肝硬化Cirrhosisofliver-浙江大学.ppt

肝性脑病肝性脑病Hepatic encephalopathy浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院(yyun)厉有名厉有名(2014年年5月版月版)第一页，共五十九页。DefinitionHepatic encephalopathy(HE)is a syndrome observed in some patients with severe liver disease that is marked by personality changes,intellectual impairment,and a depressed level of consciousness.肝性脑病肝性脑病是由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系是由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的神经精神综合征，主要临床表现为行为失常、意识统功能失调的神经精神综合征，主要临床表现为行为失常、意识(y sh)障碍和昏迷。障碍和昏迷。第二页，共五十九页。Definition 轻微肝性脑病轻微肝性脑病:（Minimal hepatic encephalopathy,MHE)v患有肝脏患有肝脏(gnzng)(gnzng)疾病和疾病和/或门或门-体分流病人出现体分流病人出现的一种可检测的认知功能障碍的一种可检测的认知功能障碍v可通过神经可通过神经-心理和神经生理检查发现心理和神经生理检查发现v但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）和周密的神经学检查确诊和周密的神经学检查确诊v同时需排除其他可以引起认知障碍的疾病同时需排除其他可以引起认知障碍的疾病第三页，共五十九页。肝性脑病研究历史肝性脑病研究历史(lsh)回顾回顾:第四页，共五十九页。第第第第11 11 届世界胃肠病大会推荐届世界胃肠病大会推荐届世界胃肠病大会推荐届世界胃肠病大会推荐(tujin)(tujin)的肝性脑病分类（维也纳，的肝性脑病分类（维也纳，的肝性脑病分类（维也纳，的肝性脑病分类（维也纳，19981998）第五页，共五十九页。Epidemiology:1 1，失代偿肝硬化患者常发生，失代偿肝硬化患者常发生HEHE，发生率至少为，发生率至少为3030,而且而且(r(r qi)qi)随着肝功能损害的加重其发生率增加随着肝功能损害的加重其发生率增加2 2，我国住院肝硬化患者中，我国住院肝硬化患者中，MHEMHE的发生率约为的发生率约为39.9%39.9%。随着肝。随着肝功能损害的加重其发生率增加，且与病因无明显相关性。功能损害的加重其发生率增加，且与病因无明显相关性。3 3，肝硬化伴发，肝硬化伴发HEHEv国外发生率国外发生率30-45%30-45%，进展期更高，进展期更高v我国我国10%-50%10%-50%第六页，共五十九页。Etiology:Hepatic cirrhosis（肝硬化）（肝硬化）Severe hepatitis（重症肝炎）（重症肝炎）Primary hepatic carcinoma（原发性肝癌）（原发性肝癌）Severe biliary duct infection（严重胆道感染）重胆道感染）Acute fatty liver of pregnancy（妊娠期急性（妊娠期急性(jxng)脂肪肝）脂肪肝）门门-腔静脉分流术后腔静脉分流术后第七页，共五十九页。Etiology:第八页，共五十九页。Induced Factors:Nitrogenous EncephalopathyNon-Nitrogenous EncephalopathyUremia(尿毒症尿毒症)/Azotemia(氮质血症氮质血症)Sedatives,benzodiazepines（镇静剂，（镇静剂，苯二氮卓类）苯二氮卓类）Gastrointestinal bleeding（消化道（消化道出血）出血）Barbiturates(巴比妥类药物巴比妥类药物)Dehydration(脱水脱水)Hypoxia,hypoglycemia(低血糖低血糖)Metabolic alkalosis(代谢性碱中毒代谢性碱中毒)Hypothyroidism(甲减甲减)Hypokalemia(低钾血症低钾血症)Anemia（贫血）（贫血）Constipation(便秘便秘)Excessive dietary protein（饮食蛋（饮食蛋白过量）白过量）Infection（感染）（感染）Tab 1.Clinical Factors that may precipitate hepatic encephalopathy第九页，共五十九页。Pathogenesis:Ammonia neurotoxicity hypothesis 氨中毒学说氨中毒学说(xu shu)False neurotransmitter hypothesis 假神经递质学说假神经递质学说 GABA-aminobutyric acid hypothesis GABA/BZ复合体学说复合体学说 Amino acid imbalance hypothesis 氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说 Benzodiazepine hypothesis（苯二氮卓类假说）（苯二氮卓类假说）第十页，共五十九页。Ammonia neurotoxicity hypothesisThe GI tract:90%(about 4.0g/d)Kidney:谷氨酰胺酶和谷氨酰胺酶和H+的作用的作用Muscle:磷酸磷酸(ln sun)腺苷脱胺过程腺苷脱胺过程Sources of ammonia:第十一页，共五十九页。Ammonia neurotoxicity hypothesis结肠内结肠内pH6，NH3大量弥散大量弥散(msn)入血入血;结肠内结肠内pH6pH6NH3+H+NH4+第十二页，共五十九页。Ammonia neurotoxicity hypothesisClearance of ammonia:NHNH3 3鸟氨酸循环鸟氨酸循环(xnhun)(xnhun)尿素尿素(nio s)(nio s)（肝）（肝）谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NHNH4 4+NHNH3 3NH3ATP-酮戊二酸酮戊二酸ATP血浆血浆血浆血浆(xujing)(xujing)(xujing)(xujing)氨的去路氨的去路氨的去路氨的去路（肝、脑、肾）（肝、脑、肾）（肾、肠）（肾、肠）（肺）（肺）第十三页，共五十九页。Ammonia neurotoxicity hypothesisClearance of ammonia:the urea cycle（尿素（尿素(nio s)循环）循环）(鸟氨酸鸟氨酸)(胍氨酸胍氨酸)(尿素尿素(nio s)(精氨酸精氨酸)(天冬氨酸天冬氨酸)（精氨酸代琥珀酸）（精氨酸代琥珀酸）(氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸(ln sun)第十四页，共五十九页。Ammonia neurotoxicity hypothesisMechanisms of ammonia neurotoxicity:ProduceClearance正常人的血氨生成与清除保持正常人的血氨生成与清除保持(boch)(boch)动态的平衡；动态的平衡；正常人空腹静脉血氨正常人空腹静脉血氨4070g/dl，门静脉门静脉200300g/dl。第十五页，共五十九页。Ammonia neurotoxicity hypothesisMechanisms of ammonia neurotoxicity:ProduceClearance血氨生成血氨生成(shn chn)(shn chn)过多：过多：外源性和内生性外源性和内生性血氨清除过少血氨清除过少第十六页，共五十九页。Ammonia neurotoxicity hypothesisMechanisms of ammonia neurotoxicity:Neurotoxic effects of ammonia:vAlter the transit of amino acids,water,and electrolytes across the neuronal membrane.vInhibit the generation of both excitatory and inhibitory postsynaptic potentials.氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用:v抑制丙酮酸脱氢酶抑制丙酮酸脱氢酶乙酰辅酶乙酰辅酶A A减少减少 影响三羧酸循环；影响三羧酸循环；v氨的清除氨的清除(qngch)(qngch)需要消耗需要消耗-酮戊二酸、酮戊二酸、ATPATP等物质等物质影响能量代谢；影响能量代谢；v直接作用于神经膜直接作用于神经膜 突触后抑制。突触后抑制。第十七页，共五十九页。Ammonia neurotoxicity hypothesisFactors of influence ammonia neurotoxicity:Excessive dietary protein（饮食中蛋白过量）（饮食中蛋白过量）Hypoxia&Dehydration（缺氧或脱水）（缺氧或脱水）GI hemorrhage（消化道出血（消化道出血(ch xi)）Constipation（便秘）（便秘）Infection（感染）（感染）Hypoglycemia（低血糖低血糖）第十八页，共五十九页。False neurotransmitter hypothesis兴奋性神经递质兴奋性神经递质抑制性神经递质抑制性神经递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素鱆胺鱆胺乙酰胆碱乙酰胆碱苯乙醇胺苯乙醇胺门冬氨酸门冬氨酸多巴胺多巴胺-氨基丁酸氨基丁酸 谷氨酸谷氨酸表表2.两大类神经递质两大类神经递质第十九页，共五十九页。False neurotransmitter hypothesis酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺 鱆鱆 胺胺BBB肠道肠道肝脏肝脏(gnzng)脑脑假神经递质假神经递质抑制性神经递质的生成抑制性神经递质的生成(shn chn)过程示意图过程示意图第二十页，共五十九页。Gamma-aminobutyric acid hypothesis GABA/BZ复合体学说复合体学说(xu shu)GABA is a neuroinhibitory substance produced in the GI tract.GABA是一种是一种(y zhn)胃肠道分泌的抑制性神经递质胃肠道分泌的抑制性神经递质GABA 体循环体循环 血脑屏障血脑屏障 脑脊液脑脊液 突触后突触后 GABA 受体受体 神神经经(shnjng)抑制作用抑制作用.第二十一页，共五十九页。Amino acid imbalance hypothesis芳香族氨基酸如芳香族氨基酸如色氨酸色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸增多；、苯丙氨酸和酪氨酸增多；支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少；支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少；肝脏对胰岛素的灭活作用降低肝脏对胰岛素的灭活作用降低(jingd)(jingd)，促进支链氨基酸，促进支链氨基酸进入肌肉组织的作用，而致血浆含量降低进入肌肉组织的作用，而致血浆含量降低(jingd)(jingd)。第二十二页，共五十九页。Pathogenesis:summaryMechanismHypothesisAmmonia neurotoxicity hypothesisAmmonia and mercaptans produced by the action of intestinal bacteria on urea and protein are elevated in blood and brain as a result of defective hepatic clearance and lead to impaired neural function through cytotoxicity,cell swelling,and depletion of glutamateFalse neurotransmitter hypothesisIncreases in the ratio of plasma aromatic amino acids to branched-chain amino acids increase brain levels of aromatic amino acid precursors of false neurotransmittersGABA-aminobutyric acid hypothesisDefective hepatic clearance of GABA produced by intestinal bacteria,increased neuronal GABA synthesis,and increased production of benzodiazepine receptor agonists leads to neuronal inhibition through stimulation of the GABA receptor complex in postsynaptic membranesTab 3.Pathogenesis of hepatic encephalopathy第二十三页，共五十九页。Pathology:急性肝性脑病：脑组织常无特异性改变；急性肝性脑病：脑组织常无特异性改变；慢慢性性肝肝性性脑脑病病：可可出出现现大大脑脑和和小小脑脑及及皮皮质质下下组组织的原浆织的原浆(yun jin)性星形细胞肥大和增多。性星形细胞肥大和增多。第二十四页，共五十九页。临床表现临床表现因原有肝病的性质临床表现因原有肝病的性质(xngzh)、肝细胞损伤的轻重缓急以及诱因肝细胞损伤的轻重缓急以及诱因的不同，差异很大。的不同，差异很大。第二十五页，共五十九页。临床表现意识障碍：神志意识障碍：神志(shnzh)(shnzh)恍惚，情绪低沉；恍惚，情绪低沉；讲话缓慢，口齿不清；讲话缓慢，口齿不清；定向力和理解力减退；定向力和理解力减退；木僵、嗜睡；昏迷。木僵、嗜睡；昏迷。第二十六页，共五十九页。临床表现 运动异常运动异常(ychng)(ychng)：扑翼样震颤：扑翼样震颤(asterixis)步履不稳步履不稳 共济失调共济失调第二十七页，共五十九页。临床表现 肝功能严重受损的表现：肝功能严重受损的表现：黄疸黄疸(hungdn)(hungdn)、出血倾向、肝臭等。、出血倾向、肝臭等。第二十八页，共五十九页。临床表现 根据意识障碍程度、神经系统根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变分四期：表现和脑电图改变分四期：v前驱前驱(qinq)(qinq)期期v昏迷前期昏迷前期v昏睡期昏睡期v昏迷期昏迷期第二十九页，共五十九页。分期分期主要神经精神表现主要神经精神表现神经系体征神经系体征脑电图脑电图前驱期前驱期轻度性格改变、轻度性格改变、举止反常举止反常多无扑翼震颤多无扑翼震颤无明显异常，无明显异常，波的频率可减少波的频率可减少昏迷前期昏迷前期精神错乱、精神错乱、意识模糊意识模糊常出现扑翼震颤、腱反常出现扑翼震颤、腱反射亢进、肌张力增高、射亢进、肌张力增高、锥体束征（一）锥体束征（一）常出现异常的慢波常出现异常的慢波（波）波）昏睡期昏睡期昏睡昏睡可引出扑翼需震颤可引出扑翼需震颤明显异常的明显异常的波和波和三相慢波三相慢波昏迷期昏迷期昏睡、昏睡、昏迷昏迷深昏迷时不能引出扑翼深昏迷时不能引出扑翼震颤、反射消失震颤、反射消失出现出现波波表表 4-1.4-1.慢性慢性(mn xng)(mn xng)肝性脑病的肝性脑病的分期分期Clinical Grading第三十页，共五十九页。GradeConsciousnessIntellectual functionBehavior/personalityNeuromuscular signs0NormalNormalNormalNormalILack of awareness/Sleep disorderShortened attention spanEuphoria,anxietyImpaired handwriting,tremorIIDrowsinessDisorientation for time or placeInappropriate behaviorAsterixis,ataxia,hyporeflexiaIIISomnolenceGross disorientationMassive personality changeHyperreflexia,rigidity,Babinski signIVComaNo responseTable 4-2.Grading of hepatic encephalopathyClinical Grading第三十一页，共五十九页。第三十二页，共五十九页。实验室检查(jinch)(jinch)血氨水平上升血氨水平上升(shngshng)血液氨基酸组分分析血液氨基酸组分分析第三十三页，共五十九页。特殊(tsh)(tsh)检查脑电图脑电图诱发电位诱发电位心理心理(xnl)测验测验第三十四页，共五十九页。脑电图High-amplitude low-frequency waves（高幅低频（高幅低频(dpn)波）波）Triphasic waves(三相波)wave(8-13 times/s)wave(4-7 times/s).wave(1-5 times/s).第三十五页，共五十九页。EEG of a 69 yrs old patient with hepatic encephalopathy,showing triphasic waves（三相（三相(sn xin)波）波）.第三十六页，共五十九页。Evoked Potential 视觉视觉(shju)诱发电位诱发电位(VEP)听觉诱发电位听觉诱发电位AFP)体感诱发电位体感诱发电位(SEP)第三十七页，共五十九页。Facility Psychometric tests（心理(xnl)(xnl)测验）Number-connection test（数字连接测验(cyn)）Writing,drawing,et al.（写作、绘画等）第三十八页，共五十九页。诊断(zhndun)(zhndun)病史病史:急急/慢性慢性(mn xng)肝病肝病诱发因素诱发因素:感染感染,出血出血症状与体征症状与体征:精神症状精神症状,扑翼样震颤扑翼样震颤,其他并发症其他并发症实验室检查实验室检查:肝功能肝功能,血氨水平血氨水平异常脑电图异常脑电图第三十九页，共五十九页。鉴别(jinbi)(jinbi)诊断Other causes of mental disorder&coma:vIntracranial lesions：各种颅内占位；各种颅内占位；vInfections:脑炎、脑膜炎、脑脓肿等；脑炎、脑膜炎、脑脓肿等；vMetabolic encephalopathy:低血糖、电解质紊乱等；低血糖、电解质紊乱等；vToxic encephalopathy due to alcohol:急性急性(jxng)酒精中毒酒精中毒,戒断综合症戒断综合症,Wernicke脑病等；脑病等；vToxic encephalopathy due to drugs:镇静催眠药等镇静催眠药等;第四十页，共五十九页。肝性脑病的诊断肝性脑病的诊断(zhndun)(zhndun)及评估流程及评估流程 第四十一页，共五十九页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)原则原则:纠正促发因素纠正促发因素(yn s)控制血氨控制血氨对症治疗对症治疗其他其他第四十二页，共五十九页。Treatment(1)Assess vital signs（评估重要生命（评估重要生命(shngmng)体征）体征）Evaluate for GI bleeding（评估胃肠道出血）（评估胃肠道出血）Eliminate sedatives or similar drugs（停止镇静剂及类似物）（停止镇静剂及类似物）Screening for hypoxia,hypoglycemia,anemia,hypokalemia,other metabolic/endocrine factors （寻找缺氧、低血糖、贫血及其他代谢（寻找缺氧、低血糖、贫血及其他代谢/内分泌因素）内分泌因素）去除去除(q ch)诱诱因因:第四十三页，共五十九页。Treatment(2)减少吸收减少吸收:v Low-protein diets(低蛋白饮食低蛋白饮食(ynsh)v Cathartics or enemas(导泄导泄/灌肠灌肠)v Lactulose(乳果糖乳果糖)vOral nonabsorbable antibiotics(抗生素抗生素)降低降低(jingd)(jingd)血氨血氨:第四十四页，共五十九页。Treatment(2)增加增加(zngji)血氨清除血氨清除vAmmonia-lowering drugs：谷氨酸钾、谷氨酸钠、精氨：谷氨酸钾、谷氨酸钠、精氨酸、鸟氨酸、门冬氨酸、乙酰谷氨酰胺酸、鸟氨酸、门冬氨酸、乙酰谷氨酰胺vCompound Amino Acid：以支链氨基酸为主：以支链氨基酸为主GABA/BZ receptor antagonist:氟马西尼氟马西尼Ammonia-lowering therapy第四十五页，共五十九页。肠道微生态肠道微生态(shngti)(shngti)肝性脑病伴随着肠道微生态的改变肝性脑病伴随着肠道微生态的改变(gibin)补充肠道益生菌可改善肝性脑病患者症状补充肠道益生菌可改善肝性脑病患者症状第四十六页，共五十九页。肠道菌群失调肠道菌群失调结肠菌群中细菌的总数增多：结肠菌群中细菌的总数增多：G-杆菌显著增杆菌显著增多，如大肠杆菌、产气荚膜杆菌。多，如大肠杆菌、产气荚膜杆菌。正常结肠内占优势的厌氧菌数量显著减少：正常结肠内占优势的厌氧菌数量显著减少：如双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌。如双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌。正常位于结肠内及小肠下段的某些菌种上移：正常位于结肠内及小肠下段的某些菌种上移：如拟杆菌、铜绿如拟杆菌、铜绿(tngl)假单孢菌、梭菌。假单孢菌、梭菌。回肠内原稀少的粪链球菌大量繁殖、上移。回肠内原稀少的粪链球菌大量繁殖、上移。第四十七页，共五十九页。最新药物最新药物(yow)治疗治疗:1 1，拉克替醇拉克替醇可改善肝硬化患者的可改善肝硬化患者的HEHE，提高患者的生活质量，提高患者的生活质量，疗效疗效(lioxio)(lioxio)与乳果糖相当。推荐的初始剂量为与乳果糖相当。推荐的初始剂量为0.6 g/kg0.6 g/kg，分分3 3次于就餐时服用。以每日排软便次为标准来增减本次于就餐时服用。以每日排软便次为标准来增减本品的服用剂量品的服用剂量2 2，利福昔明利福昔明被美国被美国FDAFDA批准用于治疗批准用于治疗 HE/MHEHE/MHE，还可有效维持，还可有效维持HEHE的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智力测验结果，改善的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智力测验结果，改善MHEMHE。我国批准剂量为。我国批准剂量为400mg/400mg/次，每次，每8 8小时小时1 1次次第四十八页，共五十九页。Treatment(3)维持维持(wich)水、电解质、酸碱平衡水、电解质、酸碱平衡保护脑细胞保护脑细胞防止脑水肿防止脑水肿保持呼吸道畅通保持呼吸道畅通对症对症(du zhng)治疗治疗第四十九页，共五十九页。Treatment(4)糖皮质激素糖皮质激素腹膜透析腹膜透析血液血液(xuy)透析透析人工肝人工肝肝移植和干细胞移植肝移植和干细胞移植其他其他(qt)方法方法第五十页，共五十九页。Treatment(5)高压氧高压氧中医药中医药其他其他(qt)方法方法:第五十一页，共五十九页。药物药物(yow)(yow)治疗治疗MHE-国外国外meta分析分析Dhiman RK,Indian J Gastroenterol 2009,28:516第五十二页，共五十九页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)总结总结:肠道肠道:减少毒素的生成和吸收减少毒素的生成和吸收肝脏肝脏:改善肝功能和增加毒素清除改善肝功能和增加毒素清除.血脑屏障血脑屏障:预防毒素渗透预防毒素渗透(shntu)(shntu)入血脑屏障入血脑屏障.大脑大脑:纠正异常神经元活性纠正异常神经元活性第五十三页，共五十九页。预后预后(yhu)(yhu)(yhu)(yhu):依赖于肝脏损害程度及疾病依赖于肝脏损害程度及疾病(jbng)的诱发因素的诱发因素爆发性肝炎的患者预后最差爆发性肝炎的患者预后最差:80%死亡率死亡率第五十四页，共五十九页。问题问题(wnt)(wnt)与展望与展望:1 1，系统评价现有的，系统评价现有的MHEMHE和和HEHE诊断方法，明确其在不同病因、不同文诊断方法，明确其在不同病因、不同文化背景和教育程度、不同阶段肝性脑病患者中的适用性，从而建化背景和教育程度、不同阶段肝性脑病患者中的适用性，从而建立在我国广大地区具有普适性的立在我国广大地区具有普适性的MHEMHE、HEHE诊断、预测方法。诊断、预测方法。2 2，在我国积极验证，在我国积极验证SONIC SONIC 分级标准和中枢神经系统功能检测分级标准和中枢神经系统功能检测（Central Nervous System Vital Signs.CNSVSCentral Nervous System Vital Signs.CNSVS）的临床意义和）的临床意义和实用价值。实用价值。3 3，通过长期随访研究，明确，通过长期随访研究，明确MHEMHE的常见诱因和发展过程，发现的常见诱因和发展过程，发现(fxin)(fxin)更确切的预测因素，确定治疗适应证和最佳时机更确切的预测因素，确定治疗适应证和最佳时机。第五十五页，共五十九页。问题问题(wnt)(wnt)与展望与展望:4 4，在我国积极验证国际上提出的新型血液生化指标和影像学，在我国积极验证国际上提出的新型血液生化指标和影像学技术对于诊断技术对于诊断MHEMHE的价值。的价值。5 5，应积极探寻，应积极探寻HEHE发生发展发生发展(fzhn)(fzhn)的新机制，并为今后探索新的的新机制，并为今后探索新的治疗新靶标提高基础。治疗新靶标提高基础。6 6，应通过更多设计良好的临床试验，以准确评价治疗，应通过更多设计良好的临床试验，以准确评价治疗HE/MHEHE/MHE药物的有效性。临床试验设计应参考药物的有效性。临床试验设计应参考ISHENISHEN的推荐原则。的推荐原则。第五十六页，共五十九页。思考题思考题:肝性脑病的最新发病机制肝性脑病的最新发病机制(jzh)？肝性脑病的治疗进展？肝性脑病的治疗进展？第五十七页，共五十九页。The End!The End!第五十八页，共五十九页。内容(nirng)总结肝性脑病Hepatic encephalopathy。可通过神经-心理和神经生理检查发现。第11 届世界胃肠病大会推荐的肝性脑病分类（维也纳，1998）。1，失代偿肝硬化患者常发生HE，发生率至少为30,而且随着(su zhe)肝功能损害的加重其发生率增加。抑制丙酮酸脱氢酶乙酰辅酶A减少 影响三羧酸循环。慢性肝性脑病：可出现大脑和小脑及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多。The End第五十九页，共五十九页。