隐球菌病的流行病学与综合防控.doc

隐球菌病的流行病学与综合防控
摘要：隐球菌病（cryptococcosis）是一种由新生隐球菌引起的真菌感染性疾病，脑膜、脑、肺、皮肤、中枢神经系统或其他内脏均可受累。自1946年我国报道第一例隐球菌病以来，几乎各地均有发现，近年来发病有上升趋势。新生隐球菌是本病唯一病原菌，本病传播途径尚未阐明，当机体免疫力下降，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素等患者易患本病。临床表现可分为肺隐球菌病、中枢神经系统隐球菌病、皮肤黏膜隐球菌病、骨隐球菌病及内脏隐球菌病。早期诊断主要依靠临床医生的高度警惕。治疗以系统应用抗真菌药物为主。
关键词：隐球菌；流行病学；综合防控
发病原因
通常认为，新生隐球菌（cryptococcus neoformans）是本病唯一病原菌。该菌广泛分布于自然界中，从人的皮肤、土壤、灰尘、鸽粪中都能找到。在大城市中，掉落在窗台的鸽粪常成为传染源。隐球菌属包括17个种和18个变种，其中仅新生隐球菌及其变种具有致病性。新生隐球菌是圆形的酵母型菌，周围有宽阔的荚膜，称厚荚膜。菌体直径4—20um，荚膜宽3—5um，菌体内有一个或多个反光颗粒，为核结构。部分菌体可见出芽，但不形成假菌丝。非致病性隐球菌无荚膜。新生隐球菌在沙保培养基和血琼脂培养基上，于25℃和37℃均能生长，非致病性隐球菌则在37℃不能生长。培养数日形成酵母型菌落，表面黏稠，初为乳白色，后转变成橘黄色。此菌能分解尿素可与假丝酵母菌区别。人与动物均可感染。近年发现，其他隐球菌亦可致病，如罗伦特隐球菌(Cryptococcus laurentii )、加特隐球菌（Cryptococcus gattii）等。
发病机制
　　本病传播途径尚未阐明，当机体免疫力下降时，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素的患者、艾滋病、白血病等病人易患本病。新生隐球菌几乎全部经肺入侵而感染人体，90%病损仅局限于肺部，10%可经血行传播扩散至其他器官。中枢神经系统及皮肤是最常见的继发感染的部位，该菌易侵犯中枢神经系统可能与脑脊液中存在的天门冬素及肌酐有助于菌生长有关。
病理生理
　　本病基本病理变化有两种：早期为弥漫性浸润渗出性改变，晚期为肉芽肿形成。在早期病灶组织中有大量的新型隐球菌集聚，因菌体周围包绕胶样荚膜，使菌与组织没有直接接触，故组织炎症反应不明显。肉芽肿的形成常在感染数月后，可见巨细胞、巨噬细胞及成纤维细胞的增生，淋巴细胞和浆细胞浸润，偶见坏死灶及小空洞形成。肺部病变可见少量淋巴细胞浸润，肉芽肿形成，广泛纤维化。脑组织较其他组织更易形成小空洞，脑膜增厚，有肉芽肿形成，以基底节及皮层的灰质受累最严重。皮肤黏膜隐球菌病有两型损害病变：（1）胶质性损害：组织反应小，局部有大量菌体聚集；（2）肉芽肿性损害：可有明显组织反应，包括组织细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及成纤维细胞浸润，可有坏死区。
临床表现
多发群体
　　当机体免疫力下降时，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素等患者、白血病、艾滋病易患本病。
疾病症状
　　本病依照临床表现可分为肺隐球菌病、中枢神经系统隐球菌病、皮肤黏膜隐球菌病、骨隐球菌病及内脏隐球菌病五型。
　　肺隐球菌病：环境中存在的新生隐球菌直径小于10μm，经呼吸道吸入人体后，一旦其沉积在呼吸道中，在较高的二氧化碳浓度的影响下，形成明显的多糖荚膜保护层以拮抗宿主的防御机制。多数健康人感染可以自愈或病变局限于肺部。在免疫功能受损的病人，隐球菌能够进展活动，可引起严重肺部感染甚至经血行播散全身。症状有咳嗽、胸痛、乏力、地热、体重减轻等，常有少量粘液痰或血痰，痰内可找到病原菌。X线表现：病变以双侧中下肺部为多见，亦可为单侧或局限于某一肺叶，可呈孤立的大球形灶或数个结节状病灶，周围无明显反应，类似肿瘤；或为弥漫性粟粒状阴影；或呈片状浸润阴影。约10%患者有空洞形成。
　　中枢神经系统隐球菌病：患者常诉前额、双颞或眼球后疼痛，间歇发作，疼痛逐渐加重，多伴有发热及颈强直、抬颈抬腿试验阳性等脑膜刺激征。若发生脑实质局限性肉芽肿，出现单纯占位性病变，可出现恶心、呕吐、智力减退、昏迷、偏瘫、视物模糊、眩晕、眼球麻痹、眼球震颤、复视等症状。精神障碍可很显著。亦可出现癫痫样发作。本病常发生于艾滋病患者，是其死亡常见原因之一。
　　皮肤黏膜隐球菌病：隐球菌的皮肤感染最多见于头颈部，常因原发灶的播散引起，见于10%-15%患者中。皮疹表现为丘疹、痤疮样脓疱或脓肿，易溃烂。大约有50%的HIV感染者将发生传染性软疣样皮损。皮肤的原发损害较罕见，表现为孤立的瘭疽，须依据明确的植入史及可疑植入物中培养出隐球菌才能确诊。有2/3患者可同时因累及黏膜而呈结节性、肉芽肿性或溃疡性损害。
　　骨隐球菌病：好发于颅骨及脊柱，但常不累及关节。骨损害常呈慢性多发的散在破坏性病变，无骨膜增生，可有肿胀及疼痛。X线无特殊表现。
　　内脏隐球菌病：播散性隐球菌病可首先表现在许多脏器或系统上，据报道，感言、骨髓炎、前列腺炎、肾盂肾炎、腹膜炎等都可以作为隐球菌病的首发表现。胃肠道及泌尿生殖系统的感染与结核病相似。个别情况可侵犯心脏引起心内膜炎。
诊断鉴别
　　1、辅助检查：
　　(1)病原学检查
　　①墨汁染色法：是迅速、简便、可靠的方法，根据受损部位不同取所需检查的新鲜标本，如脑脊液、痰液、病灶组织或渗液等，置于玻片上，加墨汁1滴，覆以盖玻片，在显 微镜暗视野下找隐球菌，可见圆形菌体，外轴有一圈透明的肥厚荚膜，内有反光孢子，但无菌丝。反复多次查找阳性率高，脑脊液应离心后取沉淀涂片。
　　②真菌培养：取标本少许置于沙氏培养基中，在室温或37℃培养3—4天可见菌落长出。
　　(2)血清学检查
　　由于病人血清中可测到的抗体不多，因此检测抗体阳性率不高，特异性不强，仅作辅导诊断。通常检测新型隐球菌荚膜多糖体抗原，以乳胶凝集试验灵感而特异，且有估计预后和疗效的作用。
　　(3)病理学检查：
　　视病期及受累器官而异。在脑组织内可以无组织反应而仅见胶样粘液性水肿。脑膜呈慢性、非特异性化脓性炎症反应，伴大量淋巴细胞及浆细胞浸润。慢性病灶中可见结核性肉芽肿样表现。组织内可见菌体。皮肤黏膜隐球菌病有两型损害病变：（1）胶质性损害：组织反应小，局部有大量菌体聚集；（2）肉芽肿性损害：可有明显组织反应，包括组织细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及成纤维细胞浸润，可有坏死区。
　　2、鉴别诊断：本病的早期诊断对于预后及减少或避免后遗症的发生尤为重要。早期主要依靠临床医师的高度警惕，怀疑出现脑病时应及时行脑脊液检查如直接墨汁图片查是否有厚荚膜的菌体，同时行脑脊液培养。中枢神经系统隐球菌病须与结核性脑膜炎、颅内占位性病变及其他颅内疾病相鉴别。
疾病治疗
一般治疗
　　1、积极治疗原发并，去除病因。
　　2、严格掌握抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的用药指征。
　　3、加强护理和支持疗法。
抗真菌治疗
　　可选用氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B及其脂质体等。对于严重患者，予静脉应用两性霉素B后口服氟康唑的标准治疗方法。在无艾滋病的轻症患者，氟康唑口服400-600mg/d，连用8-10周可能有效。在其他抗真菌药效果不佳时，伏立康唑有一定的治疗效果。卡泊芬净对本病作用有限。对皮肤黏膜隐球菌病出全身用药外，还应辅以局部处理。
　　1、二性霉素B为多烯类抗生素，与真菌胞膜上的固醇类结合，改变膜的通透性，使菌体破坏，起杀菌作用。是目前治疗隐球菌病、组织胞浆菌病和全身念珠菌病的首选药物，对曲霉素菌病效果较差。
　　（1）静脉滴注：开始义用小量，每日0.1mg/kg，如无不良反应，渐增至每日1—1.5mg/kg，疗程1—3个月。静注时用5%葡萄糖液稀释，浓度不超过0.05—0.1mg/ml，缓慢静脉滴注，每剂不少于6小时滴完。浓度过高易引起静脉炎，滴速过快可发生抽搐，心律时常、血压骤降，甚至心跳停搏。
　　（2）椎管内注射或脑室内注射：限于治疗隐球菌性膜的病情严重或静脉滴注失败的病例。儿童鞘内注射，首次0.1mg用蒸馏水（不用0.9%氯化钠溶液）稀释，浓度不超过0.25mg/ml（偏稀为宜）或将药物与腰穿时引流出的脑脊液3—5md混合后一并缓慢注入。以0.5mg为止不低超过0.7mg。疗程一般约30次，如有副作用可减量或暂停用药，脑脊液内药物过多可引起蛛网膜炎而脑脊液细胞增多，暂时性神经根炎、感觉消失、尿潴留、甚至瘫痪、抽搐，如及早停吆五，大多能缓解。
　　（3）二性霉素的副作用：恶心、呕吐、腹痛、发热、寒战、头痛、头晕、贫血、血小板减少，血栓性静脉炎等，对炎、肾、造血系统有一定毒性。为减轻副作用，可于治疗前半小时及治疗后3小时给阿司匹林，严重者可用静脉滴注氢化可地松或地塞米松。用药期间，应每隔3—7天检查血、尿常规及肝、肾功能，血清肌酐>2.5mg/dl时用药应减量，尿素氮>40mg/d应停药，停药2—5周恢复正常，再从小剂量开始给药，注射部位易发生血栓性静脉炎，最初输液部位宜先从四肢远端小静脉开始。
　　2、5—氟胞嘧啶是一种口服系统性抗真菌化学药物，对隐球菌和白色念珠 菌有粮食抑制作用。可与二性霉素B合用，治疗全身性隐球菌病，剂量为每日50—150mg/kg，分4次口服，疗程4—6周。婴儿剂量酌减。口服吸收良好，血清浓度高，脑脊液浓度可达血清的64—88%，容易产生耐药性，副作用有恶心、呕吐、皮疹、中性粒细胞核血小板减少，肝肾损害，与二性霉素B合用时可减少耐药性，药量可稍减，毒性反应可减轻，可缩短疗程。
　　3、氟康唑（Fluconazol）双三唑类抗真菌药，作用机理和抗菌谱与酮康唑相似，体内抗真菌活性比酮康唑强，生物利用度高，口服吸收好，对念珠菌、隐球菌等有抑制作用，可在脑脊液中达到有效治疗浓度>3岁每日3—6mg/kg，一次口服或静滴，副作用有胃肠反应，皮疹、偶致肝功能异常。
4、使用隐球菌荚膜的单克隆抗体治疗隐球菌病已经取得了一定的进展。鼠来源的荚膜特异性单克隆抗治疗20例隐球菌病的一期临床研究在国外已经完成，其临床疗效仍需进一步研究。Thl型细胞因子IFN一γ也被用于中枢神经系统隐球菌病的治疗，目前仍需通过大规模临床实验验证其疗效。