慢阻肺与曲霉病.pptx

慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病（COPD）是一种具有气）是一种具有气流受限特征的肺部疾病，流受限特征的肺部疾病，气流受限气流受限不完全不完全可逆，呈可逆，呈进行性进行性发展。发展。病因不十分病因不十分清楚，但认为与肺部对有清楚，但认为与肺部对有毒颗粒或气体的异常反应毒颗粒或气体的异常反应有关。有关。Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2001慢性阻塞性肺病定义慢性阻塞性肺病定义在美国，大约在美国，大约1400万人罹患万人罹患COPD。COPD是是第第2位位造成劳造成劳动力丧失的原因，仅次于心脏疾病，并且是动力丧失的原因，仅次于心脏疾病，并且是第第4位位最常见的最常见的死亡原因。死亡原因。-COPD死亡者，死亡者，90%以上的年龄在以上的年龄在55岁岁以上；以上；-COPD，男性比女性，男性比女性更多见更多见，其对生命的威胁，以男，其对生命的威胁，以男性为大；性为大；-白种人多于非白种人，蓝领工人多于白领工人。在一白种人多于非白种人，蓝领工人多于白领工人。在一些家族成员中，较易发生些家族成员中，较易发生COPD，提示该病有，提示该病有遗传倾向遗传倾向；流行病学资料流行病学资料 -在存在化学物质或非危险性在存在化学物质或非危险性粉尘污染粉尘污染的环境中工作，的环境中工作，可增加可增加COPD发病的危险；发病的危险；吸烟吸烟较职业的危险性更大。大约较职业的危险性更大。大约10%15%的吸烟的吸烟者发生者发生COPD。用。用烟斗烟斗吸烟或吸吸烟或吸雪茄雪茄者，其发病率高于者，其发病率高于不不吸烟吸烟者，但低于吸者，但低于吸纸烟纸烟者。慢性支气管炎和肺气肿的死亡者。慢性支气管炎和肺气肿的死亡率，率，吸纸烟吸纸烟者明显高于者明显高于不吸烟不吸烟者。随年龄的增长，吸烟者者。随年龄的增长，吸烟者肺功能丧失的速度明显大于不吸烟者。肺功能丧失的速度明显大于不吸烟者。吸烟越多吸烟越多者，肺功者，肺功能丧失越严重。能丧失越严重。流行病学资料流行病学资料 -2000年年WHO估计全世界有估计全世界有274万万人死于人死于COPD，到到2020年死亡人数可达到年死亡人数可达到350万万人；人；-根据根据2003年年WHO资料，资料，估计在估计在2020年年COPD將从現在的將从現在的全球死因的第全球死因的第4位攀升至位攀升至第第3位位；-每年每年COPD可能影响多达可能影响多达6亿人亿人；-目前整个亚太地区的目前整个亚太地区的 COPD 患病率已经达到患病率已经达到6.3%；在在台湾，台湾，40岁之后岁之后COPD的患病率是的患病率是16%。流行病学资料流行病学资料Lancet(1997年，年，349卷，卷，1269-1276頁頁)Centers of Disease Control，2001冠心病冠心病脑血管意外脑血管意外COPD0其它其它19651998年美国死亡率变化年美国死亡率变化0.51.01.52.02.53.0COPD急性发作（急性发作（AECOPD）是导致患者死亡的）是导致患者死亡的最主要最主要原因。造成原因。造成AECOPD的主要原因是的主要原因是肺部感肺部感染染，虽然病毒和细菌感染最为常见，但近年来发，虽然病毒和细菌感染最为常见，但近年来发现现真菌感染真菌感染也是也是COPD患者病情急剧恶化的原因患者病情急剧恶化的原因之一，并且正在逐年上升。侵袭性侵袭性肺曲霉之一，并且正在逐年上升。侵袭性侵袭性肺曲霉菌病（菌病（IPA）常见于免疫抑制者，预后极差，病死）常见于免疫抑制者，预后极差，病死率为率为50%100%。流行病学资料流行病学资料 -近年来近年来COPD合并合并IPA的病例逐渐增加，入住的病例逐渐增加，入住ICU的重的重症症COPD可能与可能与IPA发病具有发病具有相关关系相关关系，同时，在入住，同时，在入住ICU的的IPA患者中患者中COPD患者占有患者占有极大比例极大比例，且诊断、治疗困难，且诊断、治疗困难，病死率极高；病死率极高；-已经把已经把COPD列为列为IPA的的高危人群高危人群，并制定了，并制定了COPD合合并并IPA的的诊断标准诊断标准。因此，如何对重症。因此，如何对重症COPD合并合并IPA的患的患者进行早期诊治，改善其预后，已成为值得关注的问题。者进行早期诊治，改善其预后，已成为值得关注的问题。流行病学资料流行病学资料Menzin J,Am J Health-Syst Pharm 2009;66:1711-1717全美全美1000多家医疗机构多家医疗机构11,881例例IFI患者统计数据患者统计数据不不同同基基础础疾疾病病的的比比例例%美国美国2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample数据库的统计。最易发生侵袭性真菌感染（数据库的统计。最易发生侵袭性真菌感染（IFI）的患者群体前）的患者群体前三位是患有三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病、糖尿病、恶性血液病的患者。的患者。102030400 白念白念 热带热带 克柔克柔 光滑光滑 近平滑近平滑 曲霉曲霉 毛霉毛霉 阿萨丝阿萨丝 丝状菌丝状菌188例例IFI 真菌所占比列真菌所占比列山东省千佛山医院山东省千佛山医院ICU（20092013）504224.64.310.115.917.42.91.42.9分分离离率率（%）621病病例例 确诊确诊(n=115)拟诊拟诊(n=506)63%血液病房血液病房其它科室其它科室感染疾病感染疾病免疫科免疫科ICUAdapted from Cornet M et al.Am J Respir CVC-RIt Care Med，2004，170:621156412曲霉菌感染科室分布曲霉菌感染科室分布不同部位不同部位IFI流行病学差别流行病学差别以以念珠菌念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病位致病菌，检出率达到菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%隐球菌隐球菌最为多见，隐球菌病最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达受累的发病率可达67-84%侵袭性念珠菌病累及侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在的发病率临床差异较大，在3-64%之间之间中国中国1998-2007年年16个中心个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉曲霉菌菌占到占到37.9%，念珠菌占到，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到，隐球菌占到15.6%以以念珠菌念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿最为多见，院内获得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠菌尿发生率为患者念珠菌尿发生率为19-44%一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为检出真菌均为念珠菌念珠菌，白念占，白念占64%COPD合并合并IPA危险因素危险因素1、糖皮质激素：、糖皮质激素：-激素可激素可损伤损伤患者的免疫功能，特别是患者的免疫功能，特别是抑制抑制组织巨噬细胞组织巨噬细胞杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用；杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用；-激素可激素可促进促进体外真菌特别是曲霉菌生长，真菌体外真菌特别是曲霉菌生长，真菌生长速度生长速度可能是决定其毒力大小的因素之一，并与激素呈可能是决定其毒力大小的因素之一，并与激素呈剂量依赖剂量依赖性性关系；关系；-IPA患者中存在患者中存在COPD等基础肺病的患者占等基础肺病的患者占40%42%，其中，其中70%100%的患者有的患者有激素激素用药史。用药史。COPD合并合并IPA危险因素危险因素2、广谱抗生素：、广谱抗生素：有研究结果表明，有研究结果表明，80%诊断为诊断为IPA的的COPD患者患者接受接受过抗生素治疗。虽然过抗生素治疗。虽然未证实未证实广谱抗生素是否会造成真菌定植并促进广谱抗生素是否会造成真菌定植并促进IPA的发展，的发展，但多因素分析结果显示，但多因素分析结果显示，IPA的发生与应用较多种的发生与应用较多种类的抗生素类的抗生素相关相关。抗生素应用的。抗生素应用的种类越多种类越多，发生，发生IPA的危险越大。的危险越大。COPD合并合并IPA危险因素危险因素3、气道基础疾病：、气道基础疾病：IPA患者具有潜在的肺部疾病患者具有潜在的肺部疾病且激素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺且激素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺部疾病时，即使激素的用量极低，也存在感染部疾病时，即使激素的用量极低，也存在感染IPA的风险。的风险。COPD患者的气道粘膜和粘膜纤毛功能患者的气道粘膜和粘膜纤毛功能广泛受损广泛受损，清除功能下降，使曲霉菌更易，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和粘附和侵入侵入气道壁内。气道壁内。COPD合并合并IPA危险因素危险因素4、曲霉菌定植：、曲霉菌定植：曲霉菌可以曲霉菌可以定植于下呼吸道定植于下呼吸道，特别是对，特别是对有基础疾病（有基础疾病（COPD、肺囊性纤维化、静止期结核等）的、肺囊性纤维化、静止期结核等）的患者可能会增加患者可能会增加IPA的风险。曲霉菌定植可以是患者存在的风险。曲霉菌定植可以是患者存在轻度免疫抑制轻度免疫抑制的标志，提示此类患者存在发生严重免疫抑的标志，提示此类患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险。制的潜在风险。COPD患者有曲霉菌定植可能是患者有曲霉菌定植可能是IPA的的前前兆或早期兆或早期阶段。若患者仅存在曲霉菌定植，但同时有临床阶段。若患者仅存在曲霉菌定植，但同时有临床肺部感染症状，即使使用抗真菌药治疗，病死率仍高达肺部感染症状，即使使用抗真菌药治疗，病死率仍高达12%50%。IPA的诊断的诊断-临床特点临床特点缺乏特异性，反复发作的缺乏特异性，反复发作的呼吸困难呼吸困难是是IPA的重要特点。抗的重要特点。抗生素治疗生素治疗无效无效的肺炎伴随的肺炎伴随进行性加重进行性加重的呼吸困难是的呼吸困难是COPD合并合并IPA的的主要主要临床特点，患者多有明显的临床特点，患者多有明显的支气管痉挛支气管痉挛，发热者不到半数，大量激素治疗可能是发热者不到半数，大量激素治疗可能是COPD患者发热不患者发热不明显的原因。从出现症状到诊断明显的原因。从出现症状到诊断IPA时间中位数为时间中位数为79天天（214天）。另外，不明原因的天）。另外，不明原因的咳血咳血以及痰液以及痰液粘稠、拉丝粘稠、拉丝也是也是IPA的重要临床表现。的重要临床表现。IPA的诊断的诊断-痰标本检查痰标本检查痰涂片及纤支镜痰涂片及纤支镜下呼吸道下呼吸道取样（包括肺泡灌洗）检查对于取样（包括肺泡灌洗）检查对于IPA的诊断有一定的帮助。由于曲霉菌广泛存在于自然界，的诊断有一定的帮助。由于曲霉菌广泛存在于自然界，所以取材于患者所以取材于患者非无菌部位非无菌部位标本曲霉菌培养阳性的意义存标本曲霉菌培养阳性的意义存在争议。在争议。痰培养阳性不是诊断痰培养阳性不是诊断IPA的的绝对标准绝对标准，但在重症，但在重症COPD患患者中者中不容忽视不容忽视，特别对于抗生素，特别对于抗生素治疗无效治疗无效的的COPD感染患感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反复培养阳性对诊断者，提示其可能存在曲霉菌感染。反复培养阳性对诊断IPA提示意义更大。提示意义更大。IPA的诊断的诊断-影像学检查影像学检查肺部出现非特异性肺部出现非特异性斑片状渗出斑片状渗出影的患者约占半数，影的患者约占半数，迅速进展迅速进展为累及多叶的肺炎征象，病情可以在为累及多叶的肺炎征象，病情可以在3周周内从上呼吸道定植内从上呼吸道定植发展发展到死亡。到死亡。反复反复的的CT检查对检查对早期诊治有积极的作用，能早期诊治有积极的作用，能改善改善患者的总体生存患者的总体生存率。率。影像学的典型表现为：影像学的典型表现为：实变影、结节影、晕轮征实变影、结节影、晕轮征和空气新月征。和空气新月征。Kuhlman首次在急性白血病和首次在急性白血病和IPA患者的患者的CT检测中描述检测中描述晕晕轮征轮征。并正式发表于。并正式发表于1996年：年：晕轮晕轮-结节或肿块周围的毛玻结节或肿块周围的毛玻璃样不透光区（图璃样不透光区（图A）;病理学：病理学：肺泡出血包围下的肺梗死肺泡出血包围下的肺梗死(图图B)。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155IPA的诊断的诊断-影像学检查影像学检查IPA患者患者早期早期出现晕轮征的几率较高，随着时间的推移，几出现晕轮征的几率较高，随着时间的推移，几率降低；率降低；Caillot考察了考察了25例粒缺、恶性血液病及例粒缺、恶性血液病及IPA患者的肺患者的肺CT：晕：晕轮征在第轮征在第0、3、7及及14d出现的几率分别是出现的几率分别是96%、68%、22%和和 19%；另一项另一项40例的研究表明：晕轮征在第例的研究表明：晕轮征在第1、4、8、和和16d的发的发生几率分别是生几率分别是88%,、63%、37%和和 18%。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155IPA的诊断的诊断-影像学检查影像学检查 晕论征与多种肺部疾病相关联晕论征与多种肺部疾病相关联Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155真菌感染：真菌感染：侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病 毛霉毛霉 肺念珠菌病肺念珠菌病 隐球菌隐球菌 球孢子菌球孢子菌 病毒感染：病毒感染：HSV 水痘带状疱疹病毒水痘带状疱疹病毒 呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒 CMV 粘病毒粘病毒细菌感染：细菌感染：立克次氏体立克次氏体 披衣菌披衣菌 放线菌放线菌 细菌性肺炎细菌性肺炎 吸收延迟肺炎吸收延迟肺炎 脓毒栓塞脓毒栓塞 分枝杆菌感染：分枝杆菌感染：结核分枝杆菌结核分枝杆菌 鸟型细胞内分枝杆菌鸟型细胞内分枝杆菌 寄生虫感染：寄生虫感染：血吸虫病血吸虫病 并殖吸虫并殖吸虫 包虫病包虫病系统性疾病：系统性疾病：Wegener 肉芽肿肉芽肿 结节病结节病 淀粉样变淀粉样变肿瘤：肿瘤：支气管肺泡癌支气管肺泡癌 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 腺癌粘液性囊腺瘤腺癌粘液性囊腺瘤 卡波西肉瘤卡波西肉瘤 血管肉瘤血管肉瘤 淋巴淋巴瘤瘤 绒膜癌绒膜癌 骨肉瘤骨肉瘤 黑色素瘤黑色素瘤Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155空气新月征多出现在空气新月征多出现在IPA后期后期在感染起始的第在感染起始的第3、7和和 14d，空气新月征空气新月征的发的发生率为生率为8%、28%和和63%，非特异性结节影，非特异性结节影发生率为发生率为 31%、50%和和18%。肺内结节阴影：肺内结节阴影：IPA的重要特征的重要特征235例例IPA患者患者CT 特征特征大结节（大结节（1cm）221（94）光晕征光晕征 143（60）肺实变肺实变 71（30）大结节为肺梗塞样形态大结节为肺梗塞样形态 63（27）空洞样病变空洞样病变 48（20支气管炎改变支气管炎改变 37（16）多发小结节影（多发小结节影（1cm）25（11）胸膜渗出液胸膜渗出液 25（11）新月征新月征 24（10）非特异性磨玻璃样改变非特异性磨玻璃样改变 21（9）Greene submitted，from Herbercht N Engl Med 2002:347:408.IPA的诊断的诊断-纤支镜检查纤支镜检查纤支镜行支气管肺泡灌洗、保护性毛刷、活检、镜检、测纤支镜行支气管肺泡灌洗、保护性毛刷、活检、镜检、测定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶链反应（聚合酶链反应（PCR）检）检测，对于提高测，对于提高IPA患者诊断率具有患者诊断率具有重要价值重要价值。应用应用酶联免疫吸附试验（酶联免疫吸附试验（ELISA）检测肺泡灌洗液中的曲）检测肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，对包括重症霉菌抗原具有可行性和可信度，对包括重症COPD在内的在内的ICU患者，其敏感度和特异度分别为患者，其敏感度和特异度分别为88%和和87%，但这种，但这种方法的可重复性和早期诊断价值有待方法的可重复性和早期诊断价值有待进一步进一步证实。证实。IPA的诊断的诊断-GM试验试验1、半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分，当曲霉、半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分，当曲霉菌生长和侵入组织时释放。菌生长和侵入组织时释放。2、美国、美国FDA批准批准GM试验用于试验用于IPA的诊断。的诊断。3、2008IDSA指南：指南：该实验可用于该实验可用于IPA早期诊断，特早期诊断，特别是高危患者连续性监测。别是高危患者连续性监测。GM试验诊断试验诊断IPA价值的荟萃分析：价值的荟萃分析：检索时间：检索时间：1991年年1月月2008年年12月；月；收集文献：收集文献：共纳入文献共纳入文献36篇（英文篇（英文33篇，中文篇，中文3篇，其中前篇，其中前 瞻性研究瞻性研究25篇（篇（69），），4959例患者，总体研究人群的例患者，总体研究人群的IPA平均患病率为平均患病率为11(5324959）；）；纳入标准：纳入标准：（EORTcMSG）相关标准。亚组分析包括临界）相关标准。亚组分析包括临界值、年龄、阳性标准定义、疾病谱、患病率及临床治疗策略值、年龄、阳性标准定义、疾病谱、患病率及临床治疗策略等。合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析。等。合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析。中华结核与呼吸杂志。中华结核与呼吸杂志。2010,33：758-765IPA的诊断的诊断-GM试验试验GM不同临界值时诊断的敏感度和特异度（不同临界值时诊断的敏感度和特异度（%）结果显示，随着结果显示，随着临界值增高临界值增高，GM试验的试验的敏感度下降敏感度下降，而，而特异度升高特异度升高，组间敏感度，组间敏感度(F=105，P005)、特异度、特异度(F=128，P005)比较差异无统计学意义。比较差异无统计学意义。说明在说明在不同临界值不同临界值下，检测血清曲霉菌下，检测血清曲霉菌GM抗原对抗原对IPA均具均具有较好有较好的诊断效力。的诊断效力。Chin J Tuberc Respir Dis,2010,33：758-765不考虑不考虑GM临界值时临界值时亚组不同阳性标准时亚组不同阳性标准时GM敏感度和特异度（敏感度和特异度（%）合并敏感度合并敏感度合并特异度合并特异度单次阳性组单次阳性组 81 88连续连续2次阳性组次阳性组 56 92 P0.05Chin J Tuberc Respir Dis,2010,33：758-765国内不同人群国内不同人群GM试验应用试验应用人群人群界值界值敏感性敏感性（%）特异性特异性（%）PPV（%）NPV（%）血液科血液科HSCT0.81.081.893.39087.5白血病、淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、MDS、SAA、HSCT0.50.787.581.666.793.9移植科移植科肝移植、肾移植、肝移植、肾移植、HSCT1.51.085.795.77597.8ICU粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.58092.68092.6非粒细胞缺乏接受非粒细胞缺乏接受影响免疫功能治疗影响免疫功能治疗0.57092.67/989.3非粒细胞缺乏未接非粒细胞缺乏未接受影响免疫功能治受影响免疫功能治疗疗0.553.892.67/980.6肺泡灌洗液的肺泡灌洗液的GM试验试验 一项关于对肺泡灌洗液的一项关于对肺泡灌洗液的GM试验的研究，主要用于试验的研究，主要用于IPA的诊断。的诊断。-目的：目的：评价肺泡灌洗液的评价肺泡灌洗液的GM试验作为早期诊断试验作为早期诊断IPA工具的作用。工具的作用。-结果：结果：肺泡灌洗液的肺泡灌洗液的GM试验诊断试验诊断IPA的灵敏度及特的灵敏度及特异度均较高，分别为异度均较高，分别为88%和和87%。-缺陷：缺陷：无法确定是定植还是感染。无法确定是定植还是感染。Meersseman W et al.Am J Respir Crit Care Med.2008;177:27-34.PCR法作为一种早期诊断方法已开始应用于法作为一种早期诊断方法已开始应用于IPA患者。血清样本患者。血清样本PCR的特异度和敏感度均约为的特异度和敏感度均约为70%。大多数对。大多数对IPA患者肺泡灌洗液样本进行患者肺泡灌洗液样本进行PCR的研究均表明结果存在明显的的研究均表明结果存在明显的假阳性率假阳性率（1020%)，且，且PCR不能区分不能区分感染和定植，感染和定植，PCR标本易污染，且缺乏标准化。目前尚未见标本易污染，且缺乏标准化。目前尚未见PCR用用于于COPD合并合并IPA诊断价值的研究报道。诊断价值的研究报道。IPA的诊断的诊断PCR检测检测 Pazos C,Pontn J,Del Palacio A.J Clin Microbiol.2005 Jan;43(1):299-305Hope W W,Walsh T J,Denning D W.Lancet Infect Dis.2005;5(10):60922.v对于易发生对于易发生IPA的高危患者的高危患者GM试验试验和和PCR是筛选是筛选IPA的重要检查；的重要检查；GM试验试验联合联合CT检查可提高检查可提高IPA的的早期早期诊诊断率。断率。IPA的诊断的诊断-早期早期GM试验联合试验联合CT检查检查AECOPD新诊断标准新诊断标准诊断分确诊、临床诊断、拟诊和定植四个级别。诊断分确诊、临床诊断、拟诊和定植四个级别。-定植：定植：COPD患者下呼吸道标本曲霉菌患者下呼吸道标本曲霉菌培养阳性培养阳性，但，但不伴有呼吸困难、气道痉挛加重和新发肺部浸润影；不伴有呼吸困难、气道痉挛加重和新发肺部浸润影；-拟诊：拟诊：接受接受激素治疗激素治疗的重度的重度COPD患者，即患者，即慢性阻塞慢性阻塞性肺疾病全球倡议（性肺疾病全球倡议（GOLD）分级为）分级为或或级，近期出现级，近期出现呼吸困难加重呼吸困难加重，3个月内的胸部影像学检查具有提示意义，个月内的胸部影像学检查具有提示意义，而下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检而下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检阴性阴性；-临床诊断：临床诊断：在拟诊基础上，下呼吸道标本或血标本曲在拟诊基础上，下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检霉菌培养或镜检阳性阳性，血清曲霉菌，血清曲霉菌抗体阳性抗体阳性，GM检测检测连续连续2次次阳性；阳性；-确诊：确诊：对对3个月内新发的肺部病变进行针吸活检或尸检，个月内新发的肺部病变进行针吸活检或尸检，经经病理学或细胞学病理学或细胞学检查显示曲霉菌丝生长和组织破坏，并检查显示曲霉菌丝生长和组织破坏，并伴有下呼吸道标本曲霉菌培养、血清曲霉菌抗原或抗体检伴有下呼吸道标本曲霉菌培养、血清曲霉菌抗原或抗体检测及分子生物学、免疫学方法和（或）培养测及分子生物学、免疫学方法和（或）培养3项中项中一项阳性。一项阳性。AECOPD新诊断标准新诊断标准IPA治疗时机的选择治疗时机的选择早期诊断和早期治疗早期诊断和早期治疗是改善预后的唯一方法，若初始治疗是改善预后的唯一方法，若初始治疗距距IPA首发症状首发症状超过超过10天，则病死率高于天，则病死率高于90%；COPD合并合并IPA的的真实发病率真实发病率可能为临床所可能为临床所低估低估，因此，因此，提高认识，早期疑诊，积极寻找证据，早期治疗，将可能提高认识，早期疑诊，积极寻找证据，早期治疗，将可能改善重症改善重症COPD合并合并IPA的预后；的预后；是否是否合并其他高危因素及合并高危因素的合并其他高危因素及合并高危因素的多寡多寡是决定是否是决定是否早期治疗的关键。早期治疗的关键。侵袭性肺曲霉菌病危险因素侵袭性肺曲霉菌病危险因素 中危因素中危因素HIV感染感染肺移植肺移植需要免疫抑制治疗的系统疾病需要免疫抑制治疗的系统疾病低危因素低危因素严重烧伤严重烧伤其他实体器官移植其他实体器官移植（心脏、肾及肝移植）（心脏、肾及肝移植）7d皮质醇激素治疗皮质醇激素治疗长期长期ICU治疗（治疗（21d）营养不良营养不良心脏术后状态心脏术后状态高危因素高危因素中性粒细胞减少中性粒细胞减少（粒细胞计数（粒细胞计数500/mm3)血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤异体骨髓移植术后异体骨髓移植术后中危因素中危因素入入ICU前长期激素治疗前长期激素治疗自体骨髓移植自体骨髓移植COPD肝硬化且长期肝硬化且长期ICU治疗治疗（17d）实体肿瘤实体肿瘤Meersseman.CID.2007;45(2):205-21685%93%91%Case fatality rate(%)100%100%100%COPD系统性系统性疾病疾病肝硬化肝硬化其他其他疾病疾病整体整体病死率病死率SOT确诊确诊/临床诊断曲霉菌感染病死率临床诊断曲霉菌感染病死率ICU非恶性肿瘤患者曲霉菌感染病死率非恶性肿瘤患者曲霉菌感染病死率Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients without MalignancyAm J Respir Crit Care Med 2004,170:621625 p1850 ICU 住院患者中有住院患者中有127 例（例（6.9%）发生曲霉）发生曲霉菌感染或定植菌感染或定植;p89/127（70%）没有血）没有血液恶性肿瘤疾病；液恶性肿瘤疾病；p67/89 确诊或临床诊断确诊或临床诊断为曲霉菌感染；为曲霉菌感染；p33/67（50%）为）为 COPD 患者。患者。ICU IFI患者经验性治疗恰当与否病死率比较患者经验性治疗恰当与否病死率比较Zilberberg et al.BMC Infectious Diseases 2010,10:150法国法国180所所ICU入组入组300名侵袭性念珠菌感染患者名侵袭性念珠菌感染患者Crit Care Med 2009;37:1612-8.唑类药物的使用唑类药物的使用:增加念珠菌耐药性增加念珠菌耐药性所有念珠菌所有念珠菌白念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌其他念珠菌菌株比例（菌株比例（%）菌株数菌株数（株）（株）阴性阴性 暴露暴露阴性阴性 暴露暴露阴性阴性 暴露暴露阴性阴性 暴露暴露阴性阴性 暴露暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后耐药率显著升高唑类暴露后耐药率显著升高抗真菌药的不同作用机制抗真菌药的不同作用机制-40-真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层麦角甾醇麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖葡聚糖甘露糖蛋白甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶GS棘白菌素棘白菌素:卡泊芬净卡泊芬净抑制葡聚糖合成酶，抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁破坏细胞壁氮唑类：氮唑类：氟康唑、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑伏立康唑、伊曲康唑抑制负责麦角固醇合成的抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜酶，破坏细胞膜Kartsonis NA.Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.真菌细胞壁真菌细胞壁常用抗真菌药物的抗菌谱比较常用抗真菌药物的抗菌谱比较http:/www.mycology.adelaide.edu.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html菌属菌属卡泊芬净卡泊芬净氟康唑氟康唑伏立康唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑两性霉素两性霉素B白念珠菌属白念珠菌属白念珠菌白念珠菌SSSSS非白念珠菌属非白念珠菌属近平滑念珠菌近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌热带念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌属曲霉菌属烟曲霉菌烟曲霉菌SRSS-DDS黄曲霉菌黄曲霉菌SRSS-DDS41R:耐药；耐药；S:敏感；敏感；S-DD:剂量依赖敏感剂量依赖敏感;V:多变多变2011 ECCMID 指南指南42ECCMID=欧洲临床微生物学与欧洲临床微生物学与感染病大会感染病大会ESCMID=欧洲临床微生物学和欧洲临床微生物学和感染病学会感染病学会EFISG=ESCMID真菌感染研究真菌感染研究小组小组推荐推荐级别级别证据证据分级分级备注备注两性霉素两性霉素BD脂质体脂质体两性霉素两性霉素BB疗效与米卡相似疗效与米卡相似毒性大于米卡毒性大于米卡卡泊芬净卡泊芬净70/50A广谱、罕见耐药、杀菌、区域流行广谱、罕见耐药、杀菌、区域流行近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌安全、药物相互作用比米卡小安全、药物相互作用比米卡小米卡芬净米卡芬净 100A同上同上需考虑需考虑EMA警告标示（诱发肝癌风险）警告标示（诱发肝癌风险）氟康唑氟康唑C窄谱窄谱疗效比阿尼芬净差疗效比阿尼芬净差近平滑念珠菌近平滑念珠菌伊曲康唑伊曲康唑Da伏立康唑伏立康唑B抗菌谱比棘白菌素类窄抗菌谱比棘白菌素类窄药物相互作用药物相互作用静脉输注存在肾损伤静脉输注存在肾损伤需要治疗监测需要治疗监测ESCMID Diagnostic&Management Guideline for Candida Diseases 2011针对针对ICU（内科及外科）的指南推荐（内科及外科）的指南推荐抗真菌药物毒性比较抗真菌药物毒性比较 两性两性霉霉 素素B两性霉两性霉素素B脂脂质体质体 两性霉两性霉素素B脂质脂质复合物复合物 氟康氟康唑唑伊曲伊曲康唑康唑伏立伏立康唑康唑卡泊卡泊芬净芬净米卡米卡芬净芬净 肝毒性肝毒性 +肾毒性肾毒性 +-血液毒性血液毒性 +NR NR NR +输液反应输液反应 +-+电解质紊乱电解质紊乱 +NR +NR加号表示毒性程度：加号表示毒性程度：-:无毒性、无毒性、+:轻度、轻度、+:中度、中度、+:重度重度;NR:无研究数据无研究数据Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39.泊沙康唑（泊沙康唑（posaconazole）-伊曲康唑的衍生物，于伊曲康唑的衍生物，于2007年上市的第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于念珠菌年上市的第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、接合菌病、霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等也有效。镰刀菌病和球孢子菌病等也有效。新型抗真菌药物新型抗真菌药物-泊沙康唑泊沙康唑本品适用于多种对两性霉素不能耐受或本品适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性难治性IFI的治疗；的治疗；对高危患者对高危患者预防用药预防用药，用于，用于13岁以上、免疫功能低下的患岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白者，特别是患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防更有效预防侵袭性曲霉菌感侵袭性曲霉菌感染并可染并可降低降低IFI相关的病死率。相关的病死率。新型抗真菌药物新型抗真菌药物-泊沙康唑泊沙康唑预防治疗预防治疗-泊沙康唑泊沙康唑对接受对接受移植患者移植患者Auto-HSCTsAllo-HSCT高危高危Allo-HSCTAllo-HSCT合并合并24度度GVHD氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑46挽救性治疗挽救性治疗-泊沙康唑泊沙康唑累计临床有效率累计临床有效率治疗第治疗第4周、第周、第8周和第周和第12周的累积临床有效率分别周的累积临床有效率分别为为69.5%、62.7%和和64.4%。临床有效率临床有效率 Future Microbiol.(2012)7(2),201209.挽救性治疗挽救性治疗-泊沙康唑泊沙康唑累计真菌清除率累计真菌清除率第第4周、周、8周和周和12周的累计真菌菌株清除率分别为周的累计真菌菌株清除率分别为47.06%、47.06%和和52.94%。累计真菌清除率累计真菌清除率 Future Microbiol.(2012)7(2),201209.美国收费标准：美国收费标准：泊沙康唑泊沙康唑降低医疗费降低医疗费73%49结果分析：结果分析：泊沙康唑的泊沙康唑的安全性安全性治疗相关不良事件治疗相关不良事件泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑口腔粘膜炎口腔粘膜炎7.25%(9)9.09%(11)肝功能异常肝功能异常9.7%(12)5.06)最常见的不良事件为最常见的不良事件为口腔粘膜炎口腔粘膜炎 多为轻度多为轻度 International Journal of Pharmacology and Therapeutics 2013,51(9):738-74550IPA抗真菌药物的联合治疗抗真菌药物的联合治疗联合治疗联合治疗也许能也许能提高提高IPA的疗效。联合治疗具有增强杀菌的疗效。联合治疗具有增强杀菌活性、降低药物剂量并减少其不良反应、预防耐药等优点。活性、降低药物剂量并减少其不良反应、预防耐药等优点。主张主张异类联合异类联合应用，如棘白菌素类的卡泊芬净或多烯类的应用，如棘白菌素类的卡泊芬净或多烯类的两性霉素两性霉素B与唑类的伏立康唑或伊曲康唑等联合，有与唑类的伏立康唑或伊曲康唑等联合，有协同协同和相加和相加效应。效应。联合用药还需慎重，虽然疗效相加，但联合用药还需慎重，虽然疗效相加，但副作用副作用是否相加尚是否相加尚未完全了解，相关研究较少。未完全了解，相关研究较少。