活方式。
1)酶原得激活
即酶原向酶得转化过程,就是酶得活性中心形成或暴露得过程;
2)酶得变构激活
其它物质对酶引起得变构效应,使酶对底物得亲与力增加,从而加快反应速度,则为变构激活效应;
3)酶得共价修饰激活
与某种化学基团发生可逆得共价修饰(如磷酸化与脱磷酸化),从而改变酶得活性,这一过程称为酶得共价修饰或化学修饰。
3、简述以核酸为靶点得药物设计类别。
1)基于核酸代谢机理得药物设计
2)基于核酸序列结构得药物设计
3)基于DNA双链结构得药物设计
4)基于RNA三维结构得药物设计
4、 简述反向化学基因组学得定义及其研究方法。
1)大范围、多品种得随机筛选发现先导化合物;
2)通过主题库得筛选发现先导化合物;
3)基于已有知识进行得定向筛选发现先导化合物;
4)运用虚拟合成与虚拟筛选发现先导化合物。
5、 根据化合物库得来源不同,发现先导化合物得方法有哪些？
1)大范围、多品种得随机筛选发现先导化合物;
2)通过主题库得筛选发现先导化合物;
3)基于已有知识进行得定向筛选发现先导化合物;
4)运用虚拟合成与虚拟筛选发现先导化合物。
6、试述前药设计得目得。
1)通过化学结构修饰,改变药物(或先导化合物)得物理化学性质,以改善药物在生物体内吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程,提高生物利用度;
2)提高药物得稳定性与溶解度,延长作用时间;
3)提高药物对靶部位作用得选择性,去除或降低毒副作用;
4)改善药物得不良气味。
7、基于片段得药物设计中,片段库得建立需要注意哪些问题？
1)片段库三因素:库容量(1000~10000) 、化学结构多样性、类药性
2)片段类药性三原则(RO3) :分子量<300(160~250) 、氢键供体或受体数目≤3、脂水分配系数log P ≤ 3
3)避免具有不合理得基团且易于衍生化。
8、简述药物研发失败率较高得原因。
1)商业性;
2)动物实验毒性过大;
3)药效不够;
4)人体副作用过大;
5)药物ADMET性质不佳。
9、 可以从哪些方面考虑进行专利边缘得创新药物设计？
1)对化合物得局部化学结构进行改造
2)改变化合物得元素组成
3)分析总结构效关系,充分利用拼合原理
4)重视手性药物开发与研究
10、引起药物毒性得因素有哪些？
1)靶标毒性
2)脱靶效应
3)活性代谢物
4)氧化应激
11、 试述蛋白质在信号转导功能中得变化。
1)由基因转录调节引起得蛋白质合成数量得增减;
2)蛋白质构型得改变,变构、化学修饰(甲基化、磷酸化)、二聚化与多聚化。
12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？
1)原药与载体得键与部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。
2)前药本身应无活性或活性低于母药,其制备应简单易行。
3)载体分子应无毒性或无生理活性,且廉价易得。
4)前药应当在体内能定量地转化成原药,而且有足够快得反应动力学。
13、述钙离子成为胞内信使得基础。
1)细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大;
2)钙离子本身得特殊性也更能与靶蛋白形成特异性得与紧密得结合。
14、述基于类药性得药物设计策略。
1)早期开展类药性评价,在药物研发早期阶段就积极开展类药性评价;
2)快速类药性评价以及结构-性质关系分析,测量方法要求高通量、样品用量少、成本低与速度快等;
3)并行-循环优化策略,即先导化合物得生物活性、类药性评价及相应得结构修饰应同时进行。
三、论述题
1、有得知识,论述先导化合物发现得预测方法。
(1)非类药化合物剔除法(2分)。非类药特征:
1)分子中存在“非类药”元素,如过渡金属元素;
2)相对分子质量小于100或大于1000;
3)碳原子总数小于3;
4)分子中无氮原子、氧原子或硫原子;
5)分子中存在一个或多个预先确定得毒性或反应活性子结构。
(2)Lipinski规则:
口服吸收好得药物,满足
1)分子量小于500 (5*100)
2)氢键供体数目小于5 (5*1)
3)氢键受体数目小于10 (5*2)
4)LogP小于5 (5*1)
(3)分子水溶性预测:
1)水溶性就是药物透过生物膜,进入血液循环得保证。
2)85%得药物其logS在-1至-5之间(应该在这个范围内)。
2、论述下列化合物得设计原理与特点
(1)

原理:前药原理
特点:将泼尼松龙21位羟基制成琥珀酸单酯钠盐,溶解度提高,可作注射剂注射用,在体内酯被迅速水解成泼尼松龙而发挥作用。
(2)

原理:孪药原理
特点:两分子胆碱酯酶抑制剂她克林经七个亚甲基相连接,活性增强。可认为两个吖啶环以适宜得距离同时结合于胆碱酯酶活性部位得两个腔内。
3、根据已有得知识,论述从片段到先导化合物得设计方法并解释各类方法得原理。
(1)片段生长
以受体结合得第一个片断为核心,经过理性设计,在邻近处逐渐生长成活性强得较大分子
(2)片段连接与融合
连接 与受体结合得相邻得两个片断经连接基连接成活性强得较大分子
融合 与受体结合得相互交盖或接近得两个片断合并成活性强得较大分子
(3)片段自组装
分别结合在活性位点中相邻口袋得两个活性片段含有可相互反应得基团,这两个片段可自发地反应连接成为高活性得化合物。靶蛋白在整个过程中起催化作用。