华法林的临床应用.doc

华法林的临床应用
华法林
【临床应用】
适用于需长期持续抗凝的患者。
1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。
2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。
【药理】
1.药效学　本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。
　　本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。
2.药动学　本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为100%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为99.4%，分布容积为0.11-0.2L/kg。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴儿的凝血酶原时间(PT)无影响；也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，随尿排出。
【注意事项】
1.特别警示　本药可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用(INR＞4.0)，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。
2.禁忌症　(1)近期手术及手术后3日内，脑、脊髓及眼科手术者。(2)凝血障碍疾病患者(如血友病、血小板减少性紫癜、真性红细胞增多症、白血病等)。(3)严重肝、肾疾病，肝脏或泌尿生殖系统出血患者。(4)活动性消化性溃疡患者。(5)脑血管出血及动脉瘤患者。(6)开放性损伤患者。(7)心包炎、心包积液、亚急性细菌性心内膜炎、血管炎患者。(8)多发性关节炎患者。(9)内脏肉瘤、出血性肉芽肿患者。(10)严重过敏者。(11)维生素C或维生素K缺乏患者。(12)先兆流产者。13)妊娠早、晚期妇女。
3.慎用　(1)恶病质、衰弱或发热。(2)慢性酒精中毒者(如嗜酒)。(3)活动性肺结核患者。(4)充血性心力衰竭患者。(5)未控制的恶性高血压患者。(6)月经过多者。(7)精神病患者。
4.药物对儿童的影响　应按个体所需调整剂量。
5.药物对老人的影响　老年人应慎用，且用量应适当减少并个体化。
6.药物对妊娠的影响　本药易通过胎盘，可致胎儿畸形，孕妇用药后，流产或死胎率均高达16%-17%。妊娠早期接受本药，可致“胎儿华法林综合征”(表现为严重鼻发育不全、骨骺分离、视神经萎缩、小头畸形、智力迟钝)，也可导致胎儿心、胃肠道或(和)肝脏畸形等。妊娠晚期应用，可引起母体及胎儿出血、死胎。因此妊娠早、晚期妇女禁用本药，易栓症妊娠妇女在此期内抗凝治疗可给予小剂量肝素。遗传性易栓症妇女在妊娠中期采用本药预防或治疗血栓复发者，须在严密的监测下用药。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为X级。
7.药物对哺乳的影响　少量本药可分泌入乳汁，但乳汁及婴儿血浆中药物浓度极低，对婴儿影响较小。但对于受乳儿，仍需小心观察有无出血症状。
8.用药前后及用药时应当检查或监测　(1)用药期间应定期测定INR、PT(应保持25-30秒)，凝血因子Ⅱ活性至少应为正常值的25%-40%(不能用凝血时间或出血时间代替上述二指标)，并严密观察是否有口腔黏膜、鼻腔黏膜或皮下出血。(2)疗程中应定期检查血常规及肝肾功能；应随访检查大便潜血及尿潜血等。
【不良反应】
1.出血是主要不良反应(可为轻微局部淤斑至大出血)，最常见的为鼻出血，此外有齿龈、胃肠道、泌尿生殖系统、脊髓、大脑、心包、肺、肾上腺或肝脏，其中部分原因是用药过量或PT延长。若PT没有超过治疗允许范围而发生出血者，可能存在隐性病灶。也可以表现为偏瘫，头、胸、腹、关节或其他部位的疼痛，呼吸急促，呼吸困难，吞咽困难，不能解释的水肿或休克等。
2.偶有恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞增高、肾病、瘙痒性皮疹、过敏反应等。
3.偶有(致死性)坏疽，皮肤、皮下组织或其他组织栓塞性紫绀，紫色趾甲综合征(发生于治疗3-8周后)，血管炎和局部血栓等，90%的患者为妇女，常发生在用药2-10日。遗传性家族性蛋白C(PC)缺乏症者，在本药治疗过程中，尤易发生皮肤坏疽(高危)。
4.出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高等。
【药物相互作用】
1.保泰松、羟布宗、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯(安妥明)、磺胺类药、丙磺舒、双硫仑、依他尼酸、奎尼丁、甲磺丁脲等与血浆蛋白的亲和力比本药强，竞争结果使游离的本药增多，增强抗凝作用。
2.氯霉素、别嘌呤醇、甲硝唑、西咪替丁、单胺氧化酶抑制药、水杨酸盐、丙米嗪等可抑制肝微粒体酶，使本药的代谢降低，血药浓度升高半衰期延长。
3.减少维生素K的吸收和影响凝血因子Ⅱ合成的药物(如各种广谱抗生素)、长期服用的液体石蜡或考来烯胺(消胆胺等)，与本药合用能增强抗凝作用。
4.能促使本药与受体结合的药物(如甲状腺素、同化激素、苯乙双胍)，可增强本药的抗凝作用。
5.大剂量水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等能干扰血小板功能，促使本药的抗凝作用更明显。
6.阿司匹林能干扰血小板功能，且与血浆蛋白的亲和力较本药强，竞争结果使游离的本药增多，增强抗凝作用。
7.能增强本药抗凝作用的药物还有丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖药、磺吡酮(抗痛风药)等，机制尚不明确。
8.本药应避免与链激酶、尿激酶合用，否则易导致危重出血。
9.肾上腺皮质激素既可增强，也可减弱本药的抗凝作用，有导致胃肠道出血的危险，故一般不合用。
10.抑制本药吸收的药物(包括制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯等)，能减弱本药的抗凝作用。
11.维生素K、口服避孕药和雌激素等药物可竞争有关酶蛋白，促进因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，故能减弱本药的抗凝作用。
12.肝药酶诱导药如苯巴比妥、苯妥英钠、氯噻酮、螺内酯能加速本药的代谢，减弱其抗凝作用。
【给药说明】
1.不能与本药合用的药物：盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等。
2.用药时须严格掌握适应症，在无凝血因子Ⅱ测定的条件时，切不可滥用本药，以防药物过量导致出血。
3.不同患者对本药的反应不一，用量务必个体化。种族、年龄、体重、生理状态、同时服用的药物、食物、环境等多种因素都能改变机体对抗凝药物的反应性。延长PT的药物能加强抗凝药效果而增加出血危险。(1)抗凝期增加出血倾向的因素包括：维生素K1摄入减少、小肠菌群改变、吸收不良、维生素C缺乏病、体重过低、体质衰弱、营养不良、恶病质、肝功能不全、中度以上的肾功能不全、高代谢状态(如发热、甲亢、感染、肿瘤)、胶原病、充血性心力衰竭、腹泻、胆道梗阻、月经期、月经紊乱、放射治疗和低凝血酶原血症初期等。(2)减弱抗凝药效或使PT缩短的因素包括：肠道摄入维生素K过多、抗凝药肠道摄入减少、水肿、糖尿病、高脂血症、甲状腺功能减退、内脏肿瘤。(3)此外，有两种抗凝药耐药状态：抗凝药-维生素K受体部位变异，呈家族性常染色体显性遗传，药物吸收利用及代谢均正常，需用10-20倍超常规剂量才能获得抗凝效果，对维生素K的解毒效果敏感。另一种耐药状态是由于药物代谢或排出加速。
4.依据PT而调整用量，一般维持正常对照值的1.5-2.5倍或以INR值作为监控，将INR值控制于2-3之间。
5.由于本药系间接作用的抗凝药，半衰期长，给药5-7日后疗效才可稳定，故维持量的足够与否必须观察5-7日后才能判断。
6.减少不必要的手术操作，避免过度劳累和易致损伤的活动；抗凝期需肌内注射时应延长局部压迫时间；碱性尿者口服抗凝药期间尿色可呈红色至橘红色；当酸化尿液至pH4以下时，若颜色消失即可除外血尿。
7.如发生明显不良反应，如衰弱、寒战、发热、咽痛、白细胞减少或高敏反应、皮疹时，应停药；若出现坏疽也应立即停药，给予维生素K1及肝素抗凝；反复家族性血栓或PC缺乏症者，应及时检查并合并肝素治疗数日。
8.当PT已显著延长至正常的2.5倍以上或发生少量出血倾向时，应立即减量或停药；当PT超过正常的2.5倍(正常值为12秒)、凝血因子Ⅱ活性降至正常值的15%以下或出现出血时，也应立即停药。严重时可用维生素K1口服(4-20mg)或缓慢静脉注射(10-20mg)，用药后6小时PT可恢复至安全水平；也可输入冷冻血浆沉淀物、新鲜全血、血浆或凝血因子Ⅱ复合物。某些患者发生大出血，但又不能停用抗凝药，则最好单独采用凝血因子替代性输注，不给予维生素K1。
9.本药过量易致出血，早期表现可有淤斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位(特别是泌尿道和消化道，肠壁血肿可致亚急性肠梗阻)，也可见硬膜下和颅内血肿。任何穿刺均可引起血肿，血肿严重时可产生明显的局部压迫症状，甚至可有双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等报道，单次剂量过大时尤其危险。
【用法与用量】
成人——常规剂量
　·口服给药
　1.一般用法：避免冲击治疗。第1-3日，一日3-4mg(年老体弱及糖尿病患者半量即可)，3日后可给维持量一日2.5-5mg(可参考凝血时间调整剂量使INR值达2-3)。因本药起效缓慢，治疗初3日内，由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制可以存在短暂高凝状态，如须立即产生抗凝作用，可在开始同时应用肝素，待本药充分发挥抗凝效果后再停用肝素。
　2.深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)：避免冲击治疗。开始两日一日3-4.5mg，第3日根据PT调整剂量或使用维持量。维持量一日2-8mg。每月测定PT 1-2次，使抗凝强度达到实验室监测的INR要求：DVT、PE治疗使INR值达2-3，复发性DVT及复发性PE使INR达3-4。
　　急性期先用全量肝素，后改为本药抗凝；若口服抗凝药有禁忌或不方便，也可用肝素皮下注射[初72小时使给药间歇期的活化部分凝血活酶时间(APTT)延长1.5倍，使用3个月]。有患者以低剂量肝素皮下注射6周，与口服本药治疗小腿静脉血栓同样有效，但是固定低剂量肝素治疗不足以治疗近端DVT。
　　本药也用以预防高危患者如骨科手术(选择性全髋置换术、膝关节置换或髋骨骨折)或外科手术后长期卧床患者发生DVT或PE。预防DVT包括高危者进行外科手术，口服抗凝使INR达2-2.5；全髋置换或骨折手术INR需达2-3。
　3.左房室瓣病或心房颤动伴栓塞：全量肝素治疗，接着口服抗凝药能减少慢性房颤或左房室瓣膜病患者血栓栓塞发生率。采用低剂量本药抗凝使INR为1.5-3。阵发性房颤或年龄大于60岁伴心脏病(充血性心力衰竭、冠心病)，房颤电转复期者为缺血性脑卒中高危人群，也应采用本药抗凝，比低剂量阿司匹林更有效。年龄轻的心房颤动患者因脑栓塞并发率低，一般不需应用本药。长期口服抗凝药的安全性和有效性，特别与阿司匹林比较，尚需更详细的资料加以阐明。
　4.缺血性脑血栓形成或一过性脑缺血发作(TIA)：全量肝素继之以本药(使INR达2-3)抗凝减少TIA发作，但不减低与TIA相关的死亡率，故这类患者不宜采用本药作为长期治疗。对进展性缺血性脑卒中患者采用抗凝治疗必须个体化。
用药教育
华法林钠片是什么药？
【华法林钠片属于哪一类药物？】
本品是一种抗凝血药。
【华法林钠片主要用于哪些疾病？】
主要用于治疗血栓栓塞性疾病；也可用于治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗死的辅助用药；还可预防性用于曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者。
重要警示
本品可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。
如何安全用药？
【什么情况下严禁使用华法林钠片？】
如果您有下列情况，请不要使用本品：
·近期手术及手术后3日内
·凝血障碍疾病患者(如血友病、血小板减少性紫癜、真性红细胞增多症、白血病等)
·严重肝、肾疾病，肝脏或泌尿生殖系统出血患者
·活动性消化性溃疡患者
·脑血管出血及动脉瘤患者
·开放性损伤患者
·心包炎、心包积液、亚急性细菌性心内膜炎、血管炎患者
·多发性关节炎患者
·内脏肉瘤、出血性肉芽肿患者
·严重过敏者
·维生素C或维生素K缺乏患者
·先兆流产者
·妊娠早、晚期妇女
【什么情况下需要谨慎使用华法林钠片？】
如果您有下列情况，请谨慎使用本品，或者遵医嘱用药：
·恶病质、衰弱或发热患者
·慢性酒精中毒者(如嗜酒)
·活动性肺结核患者
·充血性心力衰竭患者
·未控制的恶性高血压患者
·月经过多者
·精神病患者
·老年人
【华法林钠片的主要副作用有哪些？】
本品可能引起出血(如鼻出血)等。
如果您出现了以上副作用或除此之外的其他副作用，请与医生联系。
【哪些药物可能与华法林钠片发生相互影响？】
如果您正在使用以下药物，请告知医生：
保泰松、羟布宗、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、丙磺舒、双硫仑、依他尼酸、奎尼丁、甲磺丁脲、氯霉素、别嘌呤醇、甲硝唑、西咪替丁、丙米嗪、氯丙嗪、苯海拉明、阿司匹林丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、链激酶、尿激酶、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯、维生素K、苯巴比妥、苯妥英钠、氯噻酮、螺内酯、水杨酸盐、口服降糖药、抗痛风药(如磺吡酮)、肾上腺皮质激素、制酸药、轻泻药、口服避孕药、雌激素类药物、磺胺类药等。
未经医生或药师允许，不要擅自使用或停用任何一种药物。
如何正确用药？
【如何使用华法林钠片？】
请按照医生的处方或说明书的指导用药，不能自行增加或减少用药次数和剂量，也不能自行延长或缩短用药的时间和改变用法。更详细的用法用量可参见专业的药物专论，或者咨询临床医生。
·用法：口服。空腹或与食物同服均可。
【忘记使用怎么办？】
如果您错过用药时间，应尽快在同一日内补用。请勿一次使用双倍剂量。
【使用过量怎么办？】
如果您怀疑用药过量了，请立即停药，并查询更专业的药物专论或者寻求医生帮助。本品过量易致出血，早期表现可有淤斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位(特别是泌尿道和消化道，肠壁血肿可致亚急性肠梗阻)，也可见硬膜下和颅内血肿。任何穿刺均可引起血肿，血肿严重时可产生明显的局部压迫症状，甚至可有双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等。
【还要注意哪些事项？】
在您用药的前后，应该注意以下问题：
·本品不能与盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等合用。
·如发生衰弱、寒战、发热、咽痛、白细胞减少或高敏反应、皮疹时，应停药；若出现坏疽应立即停药并联系医生。
·如摔倒或身体受伤(尤其撞到头部)，应立即告知医生。
·如出现腹泻、感染、胃部不适、尿色呈粉色或红色(碱性尿者口服抗凝药期间尿色可呈红色至橘红色)、红色或柏油样大便、皮肤或巩膜黄染、异常出血(经血量过多)或瘀斑，应告知医生。
·用药期间应避免不必要的手术操作，择期手术者应停药7日，避免过度劳累和易致损伤(可能引起出血或瘀斑)的活动；或您有计划做外科手术、体检或牙科护理前，请告知医生您正在使用本品。
·应在每日同一时间用药。
·不得大幅度改变饮食习惯，也不得摄入酒精；应限制摄入富含维生素K的食物(如牛油果、香蕉、西兰花、干果、葡萄柚、青豆、坚果、柑橘、桃子、土豆、瓜子、菠菜、西红柿等)。
·用药期间应使用可靠的避孕措施。
·不得随意换用其他商品名的华法林钠产品。
·应使用软毛牙刷、电动剃须刀、夜间照明灯。
·由于本品系间接作用的抗凝药，半衰期长，用药5-7日后疗效才可稳定，故维持量的足够与否必须观察5-7日后才能判断。
·抗凝期增加出血倾向的因素包括：维生素K1摄入减少、小肠菌群改变、吸收不良、维生素C缺乏病、体重过低、体质衰弱、营养不良、恶病质、肝功能不全、中度以上的肾功能不全、高代谢状态(如发热、甲亢、感染、肿瘤)、胶原病、充血性心力衰竭、腹泻、胆道梗阻、月经期、月经紊乱、放射治疗和低凝血酶原血症初期等；减弱抗凝药效或使凝血酶原时间(PT)缩短的因素包括：肠道摄入维生素K过多、抗凝药肠道摄入减少、水肿、糖尿病、高脂血症、甲状腺功能减退、内脏肿瘤。
·用药期间应定期测定INR、PT、凝血因子Ⅱ活性，并严密观察是否有口腔黏膜、鼻腔黏膜或皮下出血；疗程中应定期检查血常规及肝肾功能；应随访检查大便潜血及尿潜血等。
·儿童应在成人监护下使用。
特别提醒
【华法林钠片对儿童有哪些影响？】
老年人应慎用，且用量应适当减少。
【华法林钠片对孕妇有哪些影响？】
如果已怀孕或计划怀孕，应告知医生。
本品易通过胎盘，可致胎儿畸形，孕妇用药后，流产或死胎率均高达16%-17%。妊娠早期使用本品，可致“胎儿华法林综合征”(表现为严重鼻发育不全、骨骺分离、视神经萎缩、小头畸形、智力迟钝)，也可导致胎儿心、胃肠道或(和)肝脏畸形等。妊娠晚期应用，可引起母体及胎儿出血、死胎。因此妊娠早、晚期妇女禁用本品。遗传性易栓症妇女在妊娠中期采用本品预防或治疗血栓复发者，须在严密的监测下用药。
【华法林钠片对哺乳期妇女有哪些影响？】
如果正在哺乳或计划哺乳，应告知医生。
少量本品可分泌入乳汁，对婴儿影响较小。但对于受乳儿，仍需小心观察有无出血症状。