腺苷受体调节睡眠觉醒作用机制进展.pdf

腺苷是 ATP 代谢产物 在脑内广泛存在。腺苷受体分为 A1、A2 A、A2 B和 A3四种受体（re-ceptorR）亚型。研究显示：内源性腺苷可能通过 A1R 和 A2 AR 发挥睡眠调节作用。A1R 在中枢系统分布广泛 兴奋位于觉醒系统组胺能、基底前脑胆碱能神经上的 A1R 诱发睡眠；腺苷 A2 AR相对集中分布于前脑区 兴奋 A2 AR 可引起强大的睡眠效应；A2 AR 可能介导内源性前列腺素 D2的睡眠调节作用 是咖啡因促觉醒作用的主要靶点。A1R 和 A2 AR 在睡眠觉醒调节中的贡献 至今仍有很大争议 本文综述腺苷受体睡眠调节作用研究进展。关键词神经生物学；腺苷受体；基底前脑；前列腺素 D2；睡眠中图分类号：R 7 4 9文献标识码：A文 章 编 号：1 0 0 9-2 5 0 1（2 0 1 1）0 2-0 2 1 4-0 5腺苷是三磷酸腺苷（adenosine triphosphateATP）的代谢产物 广泛分布于脑内1。1 9 5 4年Fredberg 和 Sherwood 首先从猫身上发现腺苷具有促进睡眠作用2 之后大量研究支持这一观点3 7。腺苷来源于“能量货币”ATP 的分解 在觉醒期间不断累积 随睡眠的进展而降低 因此被认为是内源性睡眠调节物质8。随着基因技术与药理学实验方法的发展 人们对腺苷受体睡眠调节作用的理解不断加深 本文综述其研究进展。1 脑内细胞外腺苷水平与睡眠调节大脑在觉醒或睡眠剥夺期间不断消耗能量能量代谢产物腺苷的累积可看作是大脑能量消耗增多的信号。Porkka-Heiskanen 等运用微透析技术检测猫基底前脑（basal forebrainBF）等脑区细胞外腺苷浓度 发现腺苷水平随觉醒时间的延长而上升 并在睡眠期间下降9。2 腺苷受体分类与分布腺苷受体（receptorR）又被称为 P1 受体1 0 属于 G 蛋白偶联受体家族 已在哺乳动物中成功克隆出四种受体亚型 分别为 A1R、A2 AR、A2 BR 和 A3R1 1。A1R 脑内含量最多 集中分布在大脑皮质、小脑、海马和基底前脑等脑区1 2 与突触后 K通道激活和突触前 Ca2 通道抑制偶联 两种偶联作用都可以抑制神经元活性1 3。A2 AR 在纹状体苍白球、伏隔核、嗅结节、嗅球等部位高度表达 其余脑区表达很低1 4 与腺苷环化酶的激活偶联。A2 BR 和 A3R 在脑中分布较少。腺苷各型受体的分布见表1。众多实验证据提示：腺苷 A1R 和 A2 AR 都可能参于睡眠调节1 5 1 6 但介导腺苷睡眠调节作用存在很大争议。2 1 4表1 腺苷各型受体的分布受体类型主要分布部位A1R大脑皮层、丘脑、海马、基底前脑、下丘脑外侧、小脑、延髓、嗅球A2 AR纹状体苍白球、伏隔核、嗅结节、嗅球、大脑皮层、丘脑、海马A2 BR脑中表达水平较低A3R海马、小脑3 A1R 的睡眠调节作用3 1 基底前脑 A1R 的睡眠调节作用用微透析方法向大鼠 BF 区灌注腺苷或 A1R 选择性激动剂 并记录神经元放电 发现能剂量依赖地抑制其放电 A2 AR 选择性激动剂无此作用。相反 A1R选择性拮抗剂可使神经元放电增加1 7 1 8。向 BF注射选择性 A1R 阻断剂后 动物非快动眼（non-rapid eye movementNREM）睡眠减少 觉醒时间增加 而选择性 A2R 阻断剂无明显作用1 9。向 BF 灌注 A1R 反义寡核苷酸 抑制 A1R 表达动物 NREM 睡眠和 Delta 波活动下降 觉醒增加2 0。以上实验结果提示腺苷可能作用于 BF 的A1R 而不是 A2 AR 诱导 NREM 睡眠。然而 BF 内9 5 胆碱能神经元损毁的大鼠经6h 睡眠剥夺后 BF 内腺苷浓度并未上升 但睡眠剥夺后的睡眠反弹却未受影响；向胆碱能神经元缺失小鼠的 BF 注射选择性 A1R 激动剂 仍可诱发睡眠1 6 说明 BF 胆碱神经元的存在和 BF腺苷的累积对睡眠诱发并非必要。3 2 A1R 多脑区的睡眠调节作用除 BF 外 其他相关脑区的 A1R 也可能参与睡眠调节作用 出现相同甚至相反的效应。Orexin 能神经元位于下丘脑外侧（lateralhypothalamus LH）是重要的觉醒中枢之一2 1。2 0 0 7年 Liu 等发现腺苷由 A1R 介导 抑制 Orex-in 能神经元放电 诱发睡眠。LH 中的 A1R 主要分布于 Orexin 能神经元和支配 Orexin 能神经元的突触前膜 通过抑制电压依赖性 Ca2 通道开放和兴奋性递质的释放 抑制神经元活性 诱发睡眠2 2。前额叶皮质灌注 A1R 拮抗剂 如 DPCPX 和ZM 可增加前额叶皮质以及脑桥网状组织的乙酰胆碱释放；而灌注 A1R 激动剂 则减少脑桥网状组织的乙酰胆碱释放2 3。由于前额叶皮质和脑桥网状组织之间存在神经纤维联系 提示前额叶皮质的 A1R 可能是下行抑制系统的组成部分 通过抑制上行激动系统诱发睡眠。组胺能结节乳头核（tuberomammillary nu-cleus T MN）也是重要的觉醒中枢。Oishi 等发现向大鼠 T MN 微注射腺苷或特异性 A1R 激动剂可以抑制兴奋性神经递质组胺在额叶皮层的释放。野生型（wild typeWT）小鼠双侧 T MN 微注射 A1R 激动剂NREM 睡眠量和慢波睡眠能谱增加。但 A1R 基因敲除（knock-outKO）小鼠不能产生此效应2 4。结果提示：腺苷通过 A1R抑制组胺能系统 诱发 NREM 睡眠。腹外侧视前区（ventrolateral preoptic areaVLPO）是重要的睡眠中枢 我们发现 在基础状态下 VLPO 区局部微注射 A1R 激动剂 CPA 可减少 NREM 和快动眼（rapid eye movementREM）睡眠 相应增加觉醒量；VLPO 区局部微注射 A1R 拮抗剂 CPT 则增加 NREM 和 REM 睡眠。睡眠剥夺后 VLPO 区局部微注射CPA 可抑制睡眠反弹期的 NREM 和 REM 睡眠增加 同时延长睡眠恢复期 NREM 和 REM 睡眠的入睡潜伏期 降低 NREM 睡眠的 delta 波能谱。这些结果表明：腺苷通过 VLPO 区 A1R 参与生理性睡眠及睡眠内稳态调节（岳小芳等 待发表资料）。3 3 A1R KO 小鼠的睡眠变化研究发现 A1RKO 小鼠在基础状态和6h 睡眠剥夺后 NREM与 REM 睡眠反弹 和 WT 小鼠相比 无明显差异 但睡眠反弹时 delta 波活动明显下降 并伴有学习认知能力的下降2 5 提示 A1R 对于小鼠睡眠的调节并非绝对必要。但也有文献报道 A1RKO 小鼠6h 睡眠剥夺后 NREM 睡眠时间及 del-ta 波 与 WT 小鼠相比 无明显不同。Stenberg等认为 A1R KO 小鼠能出现正常的睡眠模式 可能和小鼠的发育代偿有关2 6。2 1 5中国临床药理学与治疗学2 0 1 1Feb；1 6（2）4 A2 AR 的睡眠调节作用4 1 A2 AR 介导前列腺素 D2的促睡眠作用Sa-toh 等研究内源性前列腺素 D2（prostaglandinD2 PGD2）睡眠机制时发现 大鼠脑内给予 A2 AR激动剂 CGS2 1 6 8 0能诱导强大的睡眠效应2 7。连续微小剂量（pmol min）向脑室内灌注PGD2 可诱发活动期小鼠、大鼠和猴的 NREM 与REM 睡眠 且性质与生理性睡眠无差异。抑制PGD2合成、阻断 PGD2受体 均显著抑制动物生理性睡眠2 8。提示：PGD2是重要的内源性睡眠促进物质。PGD2主要由位于大脑软脑膜、脉络丛和大脑实质少突胶质细胞中的 PGD 合成酶合成 随脑脊液循环 作用在集中分布于 BF 下方的PGD2受体 增加局部腺苷释放 使得 A2 AR 激活VLPO 的促睡眠神经元 发送抑制性信号 抑制T MN 组胺能促觉醒神经元 诱发睡眠作用2 9。预先给予选择性 A2 AR 拮抗剂 KF1 7 8 3 7 可完全阻断 PGD2的睡眠诱发作用2 7。以上结果清楚地表明：A2 AR 介导 PGD2的睡眠作用。4 2 兴奋 A2 AR 对 REM睡眠的影响激动小鼠脑干网状组织的 A2 AR 增加 REM 和 NREM 睡眠量3 0。向大鼠侧脑室微注射腺苷 A2 AR 激动剂CGS2 1 6 8 0 可使大鼠活动期 NREM 睡眠时间从2 4 提高到6 0 REM 睡眠时间从2 3 提高到1 1 同时 Orexin 神经元 Fos 表达明显降低3 1。4 3 A2 AR 介导咖啡因的促觉醒作用咖啡因具有促觉醒作用 是 A1R 与 A2 AR 的非选择性拮抗剂 与这二种受体具有相似的高亲和力。长久以来 咖啡因的觉醒作用被认为由 A1R 介导。研究发现 分别给予 A1R KO 及 A2 AR KO 小鼠注射5、1 0、1 5 mg kg 咖啡因 A1R KO 小鼠出现和WT 小鼠相似的觉醒反应 但 A2 AR KO 小鼠在给药后无觉醒作用3 2。结果表明：咖啡因的促觉醒作用是通过阻断 A2 AR 而不是 A1R。从另一角度 进一步支持 A2 AR 是重要的睡眠调节受体。5 前景展望A2 AR 激动剂和 PGD2诱导的睡眠与生理性睡眠相似 与传统的镇静催眠药有本质区别 具有良好的应用前景。但是 腺苷受体几乎存在于所有细胞上 不同的细胞具有一种或多种受体亚型特异性的激动剂和拮抗剂可能会产生副作用3 3 3 4。目前 多数外源性腺苷类受体激动剂难以通过血脑屏障 限制了腺苷类药物的使用3 5。开发选择性作用于中枢的腺苷受体激动剂 对失眠症治疗具有重要意义。参 考 文 献1Schubert POgata TMarchini Cet al Protectivemechanisms of adenosine in neurons and glial cellsJAnn N Y Acad Sci 1 9 9 7 8 2 5：1 1 0 2Feldberg WSherwood SL Infections of drugs intothe lateral ventricle of the cat JJ Physiol 1 9 5 4 1 2 3（1）：1 4 8 1 6 7 3 Ticho SRRadulovacki MRole of adenosine insleep and temperature regulation in the preoptic areaof rats J Pharmacol Biochem Behav 1 9 9 1 4 0（1）：3 3 4 0 4Radulovacki MRole of adenosine in sleep in ratsJRev Clin Basic Pharm 1 9 8 5 5（3 4）：3 2 73 3 9 5Dunwiddie TVWorth TSedative and anticonvul-sant effects of adenosine analogs in mouse and ratJJ Pharmacol Exp Ther 1 9 8 2 2 2 0（1）：7 07 6 6Virus RMDjuricic-Nedelson MRadulovacki Met alThe effects of adenosine and2-deoxycoformy-cin on sleep and wakefulness in ratsJNeurophar-macology 1 9 8 3 2 2（1 2A）：1 4 0 1 1 4 0 4 7Radulovacki MVirus RMDjuricic-Nedelson Met alAdenosine analogs and sleep in rats J JPharmacol Exp Ther 1 9 8 4 2 2 8（2）：2 6 8 2 7 4 8Porkka-Heiskanen TAlanko LKalinchuk AetalAdenosine and sleepJSleep Med Rev 2 0 0 2 6（4）：3 2 1 3 3 2 9Porkka-Heiskanen TStrecker REThakkar MetalAdenosine：a mediator of the sleep-inducingeffects ofprolongedwakefulness J Science1 9 9 7 2 7 6（5 3 1 6）：1 2 6 5 1 2 6 8 1 0 Burnstock GPurinergic receptorsJJ Theor Bi-ol 1 9 7 6 6 2（2）：4 9 1 5 0 3 1 1 Fredholm BBArslan GHalldner Let alStruc-ture and function of adenosine receptors and theirgenesJNaunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol2 0 0 0 3 6 2（4 5）：3 6 4 3 7 4 1 2 Ribeiro JA Sebastiao AM de Mendonca A Partic-ipation of adenosine receptors in neuroprotection2 1 6Chin J Clin Pharmacol Ther2 0 1 1Feb；1 6（2）JDrug News Perspect 2 0 0 3 1 6（2）：8 0 8 6 1 3 Brundege JMDunwiddie TVRole of adenosine asa modulator of synaptic activity in the central nerv-ous system JAdv Pharmacol 1 9 9 7 3 9：3 5 33 9 1 1 4Sebastiao AMRibeiro JAAdenosine receptorsand the central nervous system J Handb ExpPharmacol 2 0 0 9 1 9 3：4 7 1 5 3 4 1 5 Hayaishi OUrade YEguchi Net alGenes forprostaglandin d synthase and receptor as well as a-denosine A2A receptor are involved in the homeo-static regulation of nrem sleep JArch Ital Biol2 0 0 4 1 4 2（4）：5 3 3 5 3 9 1 6 Basheer RStrecker REThakkar MMet alA-denosine and sleep-wake regulation JProg Neu-robiol 2 0 0 4 7 3（6）：3 7 9 3 9 6 1 7Alam MNSzymusiak RGong Het alAde-nosinergic modulation of rat basal forebrain neuronsduring sleep and waking：neuronal recording withmicrodialysisJJ Physiol 1 9 9 9 5 2 1Pt3：6 7 9 6 9 0 1 8 Thakkar MMDelgiacco RAStrecker REet alAdenosinergic inhibition of basal forebrain wakeful-ness-active neurons：a simultaneous unit recordingand microdialysis study in freely behaving cats JNeuroscience 2 0 0 3 1 2 2（4）：1 1 0 7 1 1 1 3 1 9 Strecker REMorairty SThakkar MM et alAd-enosinergic modulation of basal forebrain and preop-tic anterior hypothalamic neuronal activity in thecontrol of behavioral state J Behav Brain Res2 0 0 0 1 1 5（2）：1 8 3 2 0 4 2 0 Thakkar MMWinston SMcCarley RWA1re-ceptor and adenosinergic homeostatic regulation ofsleep-wakefulness：effects of antisense to the A1re-ceptor in the cholinergic basal forebrainJJ Neu-rosci 2 0 0 3 2 3（1 0）：4 2 7 8 4 2 8 7 2 1 McCarley RWNeurobiology of REM and NREMsleepJSleep Med 2 0 0 7 8（4）：3 0 2 3 3 0 2 2Liu ZWGao XBAdenosine inhibits activity ofhypocretin orexin neurons by the A1receptor in thelateral hypothalamus：a possible sleep-promotingeffect J J Neurophysiol 2 0 0 7 9 7（1）：8 3 78 4 8 2 3 Van Dort CJBaghdoyan HALydic RAdenosineA（1）and A（2A）receptors in mouse prefrontal cor-tex modulate acetylcholine release and behavioral a-rousalJJ Neurosci 2 0 0 9 2 9（3）：8 7 1 8 8 1 2 4 Oisih YHuang ZLFredholm BBet alAdeno-sine in the tuberomammillary nucleus inbibits thehistamingergic system via A1receptors and pro-motes non-rapid eye movement sleepJProc NatlAcad Sci USA 2 0 0 8 1 0 5（5 0）：1 9 9 9 2 1 9 9 9 7 2 5 Bjorness TEKelly CLGao Tet alControl andfunction of the homeostatic sleep response by adeno-sine A1 receptors JJ Neurosci 2 0 0 9 2 9（5）：1 2 6 7 1 2 7 6 2 6 Stenberg DNeuroanatomy and neurochemistry ofsleepJCell Mol Life Sci 2 0 0 7 6 4（1 0）：1 1 8 71 2 0 4 2 7 Satoh SMatsumura H Suzuki F et al Promotionof sleep mediated by the A2a-adenosine receptor andpossible involvement of this receptor in the sleep in-duced by prostaglandin D2in rats J Proc NatlAcad Sci U S A 1 9 9 6 9 3（1 2）：5 9 8 0 5 9 8 4 2 8 Qu WMHuang ZLXu XHet alLipocalin-typeprostaglandin D synthase produces prostaglandin D2involved in regulation of physiological sleep J Proc Natl Acad Sci U S A 2 0 0 6 1 0 3（4 7）：1 7 9 4 9 1 7 9 5 4 2 9 Mizoguchi AEguchi NKimura Ket alDomi-nant localization of prostaglandin D receptors on a-rachnoid trabecular cells in mouse basal forebrainand their involvement in the regulation of non-rapideye movement sleepJ Proc Natl Acad Sci U S A2 0 0 1 9 8（2 0）：1 1 6 7 4 1 1 6 7 9 3 0 Coleman CGBaghdoyan HALydic RDialysisdelivery of an adenosine A2A agonist into the pon-tine reticular formation of C5 7 BL 6 J mouse increa-ses pontine acetylcholine release and sleep J JNeurochem 2 0 0 6 9 6（6）：1 7 5 0 1 7 5 9 3 1 Satoh SMatsumura HKanbayashi Tet alEx-pression pattern of FOS in orexin neurons duringsleep induced by an adenosine A2A receptor agonistJBehav Brain Res 2 0 0 6 1 7 0（2）：2 7 7 2 8 6 3 2 Huang ZLQu WMEguchi Net alAdenosineA2Abut not A1receptors mediate the arousaleffect of caffeine JNat Neurosci 2 0 0 5 8（7）：8 5 8 8 5 9 3 3 曲卫敏孙宇许奇等腺苷和睡眠觉醒调节J生物物理学报 2 0 1 1 2 8（1）：1 1 2 3 4 Fredholm BBAdenosine receptors as drug targetsJExp Cell Res 2 0 1 0 3 1 6（8）：1 2 8 4 1 2 8 8 3 5 Girardin FMembrane transporter proteins：a chal-lenge for CNS drug developmentJDialogues ClinNeurosci 2 0 0 6 8（3）：3 1 1 3 2 1 2 1 7中国临床药理学与治疗学2 0 1 1Feb；1 6（2）Progress in the roles of adenosine receptors in sleep-wake regulationYU Jie1XU Qi2WANG Y-i qun11Department of Pharmacology2the State Key Labaratory of Medical NeurobiologyShanghaiMedical CollegeFudan UniversityShanghai2 0 0 3 2 ChinaABSTRACTAdenosinethe product of ATPwidely presented in the brain is proposed to bean endogenous sleep-promoting substanceA-mong 4 subtypes of adenosine receptor（R）A1RA2 ARA2 BR and A3Rit has been repor-ted that both adenosine A1R and A2 AR mediatethe somnogenic effects of adenosineActivationof A1R in the arousal histaminergic posterior hy-pothalamuscholinergic basal forebrain and soon promotes sleepA2 AR is mainly localized inthe caudate-putamannucleus accumbensolfac-tory tuberclesActivation of A2 AR significantlypromotes sleepA2 AR mediates the somnogeniceffects of prostaglandin D2and acts as the tar-get of caffeineHoweverthe roles of A1R andA2 AR in sleep-wake regulation are in debateThis review summarizes the progress in the rolesof adenosine receptors in sleep-wake regulationKEY WORDSNeurobiology；Adenosine recep-tor；Basal forebrain；Prostaglandin D2；Sleep本文编辑：储冀汝向本刊所有审稿专家表示衷心的感谢！（姓名按音序排列 编委不在此列）巴拉鲍扬漪曹存巍陈飞虎陈建平陈绍良陈卫昌陈卫东陈西敬陈晓鹏陈亦江陈有华陈志扬成瑜程震储照虎崔毓桂戴德哉戴玉田戴泽平邓昊邓云龙刁勇董群方胜傅晋翔郭锡熔韩国柱韩真郝海平何国伟何莲芝何明何胜虎贺福元胡冰胡春洪胡剑北胡卫星黄菊芳黄俊星黄琼黄真黄志江姬秋和江振洲姜德建金孝岠李红李建勇李娟李立新李珑李强翔李清李铁臣李小宁李晓宇李欣燕李玉峰李玉红梁幼生廖红林岚刘红刘洁刘乃丰刘晓平刘志勇卢建平卢炜陆海英栾洁骆丹马越鸣马正良毛孙忠倪才方欧阳建潘国宇邱海波邱霓邵凤沈洪司端运宋治孙宏斌孙建国孙婧孙凌云孙平孙伟谭志荣汤圣兴田学愎童建孙王安才王果王连生王启钊王水王文健王学锋王永祥王玉环魏辉明文曙吴春英伍菡婧武志峰奚涛夏礼斌谢家政谢平徐宏光徐亮徐文科徐筱杰徐颖徐祝军许业松阳国平杨解人姚登福姚继红姚应水姚志红尹继业尹莉芳余帮宁余传信余德才余细勇曾勇张根葆张红雁张宏张宏文张明利张伟张晓华张颖冬赵永娜周家华周岐新周向军朱向明祝浩杰2 1 8Chin J Clin Pharmacol Ther2 0 1 1Feb；1 6（2）