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结直肠癌术后腹腔化疗并发症及其防治

【作者单位】： 贵阳医学院学院门诊部 刘小雨

【摘要】：腹膜表面仍是结直肠癌患者治疗中一个重要的薄弱环节,尽管新的化疗药物和联合用药方法不断应用,但对提高生存率的效果非常有限。腹腔化疗是一种有吸引力的治疗结直肠癌腹膜转移的方法,术后早期辅助腹腔化疗是结直肠癌切除术后值得采用的手段。
【关键词】  腹腔化疗
    腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy，IPC)是区域性化疗的一个重要措施，具有高选择性区域化疗特点，现已经广泛应用于结直肠癌术后辅助治疗，在临床应用中出现了一些并发症，本文就相关并发症及其防治问题作一综述。
近年来,结直肠癌的发病率在我国呈逐年上升趋势。手术为结直肠癌的首选治疗方案。虽然近二、三十年来手术方式不断改进,但5年生存率仍未见明显提高,根治术后仍有半数患者5年内出现局部复发和(或)远处转移,常见的复发和转移部位依次是切除部位、腹膜表面和肝。

1 给药方式相关并发症

感染  置管所致感染包括腹腔感染和腹壁感染，其发生率与置管方式密切相关。腹腔化疗有长期留置导管及单次穿刺两种方法，文献报道[1]长期留置导管易出现感染、肠穿孔，并发症高达67%，只有58%患者可坚持完成化疗疗程，单次穿刺的并发症仅19%。目前国内外[2]均大多采用腹腔内一次性穿刺置管方式:采用静脉穿刺导管行腹腔穿刺，后置入硅胶管，行腹腔化疗，疗程结束后拔管，减少了感染发生率。研究表明[3]：置管期间预防性应用广谱抗生素可以防止放置导管可能引起的局部感染，放置导管时避开吻合口，可以避免逆行感染的发生。化疗期间发生感染时应及时拔除导管，配合静脉使用广谱抗生素及营养支持，必要时行手术治疗。
 1.2  导管阻塞、脱落[3,4]  导管阻塞的主要原因包括输注高浓度、粘性液体后未及时冲管或冲管不完全，封管方法不正确。为保持导管通畅，首先应按时更换输液器、肝素帽。其次要及时冲管，掌握正确的冲管、封管方法。冲管时注意压力及速度，采用脉冲方式注入生理盐水正压封管，退针时应持续推注封管液，以保证导管内的正压状态防止血液回流引起导管堵塞。对于发生导管阻塞的患者，可用尿激酶稀释液溶栓抽吸治疗，切不可强行推注药物。导管脱落常因放置时间长及腹腔渗液导致固定贴粘性下降，导管随体位变动滑脱。腹腔无渗液的情况下可给予更换固定贴，若渗出较多给予及时更换或将导管外露部分与皮肤缝合固定，置管固定时留在体外的部分应呈“S”形，勿呈直线固定，以减轻导管的张力。化疗泵置入后导管不畅或阻塞常由于导管末端放置不当，固定导管的丝线结扎过紧，或长期未注入抗凝剂引起。因此术中导管放置深度要适宜，固定导管的结扎线不宜过紧，术后定期注入肝素稀释液作“肝素封闭”以防止堵塞。
 1.3  腹部局部淤斑与皮下出血  晚期结直肠癌患者，由于长期营养不良、贫血及血小板减少，凝血机制差，穿刺时腹部常有淤斑或皮下出血。置管时应注意部位的选择：文献报道[4]在左下腹与脐连线外1/3穿刺，不会伤及较大血管，若针刺偏内，可能损伤腹壁下动、静脉，若发生皮下血肿，应拔出穿刺针，局部加压包扎，同时予以热敷可促进血肿吸收。
    1.4  药物外渗  行腹腔化疗时如果导管部分或完全未进入腹腔即开始给药，可致使药液注入腹壁，引起局部坏死等一系列严重的不良后果。其发生率约为0.3％～4.7％[5]。常见的处理方法包括：
     非药物处理[6]
    （1）一般处理  在药物外渗的48 h内，应抬高受累部位，以促进局部外渗药物的吸收。
    （2）冷敷  可减轻蒽环类抗癌药、紫杉醇、氮芥、阿霉素等所致皮损。可用冰袋间断冷敷外渗处皮肤24～48 h，蒽环类抗癌药物外渗后禁用热敷。
    （3）热敷  热敷适合于植物碱类抗癌药物的外渗，如长春新碱、长春花碱、异长春花碱，外渗局部冷敷会加重其毒性。
     药物处理
    （1）透明质酸酶  适用于植物碱类，如长春新碱、紫杉醇外渗。用法：用生理盐水稀释透明质酸酶配成150 u/ml制剂，于外渗部位皮下多次注射150～900 u，数小时后重复注射[7]。
    （2）硫代硫酸钠  可用于高浓度顺铂外渗。用法：用4 ml的10％硫代硫酸钠与5 ml注射用水混合，即为0.17 mol／L的硫代硫酸钠溶液于外渗部位做多次皮下注射，可重复给药[7]。
    （3）二甲基亚砜  Bertelli等[8]进行的一项前瞻性研究表明：二甲基亚砜可以预防多种化疗药渗出后溃疡的发生, 可用于蒽环类、丝裂霉素、顺铂、异环磷酰胺和氟脲嘧啶等药物外渗。用法：每次50％～90％的二甲基砜1.5 ml涂于外渗局部，每6～8小时1次，连用7～14 d，局部的二甲基亚砜让其自然干燥，不可用纱布覆盖。董桐俊等[9]研究也表明：99％二甲基亚砜在外渗部位局部应用，每6小时1次，连用14天，有效率可以达到100%。
    （4）右雷佐生  是一种安全、有效的心脏保护药，在许多国家已得到批准用于降低蒽环类药物引发的心脏毒性，后来的研究发现该药对于蒽环类药物渗出的治疗有很好的效果。Langer等[10]研究表明：右雷佐生对于蒽环类药物渗出所致的溃疡有很好的治疗效果，降低了外渗区手术干预率。
    （5）粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）  Nagi等[11]使用GMCSF治疗一个阿霉素外渗导致皮肤溃疡（溃疡面约7 cm×2 cm）的患者取得良好效果，将GMCSF 300 μg（10 ml，30 mg/L）注射到溃疡的边缘，起初2周每周3次，以后2周每周2次，治疗后溃疡面肉芽组织、溃疡边缘皮肤上皮组织生长良好，并进行了Ⅱ期缝合，溃疡面痊愈，避免了皮肤移植。
     外科处理  进行外科手术处理的时间没有确切的标准，大多数国外学者[12]建议首先保守治疗，但如果药物渗漏范围较大、患者有严重疼痛或者渗出发生1到3周后病变部位无愈合倾向，则有必要行清创、植皮等治疗。核磁共振检查及荧光素注射加紫外线照射法可以帮助判断外渗范围，用于确定手术范围。
 2  化疗药物相关性并发症
    2.1  胃肠道毒性反应
     恶心、呕吐  较为常见，化疗药物能刺激肠壁嗜铬细胞释放5HT3以作用于小肠的5HT3受体，激活延脑呕吐中枢，引起恶心、呕吐。殷凯生等[13]研究认为格拉司琼加甲氧氯普胺及地塞米松用于预防和控制含顺铂联合化疗所致的恶心、呕吐,疗效优于单用格拉司琼(尤其在化疗第3～4天) ,且可减少格拉司琼的用量。钱科卿等[14]临床研究表明欧必亭和枢复宁能高选择地抑制5HT3受体，具有较强的止吐作用；但是欧必亭在血液中的半衰期达8～40 h，为枢复宁的2.5～13倍，每天只需使用1次即可。同时，化疗期间的饮食调节也是一个重要方面，进食高热量、高蛋白、高维生素、低脂肪软食，避免油腻性食物可较少恶心、呕吐的发生率。恶心、呕吐的原因还受多种心理因素的影响，有文献报道[15]语言暗示可显著降低顺铂所致的化疗性呕吐。
     腹痛与腹胀  化疗液的多少与药效的发挥及腹胀发生率密切相关。国外学者[16]认为，腹腔化疗要求大容量灌注，一般每次1. 5～2L 为宜，既可以达到“腹腔浴”的浓度，同时具有防止腹腔渗出物形成癌细胞保护层的流体动力学优势，国内多按此容量进行。临床研究表明[17]：可以通过改变给药顺序、加温等方式可减少腹痛、腹胀的发生：①化疗药物顺序：先注入生理盐水，然后用生理盐水+化疗药物灌注，降低了药物浓度，减少对腹膜的刺激；②药物灌注之前应先加热（37～42℃），一般先加热再加药，防止因加热引起药物不良反应的发生，这时液体温度与体温基本相似，可以降低患者不适感；③局部化疗结束后嘱患者多翻身活动，膝胸卧位，使化疗药物与腹腔内组织接触面积增加以达到更好的治疗目的，并减少局部刺激。
     腹泻与便秘  化疗期间可出现腹泻，在化疗开始时同时使用肠道黏膜保护剂思密达及收敛止泻药物易蒙停、参苓、白术散，可有效防止腹泻的发生。化疗后常常出现腹泻与便秘交替现象，同时由于部分化疗后患者出现肝功能损害，因此不适用肥皂液灌肠[18]。而开塞露是一种中性偏酸润滑软化大便药，又是一种轻度刺激性泻药，开塞露联合生理盐水灌肠能较好地治疗化疗所致便秘[19]。
    2.2  骨髓毒性反应  化疗后通常出现白细胞减少，尤其是粒细胞下降，随着剂量的增加，血小板、红细胞也受到不同程度的影响。文献报道[20]胸腺肽能提高机体免疫力，能明显减轻化疗的毒副反应,尤其有助于预防骨髓抑制。如白细胞低于正常，及时用升白细胞药：鲨肝醇、利血生口服或.粒细胞巨噬细胞集落刺激因子皮下注射，持续7～10 d，必要时可给予成分输血[18]。
2.3  泌尿系毒性反应  环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂等均有一定的泌尿系毒性，导致少尿、蛋白尿及管型尿，重者致中毒性膀胱炎及急性肾小管坏死。防治措施包括[21]：化疗前1 d开始水化， 每日补液3000～4000 mL,化疗期间每日尿量应>2500 mL，化疗的同时经静脉给予硫代硫酸钠解毒，从而减轻顺铂对肾小管的损害，鼓励患者多饮水并给予利尿剂，以降低膀胱内药物的浓度，减少膀胱炎的发生率。John H等[22]大量的资料证明，氨磷汀(Amifostine，又称WR2721)是一种广谱的选择性细胞保护剂，预防性使用不仅能降低顺铂的肾毒性，还可以提高顺铂的治疗效果。
    2.4  神经系统毒性反应[23]  草酸铂最常见的毒副反应，其发生率几乎100％，表现为肢端麻木、针刺样疼痛、肌肉痉挛，重致喉痉挛，危及生命。其预防措施包括：注意保暖，用药后3 d内避免寒冷刺激，勿进冷食，勿用冷水刷牙、洗脸。症状轻者经热敷后可逐渐缓解，症状重者可适当应用地塞米松和阿司匹林。用药前应备好气管切开包置于患者床头以便发生喉痉挛时备用。
2.5  硬化性腹膜炎  又称小肠禁锢症。Molloy等[24]观察发现：反复腹腔内化疗几乎均可形成腹腔粘连和腹膜纤维化。其中约有6％～13％ 可发生粘连性肠梗阻。其诊断标准包括：曾有过多次腹腔化疗史；有明显的肠梗阻表现；查体发现腹部质地坚韧或发硬如板状；腹部CT表现为病变区域肠壁水肿增厚，边界不清；排除恶性肿瘤腹腔转移和粘连性肠梗阻。临床表现为慢性不全性肠梗阻，伴重度营养不良。腹腔灌注完化疗药后给予温生理盐水冲洗，同时注入利多卡因、地塞米松、山茛菪碱，适当降低药物浓度，并嘱患者灌注后变换体位可降低此症发生率。Oge A等[25]认为在化疗药液中加入适量碳酸氢钠调节PH在7.357.45之间，可避免大剂量酸性5Fu应用后产生的腹膜炎。黎介寿等[26,27]研究认为：及早进行全肠外营养支持是治疗的关键，除禁食外，加用生长抑素有助于减轻肠腔积液及肠壁水肿，不仅促使梗阻缓解，而且并发症少。池畔等[28]报道于术后2周行腹腔化疗，通过对比发现联合化疗使广泛性粘连性肠梗阻的发生率达25%，且多发生在2 个疗程之后，经手术证实原有种植灶已消失，故建议将原6个疗程腹腔化疗改为2 个疗程。对于保守治疗无效的粘连性肠梗阻，予以行肠排列及内支撑管固定术后治愈，疗效满意。有文献[29]报道选择合适的病例行腹腔镜肠粘连松解术，也可获得良好治疗效果。
3  其他并发症
    3.1  口腔黏膜病变  预防口腔溃疡和口腔炎的发生，应加强口腔护理，每日予5％ 的碳酸氢钠，1.5％ 的过氧化氢溶液交替漱口。国外报道蒸馏水漱口具有较好的预防作用[30]。冷开水漱口也能有效地预防和治疗化疗后所致的口腔炎。发现口腔真菌感染时用3％苏打水、制霉菌素漱口。若有溃疡形成可在漱口液中加利多卡因或局部擦利多卡因，以便让患者进食，减少痛苦[31]。
    3.2  脱发  化疗导致脱发常发生在用药后1～2周，2个月内最为显著，一般停药后头发会再生，需向患者说明，以消除不良心理刺激。化疗期间用冰帽局部降温可以防止药物循环到毛囊，对脱发有预防作用，严重者可考虑试用生发精等中成药制剂。
    3.3  免疫抑制  Oge A,池畔[25,32]等研究表明：5Fu能抑制机体的体液免疫与细胞免疫，以细胞免疫抑制较重，联合左旋咪唑可以提高机体细胞免疫功能。杜卫东[33]等临床研究认为采用腹腔化疗式对老年结直肠癌病人的细胞免疫功能的影响较小，因为有效的化疗可以减少肿瘤的负荷，从而缓解由肿瘤细胞直接诱导的免疫抑制，有利于病人的免疫状况的改善。目前生物反应调节剂及免疫制剂的应用，作为继获性细胞免疫治疗的一种手段，已成为治疗恶性肿瘤的重要方法，使患者的免疫功能增强，进一步提高了腹腔化疗的疗效。
    目前结年肠癌术后腹腔化疗显示了一定的治疗效果，但是如何更有效地采用个体化用药原则，如何预防和降低并发症的发生以及如何提高患者治疗依从性，仍是临床研究重点。随着新的抗肿瘤药物应用于临床及综合治疗概念的深入人心，相信这一技术的应用必将对大肠癌的治疗产生新的深远影响，让更多的患者受益
【参考文献】
[1]龚学军.腹腔镜肠粘连松解术9例治疗体会[J].中国内镜杂志，2009，7(5)：37.
[2] 杜卫东，沈达明等.腹腔化疗对老年结直肠癌病人手术后细胞免疫功能的影响[J].大肠肛门病外科杂志,2009，11(1)：1315.
[3]Langer S W， et al.Treatment of anthracycline extravasation in mice with dexrazoxane with or without DMSO and hydrocortisone[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2008，57(1)：125128.
内容总结

（1）结直肠癌术后腹腔化疗并发症及其防治

【作者单位】： 贵阳医学院学院门诊部 刘小雨

【摘要】：腹膜表面仍是结直肠癌患者治疗中一个重要的薄弱环节,尽管新的化疗药物和联合用药方法不断应用,但对提高生存率的效果非常有限
（2）常见的处理方法包括：
    1.4.1  非药物处理[6]
    （1）一般处理  在药物外渗的48 h内，应抬高受累部位，以促进局部外渗药物的吸收