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戒烟一线药物
 (2011-05-24 10:50:53)
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杂谈

    烟草依赖是一种慢性高复发性疾病，世界卫生组织已将其列入国际疾病分类（ICD-10，F17.2），确认烟草是目前对人类健康的最大威胁，但同时又是一个可以预防和治疗的主要死因[1，2，3]。具有烟草依赖的吸烟者通常情况下需要反复干预和多次努力才能实现有效戒断[3 ]。目前大约20.8%的美国成年人吸烟，吸烟率已少于60年代的一半（44%）[ 4,5]，目前已戒烟的人数超过现在吸烟者。成果的取得与有效的治疗、医生的参与、多种控烟措施的实行以及政府的支持有关。2008年5月，美国公共卫生署颁布的有关烟草使用和依赖治疗的新版临床实践指南在八千多篇文献总结的基础上推荐七种能够可靠增加长期烟草戒断效果的一线临床戒烟用药[3 ]，包括五种尼古丁替代疗法（Nicotine Replacement Therapy，NRT）的戒烟药，具体为尼古丁咀嚼胶、尼古丁吸入剂、尼古丁口含片、尼古丁鼻喷剂和尼古丁贴剂，两种非尼古丁类戒烟药为盐酸安非他酮缓释片和伐尼克兰。指南推荐还推荐了两种二线戒烟药物为可乐定和去甲替林，目前在临床上很少应用。现将一线戒烟药物分别简要介绍如下：
    NRT药物通过向人体提供尼古丁以达到代替或部分代替从烟草中获得的尼古丁，从而减轻尼古丁戒断症状，如注意力不集中、焦虑、易怒、情绪低落等[3,6]。NRT安全，符合成本效益，虽然并不能完全消除戒断症状，但减轻了戒烟过程中的不适。证据表明NRT疗法主要对于每天吸烟十支及以上的人群效果显著。个人预期的停止吸烟的难度基于他们对尼古丁的依赖程度而非吸烟支数，需依尼古丁依赖程度决定是否安排使用NRT。NRT用于辅助戒烟安全有效，大约可使长期戒烟的可能性加倍[7]。下面介绍的五种不同的NRT产品以不同方式提供尼古丁，目前尚无证据表明彼此疗效上的差别，药物选择应遵从戒烟者意愿[8,9]。吸烟者经常由于未能使用足量的NRT类药物，从而不能达到最佳治疗效果。NRT疗程应持续8～12周，而少数吸烟者可能需要治疗更长时间（5%可能需要继续疗程长达一年）[8,10]。长期的NRT治疗无安全问题。心肌梗塞后近期（2周内）、严重心律失常、不稳定心绞痛患者慎用。妊娠期吸烟者应鼓励其通过非药物的方式戒烟。下面五种不同的NRT产品能否帮助怀孕期烟草依赖者戒烟尚无定论，对于哺乳期患者是否有效尚未进行评估。
    尼古丁咀嚼胶：美国食品与药品管理局（FDA）于1984年批准尼古丁咀嚼胶上市，1995年批准为非处方药。剂型有2毫克/片和4毫克/片。尼古丁香咀嚼胶是一种有效的戒烟药物，推荐吸烟者使用的证据等级为A（有好的有力的证据支持）[3]。应根据患者对尼古丁依赖程度来选择咀嚼胶的规格。尼古丁依赖程度低者使用2毫克规格咀嚼胶。尼古丁依赖程度高者，应该使用4毫克规格咀嚼胶，推荐的证据等级为B（有一般的合理证据支持，但可能存在极小的不符与不确定之处）[3 ]。咀嚼技巧：为预防尼古丁戒断症状，或有吸烟欲望时，可使用一片咀嚼胶。开始时应缓慢咀嚼，然后将咀嚼胶置于颊和牙龈之间，间断咀嚼，使尼古丁可以通过口腔黏膜充分吸收，30分钟后所有尼古丁会从咀嚼胶中释放出来。强烈咀嚼可使尼古丁被吞咽进入胃中，尼古丁被分解而失去作用，并可引起不适。在开始使用的6周内，吸烟者应每隔1～2小时使用一片，大部分吸烟者每天需用8～12片合适剂量的咀嚼胶，每天最大剂量不超过24片。疗程长短因人而异，临床经验显示一个疗程至少需要12周。为达到尼古丁的最大吸收量，应在使用咀嚼胶前15分钟内避免饮用酸性饮料如咖啡、果汁和无醇饮料。使用咀嚼胶的同时避免进食或者饮用非白水类饮料。常见的副作用包括恶心、下颌关节酸痛、消化不良、打嗝等。这些副作用通常是轻微、短暂的，患者若使用正确的咀嚼方法可以避免和减轻。
    尼古丁吸入剂：尼古丁吸入剂是一种有效的戒烟药物，推荐吸烟者使用的证据等级为A[3]。尼古丁吸入剂在一些国家是处方药，目前国内无该类药物。每支吸入剂含4毫克尼古丁，可以吸80次。推荐一天使用6～16支吸入剂。治疗疗程推荐至少为6个月。在治疗的最后3个月嘱患者逐渐减少用量。规律使用吸入剂并且每日最少使用6支可以达到较好效果。国外报道约40%的患者在使用后会出现口腔和咽喉的刺激症状。咳嗽（32%）及鼻炎（23%）也较为常见。副作用往往轻微，并常在连续使用后会症状减轻。尼古丁吸入剂实际上并不是真正的吸入肺内的药物，而主要是通过沉淀于口咽部从粘膜吸收入人体，不易成瘾，使用安全。
    尼古丁口含片：尼古丁口含片是一种有效的戒烟药物，推荐吸烟者使用的证据等级为B[3]。尼古丁口含片在一些国家是非处方药, 有2毫克/片和4毫克/片两种剂型，目前国内无该类药物。推荐晨起30分钟以上吸第一支烟的吸烟者使用2毫克剂型，而晨起30分钟内吸第一支烟的吸烟者使用4毫克剂型。一般来说，在开始治疗的6周内应每隔1～2小时使用1片含片，每日最少用量为9片，第7～9周减量为每隔2～4小时使用一片，第10～12周减量为4～8小时1片，使用疗程至少12周，每日剂量不超过20片。使用时含片应在口腔内溶解，不能咀嚼或吞咽。酸性饮料（如咖啡、果汁或无醇饮料）可干扰尼古丁在粘膜的吸收，所以在使用含片前15分钟或使用中应该避免进食或饮用非白水类饮料。
    尼古丁鼻喷剂：尼古丁鼻喷剂是一种有效的戒烟药物，推荐吸烟者使用的证据等级为A[3]。尼古丁鼻喷剂在一些国家是处方药，目前国内无该类药物。具体用法是：当吸烟者有吸烟欲望时，头稍微后仰，将制剂喷入鼻孔，尼古丁可通过鼻粘膜吸收。通常鼻喷剂的初始剂量为每小时喷1～2次（每喷1次约0.05毫升，含尼古丁0.5毫克，两个鼻孔总量1毫克），根据症状的缓解程度可适当增加剂量。最高剂量为每天喷80次（大约半瓶），最佳剂量为每天至少喷16次。推荐疗程为3-6个月。使用时需注意喷鼻时不要用鼻吸气或吞咽。副作用包括鼻部刺激感、打喷嚏、咳嗽、流眼泪等。有严重气道高反应的疾病患者禁用。
    尼古丁贴片：尼古丁贴片是一种有效的戒烟药物，推荐吸烟者使用的证据等级为A[3]。尼古丁贴片使用时需选取躯干或四肢的清洁、干燥、无毛、没有伤口的部位，撕去保护纸后迅速将之粘贴到相应的部位，同时紧压10～20秒，以确保贴的牢固。不同的剂量规格保留时间不一。目前主要有16小时和24小时两种类型。规定的保留时间过后，撕下旧的贴片，在粘新贴片时要更换不同的部位。标准疗程一般为12周，某些戒烟者为了避免复吸可能需要治疗更长的时间。不同剂量的贴片可用于不同的推荐给药方案。临床医生应根据患者的特点（如以前的用药经验、吸烟量和尼古丁依赖程度等等）个体化用药。尼古丁贴片目前在一些国家既可通过非处方购买也可通过处方购买。另外，研究表明，长疗程或高剂量尼古丁贴片治疗并未优于常规疗程（6～14周）和常规剂量（14～25毫克）的尼古丁贴片戒烟效果。部分患者使用尼古丁贴片后会出现皮肤反应，往往较轻可以耐受，国外报道仅有小于5%的患者由于皮肤反应不得不终止治疗。其他副作用包括失眠和/或多梦等。对于有睡眠障碍的患者可嘱患者在睡觉前将贴片撕去，或者使用16小时剂型。
    盐酸安非他酮（缓释剂）是第一种可有效戒烟的非尼古丁戒烟药物，1997年被用于戒烟，推荐吸烟者使用的证据等级为A[3]。盐酸安非他酮是一种具有多巴胺能和去甲肾上腺素能的抗抑郁剂，作用机制可能包括抑制多巴胺及去甲肾上腺素的重摄取以及阻断尼古丁乙酰胆碱受体。盐酸安非他酮是口服药，剂量为150毫克/片，至少在戒烟前1周开始服用，疗程为7～12周。副作用有口干、易激惹、失眠、头痛和眩晕等。癫痫患者、厌食症或不正常食欲旺盛者、现服用含有安非他酮成分药物者、或在近14天内服用过单胺氧化酶抑制剂者禁用。对于尼古丁严重依赖的吸烟者，联合应用NRT可使戒烟效果增加。盐酸安非他酮为处方药，长期（>5月）戒烟率为安慰剂组的两倍[11]。
    伐尼克兰是一种新型非尼古丁戒烟药物，在2006年已被美国FDA批准上市用于烟草依赖的治疗，推荐吸烟者使用的证据等级为A。伐尼克兰对神经元中α4β2尼古丁—乙酰胆碱受体具有高度亲和力及选择性，是尼古丁—乙酰胆碱受体的部分激动剂，同时具有激动及拮抗的双重调节作用[12，13]。伐尼克兰与受体高亲和力结合发挥激动剂的作用，刺激受体释放多巴胺，有助于缓解停止吸烟后对烟草的渴求和各种戒断症状；同时，它的拮抗特性可以阻止尼古丁与受体的结合，减少吸烟的快感，降低对吸烟的期待，从而减少复吸的可能性[13 ]。伐尼克兰有0.5毫克和1毫克两种剂型，在戒烟日之前1至2周开始治疗，疗程12周，也可以再治疗12周，同时考虑减量。FDA推荐的伐尼克兰使用剂量为2毫克/日(1毫克每日两次)。然而有证据表明1毫克/日也是有效的[14 ]。Meta分析结果显示，与安慰剂组相比，使用伐尼克兰组长期戒烟率明显提高，1毫克/日组提高约2倍左右，2毫克/日组提高约3倍左右[15]。在近期一项由中国、新加坡和泰国共15个中心参加的临床试验中，伐尼克兰戒烟疗效显著优于安慰剂，主要疗效终点第9～12周（包括第12周）经CO测量证实的4周持续戒烟率，伐尼克兰治疗组(50.3%)显著高于安慰剂组(31.6%)(P=0.0003)。关键次要疗效指标从第9周到第24周的持续戒断率和从第9周到第24周的长期戒烟率以及其它次要疗效指标在伐尼克兰组和安慰剂组之间的差异有统计学意义[16]。伐尼克兰常见的不良反应为消化道症状和神经系统症状，恶心最常见，但大多数为轻至中度反应，只有3%的患者因恶心而停止治疗，大多数的患者均可耐受使用。由于伐尼克兰几乎以原形从尿液排泄出人体，因此在严重肾功能不全的患者（肌苷清除率<30毫升/分钟）应慎重使用[3]。伐尼克兰为处方药，由于它有部分的尼古丁拮抗作用，因此不推荐与NRT药物联合使用[3]。
    联合使用一线药物已被证实是一种有效的戒烟治疗，可提高戒断率[3]。有效的联合药物治疗包括：（1）长程尼古丁贴片（>14周）+其他NRT药物（如咀嚼胶和鼻喷剂）；（2）尼古丁贴片+尼古丁吸入剂；（3）尼古丁贴片+盐酸安非他酮（证据等级为A）。
总之，在戒烟治疗的过程中，NRT、盐酸安非他酮和伐尼克兰是通常使用的药物。考虑到戒烟的健康获益，这些药物是能够挽救生命的治疗手段，配合行为干预疗法会提高戒烟成功率[3 ]。烟草使用和依赖的治疗比其他常用的临床预防措施如乳房X线照相、肠癌筛查、巴氏早期癌变探查试验、轻到中度高血压的治疗以及高血脂的治疗更符合成本效益[17]，而且适应人群广泛，临床医生应当鼓励每一位有戒烟意愿的吸烟者接受戒烟咨询和药物治疗[3]。

    参考文献
1     王辰，肖丹. 2007年版中国临床戒烟指南（试行本） 北京: 人民卫生出版社, 2007
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12    Jarvis MJ. Why people smoke. BMJ, 2004, 328(7434):277-279.
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15    www.surgeongeneral.gov/tobacco/gdlnrefs.htm
16  Dan Xiao, Chen Wang, Kenneth Ping Wah Chan, et al. Varenicline for Smoking Cessation: Efficacy and Tolerability in a Placebo-Controlled, Randomized Study in Smokers From China, Thailand, and Singapore. Poster Presented at the 14th Annual Meeting of the SRNT (Feb.27-Mar.1), 2008
17  Best Practices for Comprehensive Tobacco Control Programs—2007.www.cdc.gov/tobacco/tobacco_control_programs/stateandcommunity/best_practices/index.htm

（本文部分内容发表于：肖丹，王辰.戒烟一线药物简介.中华内科杂志，2008,47（10）：863-864.）