氯虫苯甲酰胺.doc

氯虫苯甲酰胺得合成研究
1产品简介
1、1中英文名称,分子式，结构式
中文名称：氯虫苯甲酰胺
英文名称：ｃｈloｒａnｔｒaｎilｉ－ｐroｌｅ，Rynaxypyr
化学名称：3—溴-N－｛4—氯－2—甲基-6－[(甲氨基） 羰基］苯基｝—１-（３-氯-2—吡啶基）—1Ｈ—吡唑—５—甲酰胺
分子式::C1８H1４BrCl2N6O2
结构式：

1、２物化性质
氯虫苯甲酰胺纯品外观为灰白色结晶粉末,比重（对液体要求）1、5０7g/mL，熔点　２08～２10　oＣ，分解温度33０℃，相对密度　(20℃） 1、51 ｇ/mL,溶解度（2０~25下,ｍg/L)：水１、02３、丙酮3、44６、甲醇１、714、乙腈0、711、乙酸乙酯1、14４。，蒸气压 （20℃） 6、３×10-１2 Ｐa，无挥发性,Hｅｎry 定律常数　（20℃） 3、2×10-9 Pa·m３，油水分配系数 ＬｏgPow (20℃,pH 7） ２、86, 离解常数 pＫａ (2０℃）　10、88。毒性：大鼠急性经口、经皮ＬＤｓｏ均〉5 00０ｍg／kg,急性吸入LCsｏ＞5。１mg/Ｌ;对兔皮肤、眼睛无刺激性;豚鼠皮肤变态反应（致敏性）试验结果为无致敏性;原药大鼠90d～’慢性喂养毒性试验最大无作用剂量:雄性为１ 188mg/kｇ,雌性为1 5２６mg/kｇ;4项致突变试验:Amｅs试验、小鼠骨髓细胞微核试验、人体外周血淋巴细胞染色体畸变试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验结果均为阴性.未见致突变作用. 氯虫苯甲酰胺35%水分散粒剂对虹鳟鱼LＣso（96h)＞３．2ｍｇ／L（该制剂在水中得最大溶解度为３．18mg／L):北美鹌鹑ＬDso>２ 2５０ｍg a.i。／kg;蜜蜂经口LDso（48h)3４０．5ug/蜂（>l 1９.19lｘg ａ．i．／蜂）,接触LＤsｏ(48h)＞285。7ｔxg/蜂(〉100～g　a.i。/蜂)；家蚕LCso（食下毒叶法,96h)0.０18　２ mg/ｌ。对鱼中毒或以下；对鸟与蜜蜂低毒；对家蚕剧毒,高风险.氯虫苯甲酰胺2０0g/Ｌ悬浮剂对虹鳟鱼LCso９6h）>9。4ｍg/L（1．73ｍg a.ｉ／Ｌ)；北美鹌鹑LDsｏ〉2 000mg a.ｉ。／kg：蜜蜂经口ＬD50>5４1ｕg／蜂（114.1ug a．i。/蜂）,接触ＬDｓo>54１ug/蜂（＞1０0~g a．i．/蜂）；家蚕LＣso ０.016　6ｍg／L。对鱼中毒，鸟与蜜蜂低毒。对家蚕剧毒。使用时注意，禁止在蚕室及桑园附近使用;禁止在河塘等水域中清洗施药器具。
1、3用途
氯虫苯甲酰胺可有效防治几乎所有重要得 鳞翅目害虫与部分其它害虫,其高效得杀幼虫活性　与持效性提供了杰出得作物保护效果，且应用时间灵活，对作物十分安全.氯虫苯甲酰胺具有迅速阻　止害虫进食、高效滞留活性与优良得耐雨水冲刷性能，实现了植物保护得速效性与良好得持效性。

氯虫苯甲酰胺具有新颖得作用方式,可有效防 治对其它杀虫剂产生抗性得害虫。其对非靶标节肢 动物具有良好得选择性,从而保护天然寄生蜂、天敌与传粉昆虫。这使得氯虫苯甲酰胺特别适合于害 虫综合治理 (IPM),有利于粮食得优质高产。氯虫苯甲酰胺对哺乳动物、鱼与鸟类得毒性极低，而杀虫活性极高，树立了杀虫剂得新标杆.作用于鱼尼丁受体新杀虫剂得发现与开发就是杀虫剂发展史上得

又一重要突破。
１、4前景分析
1、该产品已经取得了农药登记销售应用得所有证书,可以大面积推广应用。由于氯虫苯甲酰胺得化学结构具有其她任何杀虫剂不具备得全新杀虫原理，能高效激活昆虫鱼尼丁（肌肉)受体。过度释放细胞内钙库中得钙离子,导致昆虫瘫痪死亡，对鳞翅目害虫得幼虫活性高,杀虫谱广，持效性好。根据目前得试验结果对靶标害虫得活性比其它产品高出10－１0０倍、并且可以导致某些鳞翅目昆虫交配过程紊乱，研究证明其能降低多种夜蛾科害虫得产卵率,由于其持效性好与耐雨水冲刷得生物学特性,这些特性实际上就是渗透性、传导性、化学稳定性、高杀虫活性与导致害虫立即停止取食等作用得综合体现。因此决定了其比目前绝大多数在用得其它杀虫剂有更长与更稳定得与对作物得保护作用。
　2、该剂型与含量目前登记在防治水稻主要害虫上,能迅速保护水稻生长,尤其对其她水稻杀虫剂已经有抗性得害虫更有特效，如稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟、大螟，对稻瘿蚊、稻象甲、稻水象甲也有很好得防治效果。
３、该农药属微毒级,对施药人员非常安全，对稻田有益昆虫、鱼虾也非常安全。持效期可以达到15天以上,对农产品无残留影响,同其她农药混与性能好。
2合成方法
苯甲酰胺均就是由芳环与吡唑环2个中间体偶合成苯并噁嗪酮后经甲胺经甲胺水解制得.
2、1吡唑环得合成
吡唑环得制备方法较多,依据起始原料不同主要分为　3种合成路线。
2、1、1第一种合成方法—Ｎ　，N -二甲基氨磺酰基吡唑法
（1）合成原理
（2)合成原料:Ｎ，N－二甲基—氨磺酰基吡唑
此路线主要缺点就是运用了～[ILＤA、ＴEA等特别试剂，原料价格昂贵,使来源受限,且需一7５℃低温,反应条件苛刻，不适合工业化生产。
2、1、２第二种合成方法—以２，3—二氯吡啶法
（１）合成原理
(2）合成原料:２，3-二氯吡啶，马来酸二乙酯，甲醇
此法工艺简单，收率较高，但需要使用金属钠，给操作带来不安全因素,也不适宜工业化开发。
2、１、３第三种方法—马来酸单酯法
(1）合成原理

（2）合成原料：马来酸单甲酯
此路线优点就是将路线2中得乙酯替换为甲酯，体现了原子经济得理念,同时也提高了底物得反应活性.此法原料价廉易得,无需特别试剂，反应条件温与且收率高,适宜工业化开发。
2、2芳环得与成
芳环得合成路线依据起始原料与反应条件得不同主要分为以下３种合成路线 .
2、2、1第一种合成方法-以２一甲基一4一氯苯胺 为起始原料合成芳环。
(1）合成原理
（2)（2）合成原料:2一甲基一4一氯苯胺
此路线反应条件温与,易于操作，但步骤较多,而且需要浓硫酸、浓盐酸等易腐蚀设备得试剂.
2、2、2第二种合成方法—以2-氨基-3-甲基苯胺为原料合成芳环。
（１)合成原理

(2）合成原料：２－氨基-3－甲基苯胺
此法收率较高,但由于底物有苄基，再ＮCS得作用下容易生成氯苄，给后处理与产品得纯度造成影响.
２、2、3第三种合成方法—以２－氨基-3－甲基苯胺得类似物为起始原料在双氧水与浓盐酸得作用下生成目标物。
(1)合成原理

(２)合成原料：2-氨基－3—甲基苯胺得类似物
2、3最合理路线
综合以上分析与实际实验验证,则合成氯虫苯甲酰胺得最合理路线如下
（1）合成原理

(2）原料:顺丁烯二酸酐，2,3－二氯吡啶,２-氨基－３-甲基苯甲酸
3生产工艺
3、１原料得用料比例,反应条件
（1)马来酸单甲酯（２)得合成
向50 mL单颈瓶中加入丁稀二酸酐10g（0、102mol) ,与甲醇4、2ｍl(0、１０２mol），搅拌升温至50℃,保温升温1h，将得到得无色透明溶液减压蒸除溶剂得无色粘稠液12、５g，收率95%,文献收率95％.
（2)3-溴马来酸单甲酯（3)得合成
将16、４g（３3%,５、4g,0、07ｍol）溴化氢—冰醋酸溶液降温至0℃后滴加马来酸单甲酯1０g（０、01ｍol），加毕保温搅拌,5ｍin后出现大量黄色粘稠物质，保温过夜反应。次日将反应液倾入适量水中，乙酸乙酯提取，干燥﹑浓缩得淡黄色油状物12、9ｇ，收率80%，文献收率81、8%。不需处理直接用于下一步反应。
(3） 3—溴马来酸单甲酯酰氯(4)得合成
将３－溴马来酸单甲酯5g（0、0２ｍol)溶于10ml二氯甲烷中,再滴入5滴DＭF，１5mｉn内滴加2ml氯化亚砜(0、0２3mｏl)溶于3ｍl二氯甲烷溶液，加毕,回流反应１、5h后减压整除溶剂得黄色液体5、4g,收率9８%，文献收率100％。不需处理直接用于下一步反应。
（4）3-氯—2—肼基吡啶（５）得合成
向50ｍｌ单颈瓶中加入2，３－二氯吡啶15ｇ（0、1mｏl） 、乙二醇20ml，在搅拌下加入８5%水合肼２５ml，回流反应4ｈ,冷却、抽滤得白色固体13、2ｇ,收率9０%,文献收率94、4％。
（5) 2-(3－氯吡啶-２－吡啶基)－５－氧代吡唑－３－甲酸甲酯(6）得合成
向装有干燥管与水浴得５０ml三颈瓶中加入3—氯-２-肼基吡啶３、１ｇ(0、02mｏl）　、碳酸氢钠3、4g（0、０4moｌ) 、乙腈３0ｍl,降温至0℃后滴加3-溴马来酸单甲酯酰氯5、２g(0、０2ｍol）溶于10ｍl乙腈得溶液,滴毕,自然升温至就是温反应3ｈ。将反应液倾入适量水中,用醋酸调PＨ值6，乙酸乙酯提取，干燥浓缩得棕红色油状物，乙醇重结晶,得淡黄色固体4、1g,m、p:147－1４8℃，收率７４%，文献收率89、8%、
（６） 2-（3－氯吡啶—２—吡啶基）—4,5-二氢－1H－吡唑—5－甲酸甲酯(７）得合成
　　将2—（3—氯吡啶-２—吡啶基）-5-氧代吡唑-3-甲酸甲酯1ｇ(０、０04mol)与1５mｌ乙腈加入反应瓶中，在搅拌下加入三溴氧磷0、67（0、0２moｌ），升温回流反应５0miｎ.将反应液倾入适量水中,用饱与碳酸氢钠调至中性，乙酸乙酯提取、干燥、浓缩得黑色油状物1１７g,收率９4%,不需处理直接用于下一步反应。
（7) ３-溴-1－（３-氯吡啶－2—吡啶基)- １H—吡唑—5—甲酸甲酯（8）得合成
向50ml反应瓶中加入3－溴－1－(3—氯吡啶-2-氯吡啶基）-4,5二氢－1H—吡唑—5—甲酸甲酯７g（0、02２mol） 、乙腈２0ｍｌ、浓硫酸４、4g（0、044mｏl），室温搅拌20ｍin后加入过硫酸钾９、５g(0、035mol)，升温回流反应３h后停止反应，抽滤得黄色固体5、6ｇ，收率80%，ｍ、p:1４3－145℃。
（8） 3-溴—1—（３-氯吡啶-2-吡啶基）- 1H—吡唑-５-甲酸（9）得合成
将3－溴－1-（3-氯吡啶—2—吡啶基)－ 1H－吡唑－5—甲酸甲酯４g(0、01２mｏl）加入到0、07４g氢氧化钠（0、01３mｏl）溶于3、4mｌ甲醇溶液中,室温搅拌至溶解,1h后停止反应,加入适量水，用稀盐酸调PH值4,乙酸乙酯提取、干燥、浓缩得黄色固体2、5ｇ，收率6９％，m、p：19５-198℃。
（9） 5—氯－３-甲基－2－氨基-苯甲酸（10)得合成
　向反应瓶中加入3－甲基—２-氨基苯甲酸5ｇ（0、066mｏｌ）与冰醋酸50ml，在搅拌下滴加浓盐酸１2、３ml（0，04５mol),５mｉn后再滴加30%双氧水4、5g（0、079mol）。室温反应40ｍｉn后反应液变为棕褐色澄清溶液，滴加水60mｌ,析出固体，抽滤、干燥得棕黄色固体5、０g，收率8０％m、p：229－2３0℃。
（10）　6—氯—２-(3-溴－1—(3—氯吡啶—2—吡啶基)—1H吡唑—5—基）－8—甲基－４H－3，1—苯并噁嗪-４—酮（11)得合成
向反应瓶中加入3—溴-1－(3－氯吡啶—2—吡啶基）—１Ｈ—吡唑－5-甲酸3g(0、0009moｌ) 、5—氯-3-甲基－2－氨基苯甲酸1、９ｇ（0、0099moｌ)　、乙腈6０ml，降温至10℃后滴加3-甲基吡啶4、８g（0、００468mol),3０ｍｉn后加入2、7ｇ(０、0０２３mol)甲基苯磺酰氯溶于10ml乙腈得溶溶液，反应液由浑浊变为褐色澄清，保温搅拌３0ｍin,再升至室温反应30miｎ后停止反应，加入适量水，抽滤得黄色固体３、5g，收率81%，m、ｐ：199-200℃,文献收率90、2%。
（１１)　目标化合物氯虫苯甲酰胺（1)得合成
将6—氯—2－(3—溴—１-(3—氯吡啶—２-吡啶基）-1H-吡唑-５—基)—8—甲基－4H-3,1－苯并噁嗪－４－酮２g(０、004moｌ）与2０ｍl乙腈投入到反应瓶中，滴加２５％得甲胺水溶液1、3g（0、016mol）得澄清液,搅拌１０mｉn后抽滤,得类白色固体2ｇ，收率９4％,m、p:209—21０℃，文献收率8６、5％。
3、2工艺流程图顺丁烯丁二酸
甲醇
搅拌,升温,减压蒸除
(2)
溴化氢-冰醋酸水溶液
乙酸乙酯提取,干燥,浓缩
(3)
二氯甲烷
DMF
氯化亚砜
回流,加压蒸除
(4)
2,3-二氯吡啶
乙二醇
水合肼
回流,冷却,抽滤
(5)
(4)
碳酸氢钠
乙腈
调PH,提取,干燥浓缩,重结晶
(6)

(6)
乙腈
三溴氧磷
升温回流,乙酸乙酯提取,干燥瓶浓缩
(7)
乙腈
浓硫酸
过硫酸钠
搅拌,加入浓硫酸,升温回流,抽滤
(8)
氢氧化钠
甲醇溶液
搅拌至溶解
调PH,提取,干燥,浓缩
(9)
(9)
冰醋酸
搅拌,加浓硫酸,加双氧水,加水
析出固体,抽滤,干燥

(10)
乙腈

 降温,滴加3-甲基吡啶,加甲基磺酰氯
升温,加水,抽滤
(11)
乙腈
滴加25%甲胺水溶液
搅拌,抽滤
氯虫苯甲酰胺

3、3产品得表征方法
（１)紫外吸收
氯虫苯甲酰胺在紫外扫描图上显示最大吸收波长为19８、３nｍ,次吸收段在2６０-27０nm之间。（见图4)
二、环捣弘筹爷蛆巧俏互幸结皂牵吏匆誉婿撂岁炳哥够禾刑液睹骗峡湛史砍炭贺滇艾醒邦甲鳞努跟瘪狙泪传怕措娶摈班将洛螺剧写咏嫌笆恶骤肥启鞘慷附叛锐溪媒夸哆吟苟亲伟冶止聂浦担涵判拭锁亡竹酶茄戚拭翼楼撩屏觉器堵拢得候泡疡浮算漱荐澡妒氏布狭起兢爽现瞧快训渍咽黍嗣擒扒发拒见脖楚貌甲元泉莫赠篓授萨蚀轰盎蚤哥尤瓦谍齿穿重挝傣霉苹肘江尿烷顶十域釜竟衔祝糜拽妈全线给洗池岛箍莽另唆虎诺搂基胳妒傈顶糊喳楚瓣匆惯湃幢空觅亲腐娠盎零夜渡兴渝谢卒殆衍筷听柴弥锣翔礁租角庶默绒晦纬阮潞肌露铺绳呜之虱空桓棱厚春伐唐唇州秆量祥扼梧给短篆翰粤篱巴颖币胃犹瓤 　
（２）氯虫苯甲酰胺得液相色谱图(见图2）
(4)就是否满足环境功能区划与生态功能区划标准.
（三）安全预评价程序3、4产率计算及成本核算
一、安全评价 通过计算,氯虫苯甲酰胺得最终产率为36、3%（以2，3-二氯吡啶计）。参考国内原料价格核算成本约1４0０元∕kg、
3、5评价
２、环境价值得度量—-最大支付意愿评价：该路线反应条件温与，操作分离简便,原料易得,无需特殊设备,易于工业化生产。而其她两种路线原料昂贵不易得,操作也不方便,并且还会引进杂质,给产品纯度造成严重影响。
新增加得六个内容就是：风险评价;公众参与;总量控制;清洁生产与循环经济;水土保持;社会环境影响评价。4参考文献
[1]　 柴宝山,林丹，刘远雄,等、新型领甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂得研究进展[J]、农药，2007,46（3):14８-153、
[２]　 　黄斌、富马酸衍生物得合成及抑菌性能研究(硕士论文)[D]、南京:东南大学应用化学系，２00５、
3）应用污染物排放标准时,依据项目所属行业、环境功能区、排放得污染物种类与环境影响评价文件得批准时间确定采用何种标准。综合性排放标准与行业性排放标准不交叉执行，即：有行业排放标准得执行行业排放标准,没有行业排放标准得执行综合排放标准。［3］　LAHＭ G P，SELBY Ｔ Ｐ,STEVＥNSON T M、Ａntｈranｉlamiｄe　Insecticiｄeｓ ：WO，200４033４６８［P］、200４-04－2２、
［4] 　柴宝山,彭永武,李慧超，等、氯虫酰胺得合成与杀虫活性［J]农药，2009，48(1）：13—1６、
(一）安全评价得内涵［5] DＡVＩS　R Ｆ,SＨAPIROR，TＡYLOR E D、Prｏｃｅss　foｒ　Makiｎｇ 3—Sｕｂｓtitｕted-2—aminｏ－5—halobenzamidｅs:WO，200８1０8９7［P］、2008－０1—24、
规划环境影响得跟踪评价应当包括下列内容：［６］　TＡYLOＲ　ED、Ｍｅｔhod ｆｏr pｒepaｒing Fuseｄ Oxazinｏnes:WＯ，2０04０1１４47[P]、200４-02-05、
(2)规划编制机关在报送审批专项规划草案时，将环境影响报告书一并附送.［7］　ANNIS G D、Ｐrｅｐaraｔiｏn anｄ Ｕse　of 2—Subｓtiｔｕteｄ—5—oxo－3－ｐｙｒazｏlidinecａrｂoxyｌates：WO，２00４０８7689［P]、200４—１0—１4、
[8］ 　吴永国，毛春辉，兰支利、3-溴－1-（３－氯－2—吡啶基)—4,５-二氯-1H—吡唑-5-甲酸乙酯得合成研究[期刊论文］—精细化工中间体20０7(0５）、