排单基因病.pptx

单基因遗传病单基因遗传病临床咨询和产前诊断临床咨询和产前诊断医学遗传学国家重点实验室湖南家辉遗传专科医院邬玲仟遗传病遗传病诊断技术平台诊断技术平台遗传学三大基本定律遗传学三大基本定律l 同对（同源）染色体在配子形成中分开同对（同源）染色体在配子形成中分开分离定律；分离定律；l 不不同同对对（非非同同源源）染染色色体体在在配配子子形形成成中中可可分分可可合合自自由由组合定律；组合定律；l 同同一一条条染染色色体体上上的的基基因因随随着着该该染染色色体体联联合合进进入入一一个个配配子子（单体型）（单体型）连锁定律；连锁定律；l 同同一一对对染染色色体体上上（同同一一连连锁锁群群）的的基基因因随随着着该该对对染染色色体体之之间间的的交交换换而而改改变变连连锁锁关关系系交交换换定定律律（交交换换率率一一般般低低于于50%）单基因遗传病定义单基因遗传病定义 单基因病是指由于单个基因的突变而引起单基因病是指由于单个基因的突变而引起的遗传病，又叫孟德尔遗传病。的遗传病，又叫孟德尔遗传病。至至20112011年年7 7月月3131日止，已确定的人类日止，已确定的人类孟德尔孟德尔遗传遗传病总数为病总数为71507150种，已克隆致病基因有种，已克隆致病基因有34323432个个,已用于临床诊断的有已用于临床诊断的有23602360种。种。主要遗传方式主要遗传方式l常染色体遗传常染色体遗传l性染色体遗传性染色体遗传l显性遗传显性遗传 杂和状态下即可致病杂和状态下即可致病l隐形遗传隐形遗传 纯和状态下才致病纯和状态下才致病常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关 致病基因在杂合状态下，即可致病致病基因在杂合状态下，即可致病 疾病连续相传，无间断现象疾病连续相传，无间断现象 AD再发风险再发风险正常等位基因正常等位基因致病等位基因致病等位基因患病亲代患病亲代患病亲代患病亲代正常亲代正常亲代正常亲代正常亲代 夫妻之一患病夫妻之一患病,子子女发病可能为女发病可能为1/21/21/21/2夫妻均患病夫妻均患病,子女子女发病可能发病可能3/43/43/4夫妻均正常夫妻均正常,子女子女一般一般不发病不发病 正常子代正常子代正常子代正常子代(1/2)患病子代患病子代患病子代患病子代(1/2)一些常见的常染色体显性遗传病举例：一些常见的常染色体显性遗传病举例：常见的染色体显性遗传病常见的染色体显性遗传病 疾病频率疾病频率()遗传性结肠癌遗传性结肠癌 5 5遗传性乳腺癌遗传性乳腺癌 5 5耳硬化症耳硬化症 3 3家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 2 2Von willebrandVon willebrand病病1.01.0成人多囊肾成人多囊肾1.01.0多发性外生骨疣多发性外生骨疣0.50.5HautingtonHautington病病0.50.5神经纤维瘤神经纤维瘤0.40.4肌强直性肌营养不良肌强直性肌营养不良0.20.2先天性球形红细胞症先天性球形红细胞症0.20.2结节性硬化结节性硬化0.10.1家族性结肠息肉病家族性结肠息肉病0.10.1显性先天性耳聋显性先天性耳聋0.10.1常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病l 致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关l 致病基因在纯合状态下才致病致病基因在纯合状态下才致病 l 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者l 患者分布散在，通常无连续遗传现象，有时甚至只有先症者一个患者患者分布散在，通常无连续遗传现象，有时甚至只有先症者一个患者l 近亲婚配发病率高近亲婚配发病率高AR再发风险再发风险-表型正常的非近亲夫妇表型正常的非近亲夫妇(家系中无患者家系中无患者)，子女一般，子女一般不发病。不发病。-生育过患儿的表型正常夫生育过患儿的表型正常夫妇，子代再发风险为妇，子代再发风险为1/41/4，患者同胞患者同胞2/32/3为携带者为携带者.-近亲婚配子女患病率显近亲婚配子女患病率显著上升著上升。显性正常等位基因显性正常等位基因隐性致病等位基因隐性致病等位基因杂合子携带杂合子携带杂合子携带杂合子携带者者者者亲亲亲亲代代代代正常子代正常子代正常子代正常子代 携携携携 带带带带 者者者者 患者患者患者患者(1/4)表型正常子代中携带者占表型正常子代中携带者占表型正常子代中携带者占表型正常子代中携带者占 2/3白化症白化症I型型 粘多糖积累症粘多糖积累症I型型镰型红细胞贫血镰型红细胞贫血 婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴-珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症 丙酮酸激酶缺乏症丙酮酸激酶缺乏症尿黑酸尿症尿黑酸尿症 半乳糖血症半乳糖血症 家族性非溶血性黄疸家族性非溶血性黄疸 肝豆状核变性肝豆状核变性常见的常染色体隐性遗传病常见的常染色体隐性遗传病X X连锁显性遗传连锁显性遗传l致病基因位于致病基因位于X X染色体上，人群中女性患者比男性患者多一倍，染色体上，人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常较轻前者病情常较轻l致病基因显性，患者的双亲中必有一名是该病患者致病基因显性，患者的双亲中必有一名是该病患者l疾病连续相传，无间断现象疾病连续相传，无间断现象XD 再发风险再发风险-男患者与正常女性男患者与正常女性婚配，儿子均婚配，儿子均正常正常，女儿女儿全部发病全部发病。-女患者女患者(杂合子杂合子)与与正常男性婚配，子代正常男性婚配，子代不论男女发病率均为不论男女发病率均为1/21/2隐性正常等位基因隐性正常等位基因显性致病等位基因显性致病等位基因患病亲患病亲患病亲患病亲代代代代正常亲正常亲正常亲正常亲代代代代 患病女儿患病女儿患病女儿患病女儿 正常儿子正常儿子正常儿子正常儿子 患病女儿患病女儿患病女儿患病女儿 正常儿子正常儿子正常儿子正常儿子 低磷酸盐血症（抗维生素低磷酸盐血症（抗维生素D佝偻病）佝偻病）Albright遗传性骨营养不良（甲状旁腺功能减退）遗传性骨营养不良（甲状旁腺功能减退）口面指综合征口面指综合征I型型高氨血症高氨血症I型（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏）型（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏）局部皮肤发育不全症局部皮肤发育不全症色素失调症色素失调症常见的常见的X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病X X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病l 人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者l 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者血友病血友病XR再发风险再发风险-表型正常夫妇表型正常夫妇,男孩可能男孩可能发发病病,女儿一般女儿一般不发病不发病-生育过患儿的表型正常夫妇，生育过患儿的表型正常夫妇，可推定母亲为携带者可推定母亲为携带者,他们的他们的儿子儿子1/21/2是患者是患者,女儿女儿1/21/2是携是携带者带者显性正常等位基因显性正常等位基因隐性致病等位基因隐性致病等位基因正常正常正常正常携带者携带者携带者携带者 携带者携带者携带者携带者 患病儿子患病儿子患病儿子患病儿子 正常女儿正常女儿正常女儿正常女儿 正常儿子正常儿子正常儿子正常儿子 女儿女儿女儿女儿 外耳道多毛症系谱外耳道多毛症系谱Y Y连锁遗传病连锁遗传病小结：小结：对于典型的单基因遗传病：1.如果是常染色体遗传病，男女没有差别2.如果是伴性遗传病，男女有差别。3.如果是显性遗传病，则代代相传。隐性遗传病则隔代遗传。非典型的遗传方式非典型的遗传方式l基因组印迹基因组印迹（genomic imprinting)genomic imprinting)l单亲二体型（单亲二体型（uniparental disomyuniparental disomy)l嵌和体（嵌和体（mosaicismmosaicism）l线粒体基因突变的母系遗传（线粒体基因突变的母系遗传（maternal maternal inheritance of mitochondrial mutationsinheritance of mitochondrial mutations)l假常染色体遗传（假常染色体遗传（psudoautosomal psudoautosomal inheritanceinheritance)软骨骨生成障碍l三联体重复病三联体重复病(triplet repeat diseasestriplet repeat diseases)每对染色体中左侧表示母源染色体，右侧表示父源染色体每对染色体中左侧表示母源染色体，右侧表示父源染色体，UPD是指单亲是指单亲二倍体。（二倍体。（Ledbetter DH，Engel E,1995，Uniparental disomy in humans:Development of an imprinting map and its implications for prenatal diagosis.Hum Mol Genet 4:1757-1764）印迹缺陷（Imprinting defects，ID）在15q11-13 中存在印迹中心（imprinting centre，IC)，通过顺式作用元件调节染色体结构，DNA甲基化及基因表达。IC包含两部分结构，一部分负责在配子形成时将父源印迹转化为母源印迹，另一部分则负责将母源转化为父源。非典型的遗传方式非典型的遗传方式l基因组印迹基因组印迹（genomic imprinting)genomic imprinting)l单亲二体型（单亲二体型（uniparental disomyuniparental disomy)l嵌和体（嵌和体（mosaicismmosaicism）l线粒体基因突变的母系遗传（线粒体基因突变的母系遗传（maternal maternal inheritance of mitochondrial mutationsinheritance of mitochondrial mutations)l假常染色体遗传（假常染色体遗传（psudoautosomal psudoautosomal inheritanceinheritance)l三联体重复病三联体重复病(triplet repeat diseasestriplet repeat diseases)嵌和体（嵌和体（mosaicism）l来源于同一合子但具有两种或两种以上的在遗传构成上有差异的细胞系的个体，称为嵌合体l根据个体发育过程中嵌合体发生的时间和部位，嵌合体临床表现具有很大的差异性体细胞嵌合体体细胞嵌合体(somatic mosaicism)生殖细胞嵌合体生殖细胞嵌合体(Germline mosaicism)在DMD中有高达1415%的散发患者的亲本尽管在体 细胞中没有嵌合，但有生殖细胞嵌合的现象线线 粒粒 体体 基基 因因 突突 变变 的的 母母 系系 遗遗 传传（maternal inheritance of mitochondrial mutations)l在细胞分裂过程中，线粒体复制后，随机地分配到两个子细胞中。所以，每个子细胞所得到的突变和正常线粒体的比例可能出现差异。由于线粒体的功能是所有细胞活动所必须的，各种细胞对线粒体功能的依赖性不完全一致，所以线粒体病就表现出不同于核基因突变所致疾病的遗传特征 假常染色体遗传假常染色体遗传（psudoautosomal inheritance)软骨骨生成障碍-父子传递现象三联体重复病三联体重复病(triplet repeat diseases)三联体重复病具有遗传早发现象(anticipation)，即在同一家系中，随着致病基因向后代的传递，后代的发病越来越早，病性越来越重，三联体重复次数越来越多。遗传早发现象可能导致疾病的传递偏离孟德尔规律。影响单基因遗传病分析的几个问题影响单基因遗传病分析的几个问题一、表现度一、表现度(expressivity)概念：基因决定的某一性状或疾病在个体中概念：基因决定的某一性状或疾病在个体中的表现程度。的表现程度。斑点狗斑点的表现不一致斑点狗斑点的表现不一致 每一只狗都有斑点每一只狗都有斑点决定基因，由于不决定基因，由于不同代斑点狗其它基同代斑点狗其它基因不同，导致其斑因不同，导致其斑点表现不一致点表现不一致概念：某一显性基因在杂合状态下或某一隐性基因在纯合状态概念：某一显性基因在杂合状态下或某一隐性基因在纯合状态 下，所产生一定表型的频率，以百分比表示。下，所产生一定表型的频率，以百分比表示。（很多单基因病，特别是那些迟发的显性遗传病，都具有外显不全，或年龄依赖性外显(age-dependent penetrance)的特征，这可能与背景基因型、身体的生理机能状况以及环境因素等的影响有关。）相应表现型个体相应表现型个体100%100%基因型个体（基因型个体（A aA a）n 外显率外显率100%100%为完全外显为完全外显n 低于低于100%100%为不完全外显为不完全外显二、外显率（二、外显率（penetrancepenetrance）如SOD1的基因突变I113T引起肌萎缩厕所硬化症的外显率只有40%左右。三、拟表型三、拟表型(phenocopy)l概概念念：由由于于环环境境因因素素的的作作用用使使个个体体的的表表型型恰恰好好与与某某一一特特定定基基因因所所产产生生的的表表型型相相同同或或相相似似，这这种由环境因素引起的表型称为拟表型。种由环境因素引起的表型称为拟表型。l 概念：同一个基因的突变可引起不同的疾病概念：同一个基因的突变可引起不同的疾病 举例：举例：connexin 31connexin 31基因基因 四、基因的多效性（四、基因的多效性（pleiotropypleiotropy）Connexin 31基因基因ConnexinConnexin不同部位不同部位突变可导致：突变可导致：显性神经性耳聋显性红皮肤角化病隐性红皮肤角化病隐性神经性耳聋显性神经性耳聋-周围神经病概念：概念：一种性状可以由多个不同的基因控制一种性状可以由多个不同的基因控制ALS的基因位点至少有6个以上；痉挛性截瘫(spastic paraplegia)的基因和小脑共济失调(spino-cerebella ataxia,SCA)的基因均可达10个以上。在分析这些具有遗传异质性的单基因病时，特别是当这种遗传病在人群中的发病率较高时，要注意同一家系中，存在两个不同致病基因的可能性。五、遗传异质性五、遗传异质性（genetic heterogeneity)genetic heterogeneity)l概概念念：位位于于常常染染色色体体上上的的基基因因，由由于于性性别别的的差差异异而而显显示示出出男男女女性性分分布布比比例例上上的的差差异异或或基基因因表表达程度上的差异。达程度上的差异。l举例：举例：原发性血色素病（原发性血色素病（ARAR）男女比约为10:1 六、从性遗传六、从性遗传（sex-influenced inheritance）概概念念：常常染染色色体体上上的的基基因因，由由于于基基因因表表达达的的性性别别限限制制，只只在在一一种种性性别别表表现现，而而在在另另一种性别则完全不能表现。一种性别则完全不能表现。l举例：女性的子宫阴道积水症举例：女性的子宫阴道积水症 男性的前列腺癌男性的前列腺癌 七、限性遗传七、限性遗传（sex-limited inheritancesex-limited inheritance）八、八、同一基因中的显性和隐性两种突变同一基因中的显性和隐性两种突变l同一基因中不同位置的突变可产生不同特征的表型效应。以SOD1突变引起ALS为例，绝大多数的SOD1突变，在杂合状态下即可致病，即以显性遗传的方式遗传，但该基因中的D90A突变在北欧人群中只有成纯合状态时，才可致病，即呈隐性遗传的方式遗传。九、九、显性与隐性的相对性显性与隐性的相对性l镰刀状红细胞贫血症(sickle cell anemia)在纯合状态下(HbsHbs)表现出严重的贫血症 杂合子个体(HbA Hbs)在临床上完全正常 在低氧或缺氧的条件 纯合子、杂合子在显微镜下观察均有红细胞镰刀状 单基因病的发病机理单基因病的发病机理 一、失去功能失去功能(loss of function)(loss of function)基因功能的丢失主要有下列两种方式基因功能的丢失主要有下列两种方式:1 1、基因缺失、基因缺失(gene deletion)(gene deletion)2 2、基因突变、基因突变二、获得功能二、获得功能(gain of function)(gain of function)获得功能的突变主要有两种形式获得功能的突变主要有两种形式:1 1、基因拷贝数增加、基因拷贝数增加 2 2、突变蛋白质某种活性增强、突变蛋白质某种活性增强 三、显性负性效应三、显性负性效应(dominant negative effect)dominant negative effect)在在某某些些情情况况下下突突变变的的蛋蛋白白质质不不仅仅自自身身不不能能发发挥挥其其正正常常的的生生理理功功能能，还还影影响响其其正正常常蛋蛋白白质质而而使使正正常常蛋蛋白白质质也也不不能能正正常常地地发发挥挥功功能能，这这种种蛋蛋白白质质相相互互作作用用中中的的干干扰扰现现象象称称为为显显性性负负性性效效应应。显显性性负负性性效效应应通通常常是是通通过蛋白质亚单位形成多聚体的形式而实现的过蛋白质亚单位形成多聚体的形式而实现的。四、获得新特性四、获得新特性(gain of novel property)(gain of novel property)镰形红细胞贫血Hb链第6位 谷氨酸（亲水）缬氨酸（疏水）使高度水溶性的Hb分子外部出现一个疏水区，使其溶解度下降5倍 。由于溶解度下降Hbs在释放氧后极易形成血红蛋白链的凝聚体，而使红细胞变成镰刀形，使红细胞的可塑性降低。五、异时或异地基因表达五、异时或异地基因表达(heterochronic or ectopic gene expression)基因突变影响基因的调节区 持续性胎儿血红蛋白症、肿瘤举例举例