脊柱脊髓损伤治疗和研究进展.doc

脊柱脊髓损伤治疗与研究进展张光铂中国脊柱脊髓杂志 100029 随着社会的进步与卫生事业的发展许多疾病在减少或被消灭，然而创伤特别是脊柱脊髓 损伤随着交通运输的高速化、体育运动的极限化及暴力伤害的出现，其发生率并未减少。当 今脊柱脊髓损伤在全球呈现：高发生率（美国 3.0 3.5 10 万，中国上海 13.7 100 万）、 高致残率（全瘫为 67% ）、高耗费（ 5 7 万美元患者年，美国）、低死亡率、患者主要 为青壮年（ 70% 患者小于 40 岁）等特点。它已成为全球性的医疗棘手问题，因而加强脊髓损 伤基础研究、进一步提高临床救治及功能康复的研究具有十分重要的意义。 脊柱脊髓损伤后进行外科干预，早期给予整复、减压、固定与融合，为损伤脊髓神经恢 复及早期康复创造条件。因而脊柱脊髓损伤后及时正确地进行外科处理，其意义是不言而渝 的。但脊髓损伤后功能缺失主要由脊髓神经元轴突和神经元靶联有限性系的中断及脊髓损伤 诱发神经元病理性死亡或凋亡所致，因而它决定了外科干预的间接性及有限性。另外，近十 余年来实验研究及临床实践证明：脊髓损伤后继发性损害的防治神经 . 细胞移植和尽快开始 康复训练对功能恢复的重要性，显示了脊髓损伤后综合治疗的意义。早在 1999 年美国治疗截 瘫迈阿密计划 (Miami project) 科学主任 Dr. W. Dalton . Dietrich 及 Dr. Wise Young 就提 出了对脊髓损伤患者的五步治疗法（ Five steps to a cure ），并倡议脊柱外科医生对脊髓 损伤患者尽可能按此法执行。即（ 1 ）注射大剂量的甲基强的松龙（ give methylpsed nisol one ），（ 2 ）根据 SCI 情况进行外科干预和神经保护措施（ Surgical interventions and Ne uroprotection ），（ 3 ）实施雪旺氏细胞移植，（ 4 ）克服再生屏障（ overcoming barriers for regeneration ），（ 5 ）尽快地开始康复训练。以上疗法已得到全球神经科学工作者和 临床医生的认同。因此，我们应充分认识单一外科干预对脊柱脊髓损伤治疗的有限性 一、药物治疗 脊髓损伤的基础研究是解决脊髓损伤问题的根本所在，目前主要集中于脊髓损伤后继发 性损害的机制与脊髓神经的修复和再生的研究。 急性脊髓损伤绝大多数并非均是完全性横断性损害。尽管部分原发性轴突损伤存在，他 们并未死亡，但若处理不及时或处理不当，原发性损伤后，随之而来的继发性损害则可造成 脊髓永久性功能障碍。原发性损伤在外伤一刹那间已经决定，是不可逆的。而继发性损害则 是人们可以加以阻止的或着说是可能防治的。依据脊髓继发性损害的病理过程，人们研制出 许多药物，以期阻止或减少对受伤脊髓的继发性损害，或以期促进神经轴突的生长，这也是 脊髓损伤治疗寄希望之所在。如在过去临床应用的二甲亚砜（ DMSO ）、东莨菪碱、钠络酮 , 各种抗氧化剂 , 自由基清除剂超氧化歧化酶、钙通道拮抗剂尼莫地平等都是这一研究的产物 。近年被更多学者认为临床应用有效的药物为 : ( 一 ) 大剂量甲基强地松龙：激素类制剂在 20 世纪 60 年代就开始在临床应用于脊髓损伤的 治疗，当时的理论基础是激素能减轻脊髓损伤后的继发水肿。近几年经过各国学者深入研究 认为：既往皮质激素治疗脊髓损伤疗效不显，主要是药物剂量不够。为了明确甲基强地松龙 的临床疗效，美国曾组织了三次全国性急性脊髓损伤研究（ the National Acute Spinal Co rd Injury Study, NASCIS ），在美国第一次全国脊髓损伤研究 (NASCIS I) 中，对比了每天 100 毫克和每天 1.0 克 甲基强地松龙 (MP) 对脊髓损伤的疗效，发现两组疗效无明显差异，此后 ，在动物试验系统地观察了 MP 对急性脊髓损伤后治疗剂量的反应曲线，发现 30mg kg 的冲击 量能最大限度地减少组织损害和促进神经功能的恢复。在第二次全国急性脊髓损伤研究 (NAS CIS ) 中 , 对 162 例脊髓损伤后 14 小时以内的患者应用大剂量 MP 与大剂量钠络酮及安慰剂进 行治疗对比观察。 NASCIS 的结果显示，在损伤后 8h 内应用大剂量 MP 治疗的患者，其神经 功能的改善，在统计学上有显著意义，且在一年后效果仍十分明显，因而促使在 1997 年继续 进行 NASCIS 临床研究，限定所有患者都在损伤后 3 8h 内接收治疗，具体应用方法是：第 一次冲击剂量以 30mg kg 从外周静脉 15 分钟内滴注完，间隔 45 分钟后，再以 5.4mg kg h 维 持 23 小时。在对照组采用和甲基强地松龙外观完全一样的安慰剂，以同样方式治疗对照组患 者，两组患者均在伤后 6 周、半年和一年采用双盲法作神经功能恢复检查，经三个不同时段 的神经功能检测证明：在伤后 8 小时内严格按照甲基强地松龙治疗方案进行治疗的病人，其 神经功能包括运动、针刺痛觉和触觉功能均明显好于安慰组，有明显的统计学意义。目前被 认为：大剂量 MP 治疗急性脊髓损伤具有多方面的疗效，包括改善微循环、抑制脂质过氧化、 减少细胞钙内流及维持神经元兴奋等，被认为是目前临床治疗急性脊髓损伤有效药物。其治 疗时间限在伤后 8 小时以内，如在脊髓损伤 8 小时以后应用，不仅效果欠佳，且并发症增加。 然而也有一些作者对该项研究存有质疑，如其分组是否随机合理？统计是否准确客观？认为 所得评分的临床意义尚待商榷等。无论如何，在脊髓损伤早期特别是伤后 24 小时以内应用药 物治疗是应当提倡的。 ( 二 ) 神经节苷脂 : 神经节苷脂在正常神经元的发育和分化中起重要作用，在实验研究中 , 外源性神经节苷脂能促进神经突生长，增加损伤部位轴突存活数目。有报道：在临床对急性 脊髓损伤 72 小时内给于神经节苷脂（ GM1 ） 100mg d 持续 18 32 天，有助于神经功能恢复。 二、脊柱脊髓损伤的外科干预 （一）脊髓损伤的致伤因素：根据影像及病理解剖学研究 , 脊髓神经损伤致伤因素主要 来自伤椎骨折片或部分椎间盘突入椎管内所致，而实际在骨折形成时，对脊髓致伤的外力有 两种，一是在受伤瞬间，骨折移位对神经组织的撞击，对脊髓及神经根造成的牵拉或挫伤； 另是骨折片或椎间盘组织对神经组织的持续压迫。前者是瞬间已形成的，不可逆性的动态损 伤，因而外科复位减压对这类损伤并无确切的意义。而后者是持续的压迫，则需要尽早解除 。实验研究表明：在骨折形成中脊髓所受的瞬间动态损伤远比静止状态的压迫损伤为大。而 临床上影像学检查显示的均为静态下的椎管改变，故它不能完全反映脊髓神经受损的程度。 尽管如此，椎管受压，外力在继续作用于脊髓神经，是阻碍神经功能恢复的一个重要因素， 必须尽早解除对脊髓的压迫，整复固定重建脊柱的稳定性，为脊髓神经恢复创造条件。 ( 二 ) 脊柱脊髓损伤外科治疗的目的：一是重建脊柱的稳定性，使患者的早期活动，减少 并发症，并为全面康复训练创造条件；二是为脊髓神经恢复创造宽松的内环境。因而外科治 疗包括对骨折的整复、矫形、椎管减压或扩容，同时进行坚强内固定与植骨融合。目前更多 的学者对脊柱不稳定骨折特别是伴有神经损伤者，主张及时手术治疗。 ( 三 ) 手术入路选择：手术入路选择取决于骨折的类型、骨折部位、骨折后时间以及术者 对入路熟悉程度而定。 1. 后路手术：解剖较简单，创伤小，出血少，操作较容易。适用于大数脊柱骨折，对来 自管前方的压迫小于 50% 胸腰椎骨折，如正确使用后路整复器械，可使骨块达到满意的间接 复位。椎管后方咬除椎弓根可获得椎管后外侧减压，或行椎椎体次全切除获得半环状或环状 减压。后路手术器械可用于各种类型的胸腰椎骨折脱位。目前常用的整复固定器械：如经椎 弓根螺钉固定系统其固定节段短，复位力强，特别是 RF 、 AF 固定系统可达到属三维、六个 自由度的整复与固定。 2. 前路手术：长期以来施行后路手术，并形成一种传统观念，似乎椎管减压只有通过椎 板切除来完成。既使椎板切除后脊柱稳定性受到破坏也在所不惜。然而由于现代影像学的进 步，可为临床提供脊柱脊髓损伤后的三维形态改变及准确依据。影像学显示：绝大多数脊柱 骨折造成的脊髓损伤或脊髓受压多来自椎管前方，因而采用椎管后壁解除对脊髓的限制行椎 板切除，并未解除来自椎管前方的压迫。特别是当脊柱的前、中柱已然受到破坏（爆裂骨折 、严重压缩骨折）的情况下，如再人为地将仅存的脊柱后柱的稳定性进一步破坏，常使术后 脊柱后凸畸形进一步加重（无论有无内固定），使椎管前方受压进一步恶化，这是过去某些 后路手术效果不佳的重要因素，也是近年一些学者提倡前路手术的重要原因。另外，如爆裂 骨折累及中柱，致脊髓前方受压、特别是椎管压迫超过 50% ，或椎管前方有游离骨块者，由 于神经组织被覆盖在突出骨块的后方，间接复位如不能使骨块前移，而采用后路过伸复位或 “压中间撬两头”的复位方法，会造成脊髓的过度牵拉或进一步损伤。因而在以下情况下应 考虑前路手术。 (1) 脊髓损伤后有前脊髓综合征者； (2) 有骨片游离至椎管前方的严重爆裂骨 折， (3) 陈旧性爆裂骨折并不全瘫； (4) 后路手术后，前方致压未解除者； (5) 前方致压的迟 发性不全瘫患者。脊柱脊髓损伤前路手术是近 10 余年的新进展，它可在直视下充分进行椎管 前侧减压，同时完成矫正畸形和固定融合。 前路器械：后路手术主要为间接减压，即椎管内骨折块的复位主要靠在轴向撑开力的作 用下，借助于后纵韧带的伸展，使附着在椎体上的纤维环及其周围软组织牵引骨折块来完成 的。而前路手术的优点在于：手术可通过椎管前方直视下直接去除致压物，彻底减压，较满 意的恢复椎管的矢状径，同时矫正畸形恢复脊柱生理曲线，大块骨在椎体间支撑植骨融合， 以恢复椎体高度，进行内固定，使融合区可得即刻稳定。 ( 四 ) 脊髓损伤修复研究： 脊髓损伤后解剖重建和功能恢复是十分棘手的问题，当前修复研究的主要途径是从挽救 （ rescue ）受损神经元的迟发性损害和死亡、促进神经元轴突的再生（ regeneration ）和组 织移植替代（ replacement ）三个方面来探讨脊髓修复及功能恢复的可行性。对脊髓损伤修 复的策略主要采取：（ 1 ）应用神经生长因子和或阻断突起延伸抑制物的作用，促进受损 轴突的再生，（ 2 ）用包含促轴突生长物质的支架（ scaffolds ）桥接损伤的脊髓和减少瘢痕 组织引起的障碍，（ 3 ）修复损伤的髓鞘和恢复神经纤维在损伤区冲动传导性，（ 4 ）促进残 存的、未受损的神经纤维的代偿性生长、增加 CNS 的可塑性等几个方面来完成。但这涉及的 内容多范围广，我们应当根据自己的条件 , 对每一策略的可行性掌握正确的研究方向。 三、脊髓损伤修复研究的现状与进展： ( 一 ) 神经元的存活与再生：受损神经元的存活是其再生的先决条件。在去除原发致伤因 素的同时，应用多种手段：如减轻炎症反应、阻断兴奋毒性损伤、减少凋亡发生等，尽可能 使继发性损伤的程度降低到最小；轴突的连续性的中断导致神经元的靶源性营养供给减少和 生理电信号及化学传递功能的受损。针对这两方面的大量基础研究结果，为临床治疗提供了 宝贵线索，包括营养物质的应用、电刺激治疗、与递质传递有关的药物使用等。其中神经营 养因子的应用受到更多关注。经过近 20 年的研究已证明，成年神经元具有再生的潜能，损伤 的脊髓神经元在适宜条件下，可以再生。在促进轴突再生的基础研究中，通过多种技术如细 胞和组织移植，基因治疗、组织工程、瘢痕基质降解、调制免疫反应、细胞内分子信号的修 饰和克服再生抑制等研究，证实成年哺乳动物的中枢神经元在受损后确实可以再生，甚至可 产生靶支配，结果相当令人振奋。但目前还没有资料能提供这些再生神经元具有功能性的说 服力证据，因而它离临床应用还有很大的距离。 ( 二 ) 脊髓损伤后的神经元替代 : 过去 20 年，神经科学工作者探讨了脊髓损伤后促进轴突 再生修复损伤脊髓和恢复运动功能可行性，其中重要的策略必须考虑神经元替代，除了替代 运动神经元、中间神经元、上行感觉轴突和诱导下行运动轴突再生外，还应考虑脊髓损伤的 髓鞘再生、发芽以及控制运动的神经环路的建立。脊髓损伤后神经元替代主要是： 1 、把脊 髓细胞移植至腹角替代丧失的运动神经元， 2 、把脊髓细胞移至损伤区通过再生的脊髓感觉 和脊上轴突形成突触，重建支配其靶神经元， 3 、把脊髓上细胞移植到损伤区的下面，以重 建局部环路和各种反应的神经调制， 4 、探索把分泌神经递质的神经元和脊髓损伤后减轻疼 痛的细胞进行蛛网膜下移植或移植兰斑核（分泌去甲肾上腺素）中缝核（分泌 5- 羟色胺）至 脊髓损伤部位，以探索证明少量移植的神经元可以存活、突起不能进入腹根，但其延伸的突 起可进入复合移植的外周神经，有些神经环路可以建立。但运动功能的恢复很少，胚胎脊髓 移植、神经干细胞移植、雪旺氏细胞移植、嗅鞘细胞移植后神经元可以存活，可促进未损伤 神经元轴突的延伸，可使损伤神经元轴突髓鞘化。其解剖重建和电生理结果都得到满意的结 果，但运动功能恢复的报告却很少，这主要问题是运动神经回路的建立及其与靶器官的突触 连接仍不太了解。神经元替代策略在脊髓损伤后恢复运动虽没有完全成功，但这是值得重视 的前瞻性研究课题。 ( 三 ) 轴突导向：神经系统发育中，神经轴突到达远距离的靶细胞形成突触连接是最为关 键的精细环节。这种正确的导向主要依赖于周围环境中的吸引和推进暗号（ attractive a nd or repulsive guidance cue ）。导向暗号与相应膜受体结合后，引起一系列信号转导 ，最终导致细胞骨架的重排。当轴突损伤时，轴突导向、生长过程涉及的众多信号整合还不 清楚，导向暗号在体内决定轴突生长机制尚需进一步阐明。 ( 四 ) 克服再生屏障 : 脊髓受伤后损伤区域与正常组织之间有星形胶质细胞增生形成胶质 瘢痕作为一个物理屏障阻碍了神经的再生，另外脊髓受损后神经元轴突缺少延长能力，过去 认为是缺少刺激再生的神经营养因子所致。目前证明脊髓损伤后存在抑制因子，它能降低自 发和移植诱发轴突的再生能力，经鉴定这些因子在体内和发育过程中存在于髓鞘，少突胶质 细胞，形成疤痕的细胞和胞外基质，这些因子是 Nogo-A 、髓鞘相关糖蛋白（ MAG ），蛋白多 糖（ CSPG ）， semaphorin 和 ephrin 家族等。实验证明当用 Nogo-A 的特异抗体注入急性、慢性 不完全性胸段脊髓损伤大鼠后可改善运动功能。资料证明把成年大鼠背根神经节神经元移植 至出现 Wallerian 变性的神经系统白质，其轴突能延长，但不能超越胶质瘢痕，表明还存在 其它抑制分子，要达到有功能意义的再生尚需中和多种抑制分子。这种脊髓损伤区周围产生 的生物学屏障，使损伤组织与健康组织隔离，阻断了生长跨越这个屏障，这些抑制分子的抗 体和降解酶已引起许多科学家和生物技术公司的青睐。假如这些分子在损伤部位能被消除， 则轴突生长就成为可能。所以在研究中为达到成功再生的治疗目的，既要使用促进生长因子 ，同时也要除去抑制因子。 ( 五 ) 增强受损脊髓的自发可塑性 : 临床观察和实验证据显示脊髓损伤后常伴有一定程度 的功能恢复，在某种条件下，并与运动功能恢复相关，尤其残存的脱髓鞘轴突和轴突出芽在 功能恢复中起重要作用。表明可塑性的形成对功能恢复具有不可低估的作用。多种康复手段 的运用不仅可通过诱导可塑性出现、促进功能的部分恢复，同时可能对去靶支配的组织的功 能反应性的维持具有积极的作用。 尽管脊髓损伤修复研究已取得了令人鼓舞的进展，但仍有大量的繁重而艰巨工作需要去 做，但我们可以预测，发育神经生物学的研究进展使突起生长（ Neurite growth ）、轴突导 向（ Axon guidance ）、导靶（ Target-finding ）和突触稳定（ Synapse stabilitation ）的 细胞和分子生物机制正逐步得到阐明。随着神经科学研究的成功和生物新技术的不断发展， 在不久的将来损伤脊髓的再生能得到不断的进展，神经元替代、髓鞘重建、轴突导向、功能 恢复、生长屏障克服一定能得以实现，并能尽快地进入临床。 四、康复治疗： 脊髓损伤后，除积极地为防止或减少继发性损伤开展药物治疗外，而外科治疗则是为脊 髓神经恢复创造一个宽松稳定的内环境，为早期康复创造条件，减少脊髓损伤患者由于长期 卧床所致的并发症。然而如何最大限度地恢复肢体残存功能，提高患者的生活质量，建立站 立或行走功能等，使其能尽快回归社会，则是全面康复治疗的重要内容，也是对脊髓损伤患 者治疗的重要环节。下面仅就泌尿系康复及步行能力康复作一简单讨论。 ( 一 ) 泌尿系统的康复 在脊柱脊髓损伤患者中由于膀胱功能障碍引起的严重尿潴流和尿路感染，至后期发生的 慢性肾功能衰竭是截瘫患者死亡的主要原因。 1976 年我国唐山大地震截瘫患者 15 年后的死亡 原因调查资料显示，截瘫患者 49 66 的死亡与尿毒症有关。因此预防尿潴流和尿路感染、 重建脊髓损伤后患者的膀胱功能对减少肾功能衰竭，提高截瘫患者的生活质及降低死亡率具 有十分重要的意义。 1. 巴录酚 (Baclofen) 治疗脊髓损伤后痉挛性膀胱： Baclofen 被认为是目前有效且副作用 小的肌肉松弛剂，自 70 年代以来国外一直用于治疗脊髓损伤后肌痉挛，近年来我国有作者将 此药用于治疗脊髓损伤后痉挛性膀胱，取得了良好的效果。最初剂量每日三次，每次 5mg, 隔 3 7d 每次增加 5mg ，最大剂量为 75mg d 。患者服药后，逼尿肌反射明显减弱，膀胱容积明 显增加使患者的贮尿及排尿功能得到恢复或明显改善。 2. 膀胱腹直肌间置术：脊髓损伤后膀胱逼尿肌无反射或反射低下，而尿道压力正常者， 可手术分离腹直肌及其前鞘和后鞘，将膀胱置于腹直肌前后鞘之间，术后可避免膀胱的过度 膨胀，排尿时收缩腹直肌可增加逼尿肌的力量，同时可用手外压膀胱协助排尿，有作者报道 ：此方法 80 以上的患者术后可解决自行排尿问题，其残余尿减少到 100ml 以下，可避免导 尿和膀胱造瘘带来的不便。 3. 膀胱控制器：即骶神经前根电刺激器 (Sacral Anterior Root Stimulator), 该控制器 由三部分组成，包括体内植入部分、体外控制部分和测试块部分。体内植入部分是通过手术 方法将导线上的两个电极分别置于左右骶神经根，并通过电极旁的硅胶片间其缝合固定。体 外控制部分是由控制盒、连接线和发射块组成。测试块用于每次刺激前检查发射块是否能正 常工作。早在 1976 年 Brindley 研制出膀胱控制器并用于临床，结合骶部去传入方法 ( 切断骶 神经后根 ) ，重建膀胱功能取得良好的疗效。该装置价格昂贵。国内尚无进口。现已研制出 国产膀胱控制器，目前正在实验观察，若将来用于临床对延长截瘫患者的寿命及提高其生活 质量具有重要意义。 ( 二 ) 步行能力康复 过去胸段及胸段以上的完全性截瘫患者大部终生是靠轮椅活动，只有腰 1 以下的完全性 截瘫经过训练才有获得站立及具有实用性步行的可能。近年来由于康复工程、康复生物力学 、康复训练、康复器械，特别是步行器的发展与进步，使胸 4 以下的截瘫患者能站立起来具 有实用性步行及参与社会活动成为可能，这是近年来脊髓损伤康复治疗的新进展。 1. 肌电控制步行系统：它是应用微电子技术和信号处理技术研制出的一种适用于截瘫病 人康复的计算机系统，它能够使截瘫病人在微计算机的控制下，通过功能性电刺激使瘫痪肢 体产生肌力，站立、坐下、迈步等基本功能运动，它是一种促进截瘫病人康复训练的较新方 法。 2. 小型电子助行器：功能性电刺激 (FES) 的应用，为中枢神经系统损害所致的肌肉瘫痪 功能重建和训练提供了有效的手段，它既可辅助行走，又可用于治疗。但它主要适用于不完 全性瘫痪肢体的患者。 3. 助动功能步行器：以 ARGO(Advanced Reciprocating Gait Orthosis) 为代表的助动 功能步行器，已在临床取得较好的效果。该步行器是以髋骶部金属半环为杠杆支点 , 以胸背 部束带为力点。当患者身体重心置于一侧下肢，对侧上肢下撑，使对侧下肢离开地面，患者 挺胸伸髋，施力于背部束带，则对侧下肢向前迈出，向前迈步的力量通过钢索传递到对侧下 肢，此时前移拐杖，使身体重心前移，并转至对侧下肢，重复上述动作而迈另一步。这样通 过患者身体重心向两侧往复式移动，引导患者身体前行，从而使患者能真正使用自己的下肢 站立行走。 ARGO 设计的特点是：步行器不仅在步行中有助动功能，而在患者站立与坐位姿势互换过 程亦有助动功能，不需要患者用手去开关膝关节部位的铰锁，而是由膝部支具的弹性装置得 到助动，使患者可直接起立或坐下。经应用助动步行器训练进行站立或步行，使患者感到与 正常人一样在同等高度上进行对话和交流，增强了自立自强的信心，减少了患者心理障碍， 增强了参与社会活动的能力，促进患者早日回归社会。因而 ARGO 使绝大部分截瘫患者摆脱长 期依靠轮椅生活成为可能。这为提高脊柱脊髓损伤患者的行动能力开辟了新的途径。 综上所述，对脊柱脊髓损伤的治疗不能采用单一的方法，让我们接受新概念、应用新技 术、进一步加强脊髓损伤修复研究，向人类脊髓损伤发起新的挑战，为在新世纪有所新的突 破而努力！在新的世纪，瘫痪病人不仅可能站起来，而且可望实现真正意义上“正常人”的 生活。