第二节-止吐药.ppt

药药 物物 化化 学学第二节第二节 止吐药止吐药第一页，共二十四页。呕吐呕吐呕吐呕吐(u t)u t)v人体的本能人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体将食入胃内的有害物质排除，保护人体 v 频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱 平衡失调，营养障碍平衡失调，营养障碍 发生发生(fshng)食管贲门粘膜裂伤等并发症食管贲门粘膜裂伤等并发症 第二页，共二十四页。呕吐呕吐呕吐呕吐(u t)u t)的对症治疗的对症治疗的对症治疗的对症治疗 v 某些疾病引起某些疾病引起(ynq)恶心呕吐，必需进行对症治疗恶心呕吐，必需进行对症治疗 妊娠妊娠 癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗 癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗 第三页，共二十四页。止吐药分类止吐药分类止吐药分类止吐药分类(fn li)(fn li)多多种种神神经经递递质质影影响响呕吐呕吐(u t)反射环反射环以拮抗的受体分类：以拮抗的受体分类：1.抗组胺受体止吐药抗组胺受体止吐药 2.抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药 治疗运动性的恶心治疗运动性的恶心(xn)，呕吐呕吐 3.抗多巴胺受体止吐药抗多巴胺受体止吐药 4.5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂5.神经激肽受体拮抗剂神经激肽受体拮抗剂NK1第四页，共二十四页。5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 影响呕吐反射弧的影响呕吐反射弧的5-HT3，主要，主要(zhyo)分布在肠道分布在肠道 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗特别适用于对抗癌症病人因化学治疗 或放射治疗引起的呕吐反射或放射治疗引起的呕吐反射 第五页，共二十四页。其它其它其它其它(qt)(qt)止吐药止吐药止吐药止吐药 组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体 在体内的分布广泛在体内的分布广泛 生理生理(shngl)作用较复杂作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途许多这些受体的药物兼有其它用途 氢溴东莨菪碱、氯丙嗪氢溴东莨菪碱、氯丙嗪 已学习已学习 甲氧普胺、多潘立酮甲氧普胺、多潘立酮 属于促动力药属于促动力药第六页，共二十四页。5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼奥丹西隆奥丹西隆 枢复宁枢复宁 2,3-二氢二氢-9-甲基甲基-3-（2-甲基咪唑甲基咪唑(m zu)-1-基）甲基基）甲基-4（1H）-咔唑酮咔唑酮第七页，共二十四页。第八页，共二十四页。光学光学光学光学(gungxu)(gungxu)活性活性活性活性 咔唑环上的咔唑环上的3位碳具有位碳具有(jyu)手性手性 （R）体的活性较大）体的活性较大 用外消旋体用外消旋体 光学活性的（光学活性的（R）体作为新药申报）体作为新药申报 第九页，共二十四页。发发发发 现现现现 合理药物设计合理药物设计得到的一类止吐药中优秀药得到的一类止吐药中优秀药物的代表物的代表(dibio)90年代初上市年代初上市 具有高强度，高选择性的具有高强度，高选择性的5-HT3受体受体拮抗拮抗剂剂 第十页，共二十四页。5-HT35-HT3受体受体受体受体 5-羟基色胺（羟基色胺（5-HT3）具有）具有(jyu)多种生理功能多种生理功能 神经递质神经递质 自身活性物质自身活性物质 7个亚型个亚型 受体受体-配基亲和力配基亲和力 第十一页，共二十四页。早年早年早年早年(z(zonin)onin)的研究的研究的研究的研究 70年代初，无意发现年代初，无意发现 高剂量高剂量 的的甲氧普胺甲氧普胺可对抗可对抗(dukng)顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 甲氧普胺是多巴胺甲氧普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂受体的拮抗剂 镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制的对抗药物导致的呕吐的作用机制 第十二页，共二十四页。先导先导先导先导(xind(xindo)o)化合物化合物化合物化合物 以以5-HT3和甲氧普胺为先导和甲氧普胺为先导(xindo)吲哚环结构吲哚环结构 苯甲酰胺类苯甲酰胺类 5-HT3甲氧普胺甲氧普胺第十三页，共二十四页。苯甲酰胺类化合物苯甲酰胺类化合物苯甲酰胺类化合物苯甲酰胺类化合物第十四页，共二十四页。咔唑咔唑咔唑咔唑(k zu)(k zu)酮的母核酮的母核酮的母核酮的母核 咔唑酮咔唑酮吲哚并环己酮吲哚并环己酮 吲哚吲哚5-HT3衍生物衍生物选择咔唑酮曼尼希碱为先导的原因：选择咔唑酮曼尼希碱为先导的原因：抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作 成熟成熟(chngsh)的合成方法的合成方法 第十五页，共二十四页。合成合成合成合成(hchng)(hchng)第十六页，共二十四页。吸收吸收吸收吸收(xshu)(xshu)与代谢与代谢与代谢与代谢 静注或口服静注或口服 口服的生物利用度为口服的生物利用度为60%。90%以上在肝内代谢以上在肝内代谢 代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 少量少量(sholing)羟基化和去甲基代谢物羟基化和去甲基代谢物 第十七页，共二十四页。作用作用作用作用(zuyng)(zuyng)特点特点特点特点 强效强效5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 止吐剂量为甲氧普胺有效剂量的止吐剂量为甲氧普胺有效剂量的1%高选择性高选择性 对对5-HT1、5-HT2、肾上腺素、肾上腺素1、2、1、胆碱、胆碱、GABA、组胺、组胺(z n)H1、H2、神经激肽等受、神经激肽等受体都无拮抗作用体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，无锥体外系的副作用，毒副作用极小毒副作用极小 第十八页，共二十四页。作作作作 用用用用癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射呕吐反射 昂丹司琼可有效昂丹司琼可有效(yuxio)地对抗该过程地对抗该过程 辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗 预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐 第十九页，共二十四页。类似类似类似类似(li s)(li s)药物药物药物药物 v与与5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关去甲可卡因的结构有关(yugun)v可卡因的可卡因的苯甲酰基苯甲酰基换成换成吲哚甲酰基吲哚甲酰基得到的新化合物。得到的新化合物。第二十页，共二十四页。基本药效基本药效基本药效基本药效(yo xio)(yo xio)结构结构结构结构v是是药物具有的药物具有的与生物靶点产生分子间的作用、与生物靶点产生分子间的作用、加强或抑制其生物反应加强或抑制其生物反应所必需的立体和电性性质所必需的立体和电性性质的化学结构的化学结构。v药物的基本药效结构药物的基本药效结构不代表不代表真实的分子或基团的组真实的分子或基团的组合，是具有共同作用于某一个合，是具有共同作用于某一个(y )生物靶点的一般生物靶点的一般分子的分子的纯理论的概念纯理论的概念。第二十一页，共二十四页。基本基本基本基本(jbn)(jbn)药效结构药效结构药效结构药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基(tn j)碱性中心碱性中心 第二十二页，共二十四页。验验验验 证证证证 较强的拮抗较强的拮抗5-HT3受体的作用受体的作用 支持支持(zhch)模型模型 第二十三页，共二十四页。内容(nirng)总结药 物 化 学。特别适用于对抗癌症病人因化学治疗。5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼。甲氧普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂。镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关。咔唑酮吲哚并环己酮。吲哚5-HT3衍生物。与5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关。可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。与生物靶点产生分子间的作用、。加强或抑制其生物反应。所必需的立体和电性性质(xngzh)的化学结构。支持模型第二十四页，共二十四页。