肝病与干扰素的联系-河南乙肝医院讲诉.ppt

干扰素与肝病郑州友好郑州友好(yuho)(yuho)肝病医院肝病医院第一页，共三十六页。肝脏(gnzng)的位置第二页，共三十六页。肝脏(gnzng)的功能清除或转化有毒物质:氨 胆红素 激素 药物(yow)毒素 贮藏功能(gngnng):葡萄糖 脂溶性维生素 叶酸 维生素B12 铜 铁调节功能:调节血糖 胆固醇合成和分泌:白蛋白 凝血因子 转运蛋白 胆固醇 胆汁 葡萄糖 补体第三页，共三十六页。引起肝脏炎症(ynzhng)的原因肝炎肝炎(n yn)第四页，共三十六页。病毒性肝炎病毒性肝炎(n yn)(n yn)（Viral hepatitisViral hepatitis）一组以肝损害为主的传染病多种嗜肝病毒嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊）临床特点：乏力、纳差、肝肿大、肝功能异常、可有黄疸（无症状感染，常见）第五页，共三十六页。我们知道，乙肝是一种传染性较强的病毒性肝炎，乙肝病毒具有很强的嗜肝性，乙肝病毒一直存留于患者体内我们知道，乙肝是一种传染性较强的病毒性肝炎，乙肝病毒具有很强的嗜肝性，乙肝病毒一直存留于患者体内(t ni)(t ni)，并在患者体内，并在患者体内(t ni)(t ni)渐渐的仿制，如果一直这样的话，会加剧患者的肝脏损害，致使患者病情恶化。渐渐的仿制，如果一直这样的话，会加剧患者的肝脏损害，致使患者病情恶化。因而，乙肝医治的要害即是进行抗病毒医治，来铲除患者体内的乙肝病毒。因而，乙肝医治的要害即是进行抗病毒医治，来铲除患者体内的乙肝病毒。目前，市场上治疗乙肝的药物有很多，而干扰素是抗乙肝病毒最常见的药物，并且很多患者也会选择干扰素进行治疗。目前，市场上治疗乙肝的药物有很多，而干扰素是抗乙肝病毒最常见的药物，并且很多患者也会选择干扰素进行治疗。干扰素可以抑制病毒的发展，并杀死患者体内的乙肝病毒，此外，干扰素也有提高患者机体免疫力的作用，在乙肝治疗方面具有一定的积极意义。干扰素可以抑制病毒的发展，并杀死患者体内的乙肝病毒，此外，干扰素也有提高患者机体免疫力的作用，在乙肝治疗方面具有一定的积极意义。但是，干扰素在乙肝治疗方面也有一些副作用。但是，干扰素在乙肝治疗方面也有一些副作用。下面，我们就对干扰素的副作用进行详细的了解。下面，我们就对干扰素的副作用进行详细的了解。一、部分乙肝患者在使用干扰素后会出现头痛、发热、全身乏力、食欲不振、呕吐等不适症状，这些症状随着后期的治疗会逐渐减轻，一般需要一、部分乙肝患者在使用干扰素后会出现头痛、发热、全身乏力、食欲不振、呕吐等不适症状，这些症状随着后期的治疗会逐渐减轻，一般需要2-32-3个疗程后。个疗程后。二、二、80%80%的乙肝患者在服用干扰素三个月后会出现脱发的现象。的乙肝患者在服用干扰素三个月后会出现脱发的现象。三、部分患者还会出现精神方面的副作用，可表现为抑郁、失眠、兴奋、焦虑以及妄想等精神症状。三、部分患者还会出现精神方面的副作用，可表现为抑郁、失眠、兴奋、焦虑以及妄想等精神症状。四、诱发其他疾病。四、诱发其他疾病。第六页，共三十六页。病毒性肝炎在我国危害病毒性肝炎在我国危害(wihi)(wihi)极大极大我国乙肝病毒感染者逾我国乙肝病毒感染者逾1.21.2亿亿 10%10%乙型肝炎患者乙型肝炎患者(hunzh)(hunzh)近近3 3千万千万每年近每年近 30 30万万 人死于肝炎人死于肝炎(n yn)(n yn)或肝癌或肝癌病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高第七页，共三十六页。第八页，共三十六页。第九页，共三十六页。第十页，共三十六页。This Khmer woman died of hepatoma,four months after arriving in a refugee camp in Thailand.第十一页，共三十六页。二、病毒性肝炎二、病毒性肝炎(n yn)的治疗的治疗治疗治疗(zhlio)原则：原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病病 毒治疗是关键。毒治疗是关键。治疗的最高目标（不是唯一目标）：乙肝治疗的最高目标（不是唯一目标）：乙肝HBV DNA阴转，阴转，肝肝脏病理脏病理(bngl)改变恢复，病情稳定；丙肝改变恢复，病情稳定；丙肝HCVRNA转阴。转阴。常常用用药药物物 -干扰素（干扰素（INF-）拉米夫定拉米夫定(Lamivudine)（贺普丁）（贺普丁）阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦FDA批准批准（一）慢性乙肝的抗病毒治疗（一）慢性乙肝的抗病毒治疗第十二页，共三十六页。（二）慢性（二）慢性(mn xng)丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗 目前国际(guj)公认的药物：INF-宜大剂量、长疗程（612个月）疗 效 急性丙肝的抗病毒治疗与利巴韦林合用可能提高(t go)疗效第十三页，共三十六页。干扰素是人和动物细胞受到适宜的刺激产生的一种微量的、具有高度(god)生物学活性的糖蛋白。自发现以来,由于其广谱抗病毒活性、抗肿瘤作用以及强大的免疫调节活性而成为免疫学、病毒学、细胞学、分子生物学、临床医学、肿瘤学等相关领域的研究热点。第十四页，共三十六页。干扰素的分类(fn li)及一般特性 在在2020世世纪纪6060年年代代,人人们们根根据据IFNIFN的的来来源源以以及及其其对对酸酸耐耐受受程程度度将将干干扰扰素素分分为为型型和和型型2 2类类。迄迄今今为为止止,型型干干扰扰素素已已发发现现IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-6IFN-6种种类类型型,而而型型却却只只发发现现IFN-1IFN-1种种。人人们们还还发发现现IFN-IFN-存存在在着着多多种种结结构构序序列列不不同同的的亚亚型型,分分别别命命名名为为11、22、33、2a2a、2b2b等等,目目 前前 已已 鉴鉴 定定(jindng)(jindng)IFN-IFN-的的亚亚型型至至少少有有2323种种。最最近近新新发发现现的的IFN-IFN-被被认认为为是是一一族族新新的的干干扰扰素素,国国际际最最新新分分类类标标准准里里将将它它命命名名为为型型干干扰扰素素,它它分分为为3 3种种亚亚型型,分分别别为为IFN-1IFN-1、IFN-2IFN-2和和IFN-3IFN-3。第十五页，共三十六页。干扰素的分类(fn li)及一般特性 干干扰扰素素的的分分子子量量为为2020100 100 kD,kD,不不能能通通过过普普通通(ptng)(ptng)透透析析膜膜,但但可可通通过过滤滤器器,比比病病毒毒颗颗粒粒小小。干干扰扰素素一一般般在在5656、30 30 minmin不不被被灭灭活活,-20,-20可可长长期期保保存存。型型干干扰扰素素耐耐酸酸,在在pHpH值值为为2.02.010.010.0中中很很稳稳定定。型型干干扰扰素素有有严严格格的的种种属属特特异异性性,不不耐耐酸酸,不不耐耐热热,在在pHpH值值为为2.02.0时时极极易易破破坏坏,在在5656、30 min30 min即被破坏。即被破坏。第十六页，共三十六页。干扰素的分类(fn li)及一般特性干干扰扰素素一一般般(ybn)(ybn)由由150150160160个个氨氨基基酸酸组组成成,含含1717种种氨氨基基酸。酸。干扰素的一般特性干扰素的一般特性:干扰素属于分泌性蛋白干扰素属于分泌性蛋白;干扰素是诱生蛋白干扰素是诱生蛋白;干扰素具有广谱性。干扰素具有广谱性。第十七页，共三十六页。干扰素的分子结构(fn z ji u)IFN-IFN-各各亚亚型型均均含含有有165165166166个个氨氨基基酸酸残残基基,结结构构相相似似,无无糖糖基基,分分子子量量约约为为19 19 kDkD左左右右,不不同同(b(b tn)tn)种种属属之之间间的的同同源源性性为为70%70%左左右右。IFN-IFN-分分子子含含有有4 4个个半半胱胱氨氨酸酸(Cys),(Cys),在在第第9999和和199199位位半半胱胱氨氨酸酸之之间间形形成成2 2个个分分子内二硫键。子内二硫键。第十八页，共三十六页。干扰素的分子结构(fn z ji u)IFN-IFN-主主要要由由活活化化的的T T淋淋巴巴细细胞胞和和NKNK细细胞胞产产生生,丝丝裂裂原原以以及及抗抗原原特特异异性性刺刺激激T T细细胞胞克克隆隆均均可可产产生生IFN-IFN-。在在蛋蛋白白质质水水平平上上,人人成成熟熟IFN-IFN-分分子子(fnz)(fnz)由由143143个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成,第十九页，共三十六页。干扰素的分子结构(fn z ji u)不不同同组组织织或或细细胞胞产产生生干干扰扰素素的的多多少少以以及及产产生生干干扰扰素素的的早早晚晚与与诱诱导导物物的的种种类类有有很很大大关关系系。脾脾、血血液液(xuy)(xuy)、肾肾、脑脑、肝脏、心肌、骨骼肌等的上皮细胞和成纤维细胞。肝脏、心肌、骨骼肌等的上皮细胞和成纤维细胞。第二十页，共三十六页。干扰素的产生机理(j l)与作用机制 干干扰扰素素的的产产生生(chnshng)(chnshng)受受细细胞胞基基因因的的控控制制,由由于于细细胞胞DNADNA中中干干扰扰素素基基因因抑抑制制物物与与干干扰扰素素基基因因结结合合,抑抑制制复复制制系系统统,因因此此,通通常常干干扰扰素素基基因因处处于于被被抑抑制制状状态态。在在诱诱生生剂剂的的作作用用下下,抑抑制制解解脱脱,干干扰扰素素操操纵纵子子开开始始转转录录,合合成成mRNA,mRNA,mRNAmRNA迅迅速速转转移移至至细细胞胞浆浆,在在核核糖糖体体上上转转译译成成干干扰扰素素前前体体,切切除除信信号号肽肽后后,成成熟熟的的干干扰扰素素分分泌泌到到细细胞胞外外。目目前前已已知知干干扰扰素素诱诱生生剂剂可可分分为为病病毒毒诱诱生生剂剂、双双链链RNARNA诱诱生生剂剂(如如PHA-PHA-植植物物血血凝凝素素、ConA-ConA-刀刀豆豆素素)、代代谢谢物物诱诱生生剂剂和和一一些些病病原原菌菌等。等。第二十一页，共三十六页。干扰素的产生(chnshng)机理与作用机制干干扰扰素素不不是是直直接接与与靶靶分分子子发发挥挥作作用用,而而首首先先要要与与靶靶细细胞胞表表面面的的受受体体相相结结合合,通通过过信信号号传传递递,引引发发一一系系列列特特定定的的生生化化(shn(shn hu)hu)反反应应,刺刺激激细细胞胞内内多多种种效效应应蛋蛋白白质质分分子子合合成成,从从而而发发挥挥干干扰扰素素的的功功能能。目目前前所所知知,干干扰扰素素受受体体(IFNR)(IFNR)分分为为2 2类类:一一类类为为型型IFNIFN受受体体,即即IFN-IFN-/受受体体;另另一一类类为为型型IFNIFN受受体体,即即IFN-IFN-受体。受体。第二十二页，共三十六页。干扰素的生物学活性抗病毒作用抗病毒作用 干干扰扰素素具具有有广广谱谱抗抗病病毒毒作作用用,但但其其本本身身并并非非直直接接抗抗病病毒毒物物质质。病病毒毒感感染染首首先先导导致致干干扰扰素素的的产产生生,同同时时病病毒毒感感染染细细胞胞导导致致被被感感染染细细胞胞的的死死亡亡、崩崩解解,干干扰扰素素也也随随之之释释放放,其其分分子子向向附附近近扩扩散散,并并随随血血液液循循环环至至全全身身。干干扰扰素素与与周周围围细细胞胞膜膜上上的的受受体体结结合合,起起着着第第一一信信号号作作用用,活活化化细细胞胞腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶,促促使使cAMPcAMP的的形形成成。cAMPcAMP作作为为第第二二信信使使,从从而而激激活活细细胞胞内内抗抗病病毒毒机机制制(jzh)(jzh),产产生生一一组组抗抗病病毒毒蛋蛋白白。蛋蛋白白激激酶酶、磷磷酸酸二二脂酶和脂酶和2-52-5寡腺苷酸合成酶是第二信使。寡腺苷酸合成酶是第二信使。第二十三页，共三十六页。干扰素的生物学活性抗病毒作用抗病毒作用型型干干扰扰素素的的抗抗病病毒毒作作用用最最强强,主主要要是是通通过过旁旁分分泌泌作作用用,病病毒毒感感染染的的细细胞胞分分泌泌干干扰扰素素保保护护邻邻近近细细胞胞不不再再受受感感染染,即即干干扰扰素素使使邻邻近近细细胞胞处处于于抗抗病病毒毒状状态态,而而IFN-IFN-的的抗抗病病毒毒作作用用有有种种属属特特异异性性。通通常常(tngchng)(tngchng),作作用用于于同同一一种种属属的的细细胞胞时时活活性性最最强强,其其种种属属屏屏障障比比IFN-IFN-、IFN-IFN-严严格格。IFN-IFN-能能够够诱诱导导病病毒毒感感染染的的细细胞胞表表达达病病毒毒抗抗原原,增增加加免免疫疫系系统统识识别别和和杀杀伤感染细胞的能力。伤感染细胞的能力。第二十四页，共三十六页。干扰素的生物学活性免疫调节作用免疫调节作用干干扰扰素素具具有有(jyu)(jyu)很很强强的的免免疫疫调调节节作作用用,尤尤其其是是IFN-IFN是是重重要要的的免免疫疫调调节节因因子子。干干扰扰素素可可以以调调节节T T、B B淋淋巴巴细细胞胞的的免免疫疫功功能能,小小剂剂量量起起促促进进作作用用,大大剂剂量量起起抑抑制制作作用用。干干扰扰素素可可增增加加免免疫疫球球蛋蛋白白IgGIgG的的受受体体表表达达,从从而而有有利利于于巨巨噬噬细细胞胞对对抗抗原原的的吞吞噬噬和和K K、NKNK细细胞胞对对靶靶细细胞胞的的杀杀伤伤以以及及T T、B B淋淋巴巴细细胞胞的的激激活活,增强机体的免疫应答能力。增强机体的免疫应答能力。第二十五页，共三十六页。干扰素的生物学活性抗肿瘤作用抗肿瘤作用主要表现主要表现(bioxin)(bioxin)在在抑制肿瘤的增殖抑制肿瘤的增殖,但需连续使用才有效但需连续使用才有效;干干扰扰素素能能改改变变瘤瘤细细胞胞表表面面的的性性能能,诱诱发发新新的的抗抗原原,从从而而易易被免疫监视系统识别并加以排斥被免疫监视系统识别并加以排斥;抑制肿瘤细胞增生抑制肿瘤细胞增生;通过免疫调节通过免疫调节,增强机体的抗肿瘤能力。增强机体的抗肿瘤能力。第二十六页，共三十六页。干扰素的生物学活性其他生物学作用其他生物学作用除除了了上上述述的的主主要要功功能能外外,干干扰扰素素还还有有其其他他的的一一些些功功能能。如如能能抑抑制制细细胞胞生生长长,这这种种活活性性参参与与其其对对癌癌症症和和感感染染的的抑抑制制作作用用。目目前前还还未未鉴鉴定定出出由由干干扰扰素素诱诱导导产产生生的的,直直接接参参与与抗抗增增殖殖活活性性的的基基因因产产物物,但但IFN-IFN-能能针针对对细细胞胞周周期期控控制制体体中中的的特特异异因因子子发发生生(fshng)(fshng)作作用用,包包括括c-mycc-myc、PrbPrb、D3D3和和cdc25Acdc25A蛋蛋白白来来抑抑制制细细胞胞的的增增殖殖。干干扰扰素素具具有有抑抑制制或或促促进进细细胞胞凋凋亡亡的的双双重重活活性性,发发挥挥哪种活性取决于细胞的分化状态等因素。哪种活性取决于细胞的分化状态等因素。第二十七页，共三十六页。干扰素的应用(yngyng)IFN-IFN-对对皮皮肤肤基基底底细细胞胞癌癌和和鳞鳞状状上上皮皮细细胞胞癌癌的的根根除除率率分分别别达达到到80%80%90%90%和和97%97%。IFN-IFN-是是干干扰扰素素中中抗抗HBVHBV病病毒毒最最强强的的,是是治治疗疗丙丙肝肝的的首首选选药药物物。IFN-IFN-适适于于治治疗疗多多发发性性硬硬化化。干干扰扰素素还还应应用用于于消消化化道道癌癌、肝肝癌癌、生生殖殖道道沙沙眼眼衣衣原原体体感感染染、表表浅浅膀膀胱胱癌癌、尖尖锐锐湿湿疣疣、皮皮肤肤病病、血血液液系系统统疾疾病病、艾艾滋滋病病等等相相关关(xinggun)(xinggun)综综合合治疗。治疗。第二十八页，共三十六页。干扰素治疗zhlio)的禁忌证 干干扰扰素素治治疗疗的的绝绝对对禁禁忌忌证证包包括括：妊妊娠娠、精精神神病病史史 (如如严严重重抑抑郁郁症症)、未未能能控控制制的的癫癫痫痫、未未戒戒断断的的酗酗酒酒/吸吸毒毒者者、未未经经控控制制的的自自身身免免疫疫性性疾疾病病、失失代代偿偿(di(di chn)chn)期期肝肝硬硬化化、有有症症状状的的心心脏脏病病、治治疗疗前前中中性性粒粒细细胞胞计计数数1.01.0 10109 9/L/L和和治疗前血小板计数治疗前血小板计数5050 10109 9/L/L。干干扰扰素素治治疗疗的的相相对对禁禁忌忌证证包包括括：甲甲状状腺腺疾疾病病、视视网网膜膜病病、银银屑屑病病、既既往往抑抑郁郁症症史史、未未控控制制的的糖糖尿尿病病、未未控控制制的的高高血血压压、总总胆胆红红素素 5151 mol/Lmol/L特特别别是是以以间间接接胆红素为主者。胆红素为主者。第二十九页，共三十六页。干扰素的不良反应及其处理(chl)1 1流流感感样样症症候候群群 表表现现为为发发热热、寒寒战战、头头痛痛、肌肌肉肉酸酸痛痛和和乏乏力力等等，可可在在睡睡前前注注射射IFNIFN，或或在在注注射射干干扰扰素素同同时时服服用用解解热热镇镇痛痛药药，以以减减轻轻流流感感样样症症状状。随随疗疗程程进进展，此类症状可逐渐减轻或消失。展，此类症状可逐渐减轻或消失。2 2一一过过性性骨骨髓髓抑抑制制yzh)(yzh)主主要要表表现现为为外外周周血血白白细细胞胞 (中中性性粒粒细细胞胞)和和血血小小板板减减少少。如如中中性性粒粒细细胞胞绝绝对对计计数数1.0109/L1.0109/L，血血小小板板50109/L50109/L，应应降降低低IFN IFN 剂剂量量；1 12 2周周后后复复查查，如如恢恢复复，则则逐逐渐渐增增加加至至原原量量。如如中中性性 粒粒 细细 胞胞 绝绝 对对 计计 数数 0.75109/L0.75109/L，血血 小小 板板30109/L30109/L，则则应应停停药药。对对中中性性粒粒细细胞胞明明显显降降低低者者，可可试试用用粒粒细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子G-CSF)(G-CSF)或或粒粒细细胞胞巨巨噬噬细胞集落刺激因子细胞集落刺激因子(GM-CSF)(GM-CSF)治疗。治疗。第三十页，共三十六页。干扰素的不良反应及其处理(chl)3 3精精神神异异常常 可可表表现现为为抑抑郁郁、妄妄想想症症、重重度度焦焦虑虑等等精精神神病病症症状状。因因此此，使使用用干干扰扰素素前前应应评评估估患患者者的的精精神神状状况况，治治疗疗(zhlio)(zhlio)过过程程中中也也应应密密切切观观察察。抗抗抑抑郁郁药药可可缓缓解解此此类类不良反应，但对症状严重者，应及时停用不良反应，但对症状严重者，应及时停用IFN IFN 。4 4干干扰扰素素可可诱诱导导产产生生自自身身抗抗体体和和自自身身免免疫疫性性疾疾病病 包包括括抗抗甲甲状状腺腺抗抗体体、抗抗核核抗抗体体和和抗抗胰胰岛岛素素抗抗体体。多多数数情情况况下下无无明明显显临临床床表表现现，部部分分患患者者可可出出现现甲甲状状腺腺疾疾病病 (甲甲状状腺腺功功能能减减退退或或亢亢进进)、糖糖尿尿病病、血血小小板板减减少少、银银屑屑病病、白白斑斑、类类风风湿湿性性关关节节炎炎和和系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮样综合征等，严重者应停药。样综合征等，严重者应停药。第三十一页，共三十六页。干扰素的不良反应及其处理(chl)5 5其他少见的不良反应其他少见的不良反应 包包括括肾肾脏脏损损害害 (间间质质性性肾肾炎炎、肾肾病病综综合合征征和和急急性性肾肾衰衰竭竭等等)、心心血血管管并并发发症症 (心心律律失失常常、缺缺血血性性心心脏脏病病和和心心肌肌病病等等)、视视网网膜膜病病变变、听听力力下下降降和和间间质质性性肺肺炎炎等等，发发生生上述反应上述反应(fnyng)(fnyng)时，应停止干扰素治疗。时，应停止干扰素治疗。第三十二页，共三十六页。第三十三页，共三十六页。人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人(grn)说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。第三十四页，共三十六页。第三十五页，共三十六页。内容(nirng)总结干扰素与肝病。下面，我们就对干扰素的副作用进行详细的了解。二、80%的乙肝患者在服用干扰素三个月后会出现脱发的现象。在20世纪60年代,人们根据IFN的来源以及其对酸耐受程度将干扰素分为型和型2类。干扰素一般(ybn)在56、30 min不被灭活,-20可长期保存。干扰素一般(ybn)由150160个氨基酸组成,含17种氨基酸。IFN-分子含有4个半胱氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸之间形成2个分子内二硫键第三十六页，共三十六页。