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肿瘤免疫时代下：细胞因子药物研发现状和趋势肿瘤免疫时代下：细胞因子药物研发现状和趋势中关村医药研中关村医药研发大数据平台发大数据平台郭郭 雷雷博士博士2019.12.192019.12.19药渡经纬信息科技（北京）有限公司药渡经纬信息科技（北京）有限公司2报告内容报告内容 当前细胞因子领域药物研发现状 当前销售前十的药物 肿瘤领域在研细胞因子药物数量 细胞因子药物在肿瘤领域的机遇与挑战 趋化因子 TNF家族药物 白介素家族 如何在竞争中突围3当前细胞因子领域药物研发现状4全球药品销售额前全球药品销售额前1010，抗体类药物已经重磅药物集中营，抗体类药物已经重磅药物集中营 在2017年和2018年销售额前10位的药品中，抗体类药物从7个增加至8个，其中Humira(adalimumab)销售额一直领先20172017年药品销售额前年药品销售额前1010名（百名（百万美元）万美元）19,93619,9369,8729,8729,6859,6857,1717,1717,1267,1267,0327,0326,8986,8986,8016,8016,7466,7466,7356,735HumiraRevlimidEliquisAvastinKeytrudaRituxanEnbrelHerceptinEyleaOpdivo18,4278,1877,9357,8857,5347,3957,1846,5296,3155,856HerceptinHumiraAvastinXareltoRevlimidEliquisEnbrelRemicadeEylea7 7个个20182018年药品销售额前年药品销售额前1010名名（百万美元）（百万美元）抗体类药物抗体类药物来源：药渡数据库，公司年报8 8个个抗体类药物抗体类药物Rituxan国内销售额（万元人国内销售额（万元人民币）民币）8,715/28,4113,882396,901223,414353,4931,70535,341肿瘤=市场！自身免疫？5细胞因子药物现状细胞因子药物现状数据来源：药渡数据库1186在研及上市药物在研及上市药物477肿瘤领域肿瘤领域125上市上市662.5亿美元亿美元512.1亿美元亿美元生物药生物药在研药物数量在研药物数量2018年全球销售额（统计年全球销售额（统计27公布销售额产品）公布销售额产品）330.66亿美元亿美元TNF-6自身免疫领域仍占主导自身免疫领域仍占主导Drug Name百万美元靶点Humira199.36TNF alphaetanercept7476.62TNF antagonist;infliximab6493.28TNF alpha ligand inhibitor;denosumab4426.72Osteoclast differentiation factor antagonistsecukinumab2837IL-17 antagonisttocilizumab2208.21IL-6 receptor antagonist;IL-6 receptor modulatorinterferon beta-1a,Biogen1915.5Interferon beta ligandrecombinant interferon beta-1a1698.49Interferon beta ligandepoetin988Erythropoietin liganddupilumab930.74IL-13 receptor antagonist;IL-4 receptor antagonistromiplostim745.99Thrombopoietin receptor agonistbelimumab631.5B-lymphocyte stimulator ligand inhibitorpeginterferon beta-1a447.5Interferon beta ligandfilgrastim384.39GCSF receptor agonistaxitinib298Bcr protein inhibitor;peginterferon alfa-2a143.13Interferon alpha 2 ligandActimmune105.6IL-4 receptor antagonist;sarilumab98.04IL-6 receptor antagonistmogamulizumab16.31CCR4 chemokine antagonist7细胞因子药物在肿瘤领域的机遇与挑战8机遇：国家一些列政策促进新药尽快上市机遇：国家一些列政策促进新药尽快上市 2016年2月26 日，CFDA 发布总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见，旨在加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市，解决药品注册申请积压的矛盾。单抗药物具有明显临床优势，特别是治疗恶性肿瘤一类是临床急需，属于优先审评审批行列20172017年年1212月月2222日临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）日临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）第一章 总 则第二条 临床急需药品有条件批准上市是指对用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的创新药，在规定申请人必须履行特定获得正规批准的条件下，基于以下情况而批准上市。（一）应用替代终点指标或中间临床终点指标的临床研究结果可以预测该产品很可能具有疗效和临床获益而给予有条应用替代终点指标或中间临床终点指标的临床研究结果可以预测该产品很可能具有疗效和临床获益而给予有条件批准上市。件批准上市。（二）根据早期或中期临床试验数据，可合理预测或判断其临床获益且较现有治疗手段具有明显优势允许在完成确证性临床试验前有条件批准上市。（三）境外已批准上市的罕见病治疗药品境外已批准上市的罕见病治疗药品。20182018年年7 7月月2727日关于调整药物临床试验审评审批程序的公告（日关于调整药物临床试验审评审批程序的公告（20182018年第年第5050号，以下简称“号，以下简称“5050号文”）号文”）对药物临床试验审评审批做出明确规定：“在我国申报药物临床试验的，自申请受理并缴费之日起并缴费之日起6060日日内，申请人未收到国家食品药品监督管理总局药品审评中心否定或质疑意见的，可按照提交的方案开展药物临床试验”。2017年4月18日，人社部就“医保目录动态调整机制”公开征求意见建议，未来符合临床需求符合临床需求和医保基金承受能力的新上市药品将有望通过动态调整纳入医保，而不需要等到 5-8年一次的新医保目录出台。数据来源：CDE网站9First-in-class优势优势逐渐逐渐缩水缩水，竞争同步化，竞争同步化1998-2004期间美国FDA批准的第一个和同类中第二个药物时间间隔平均为4.9年2005-2011期间这个时间缩短为 2.5 年。数据来源：药渡数据TargetFirst Approved TimeSecondApproved TimeTNF-Infliximab(杨森/默沙东）1998.08Adalimumab(Abbive）2002.12W-AMDLucentis（基因泰克）2006.06Eylea2011.11PD-1Keytruda（默沙东）2014.09Opdivo（BMS）2014.12IL-17Cosentyx（诺华）2015.01Taltz（礼来）2016.03PCSK-9Praluent（赛诺菲）2015.07Repatha（Amgen）2015.08CAR-TKymriah（诺华）2017.08Yescarta（Kite）2017.10CGRPAimovig(安进/诺华）2018.05.17Ajovy（辉瑞/梯瓦）2018.09.14Emgality（礼来）2018.09.27国内PD-1特瑞普利单抗（君实）2018.12.17信迪利单抗（信达）2018.12.27Keytruda（默沙东）2018.07.26Opdivo（BMS）2018.06.15卡瑞利珠单抗（恒瑞）2019.05.0710免疫治疗已成为对抗肿瘤的重要手段免疫治疗已成为对抗肿瘤的重要手段CCL2CCL5CCR5CXCL9CXCL10CXCL11无论肿瘤免疫的七步关键过程还是肿瘤微环境调控都已经涌入多维竞争对手，全无论肿瘤免疫的七步关键过程还是肿瘤微环境调控都已经涌入多维竞争对手，全面进入不切实际，“珍珠项链”布局正当时。面进入不切实际，“珍珠项链”布局正当时。如何“火中取栗”：必须擦亮眼睛选取恰当的赛道、技术平台、靶点如何“火中取栗”：必须擦亮眼睛选取恰当的赛道、技术平台、靶点11趋化因子趋化因子注册注册上市上市终止或终止或无进展无进展报告报告CCL218CCL51CCR5211(注册前阶段)4CCL2CCL5CCR5CXCL9CXCL10CXCL1112白介素家族13细胞因子的参与方式细胞因子的参与方式IL-15TGF-IL-10IL-614细胞因子细胞因子数据来源：药渡数据库050100150200250IFNalphaIFNbetaIFNgammaIL-6IL-7IL-12IL-21IL-10IL-2IL-15 GM-CSF TGF-细胞因子在肿瘤领域全球研发格局细胞因子在肿瘤领域全球研发格局注册上市终止或无进展报告78%65%78%53%73%失败率高！15细胞因子在肿瘤领域细胞因子在肿瘤领域中国中国研发格局研发格局数据来源：药渡数据库051015202530IFNalphaIFNbetaIFNgammaIL-6IL-7IL-12IL-21IL-10IL-2IL-15 GM-CSF TGF-细胞因子在肿瘤领域细胞因子在肿瘤领域中国中国研发格局研发格局注册上市终止或无进展报告25%43%13%65%失败率低！成功率高！Me-too策略保证了高成功率！16IL2/IL-15IL-2和和IL-15都属于都属于IL-2家族，家族，IL-2家族成员家族成员受体都含c链：包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和和IL-21。其中，IL-2和IL-15具备共同的IL-2/IL-15R(CD122)和 c受体(CD132)。IL-2的特异性受的特异性受体为体为IL-2R（CD25），主要表达在活化的T细胞表面，IL-2是促进T细胞增殖最重要的细胞因子；IL-15的特异性受体为IL15R（CD215）。17IL-2 治疗癌症的跌宕起伏之路治疗癌症的跌宕起伏之路Sourcs:J Immumol.2014 Jun 15;192(12):5451-8.基于临床中的显著疗效，FDA分别在1992年和1998年批准了重组重组ILIL-2 2药物药物AldesleukinAldesleukin，用于治疗晚期肾癌和恶性黑色素瘤患者的治疗，有效率达到15%20%左右。琳达的故事琳达的故事19841984年年，恶黑患者美国海军女军官-琳达泰勒接受IL-2治疗，仅仅几个月后，肿瘤即完全消失，一直持续了29年。她成为第一位第一位通过免疫疗法被治愈的人。时隔时隔2929年后，琳达看望斯蒂文年后，琳达看望斯蒂文19841984年琳达和斯蒂文在一起年琳达和斯蒂文在一起18ILIL-2 2的死局和生机的死局和生机数据来源：药渡数据库3363714884000160501020304050602017-2019 2014-2016 2011-2013 2007-2010 1996-2006ILIL-2 2 全球研发格局全球研发格局临床前进行中终止上市001110024681012142017-20192014-20162011-20132007-20101996-2006ILIL-2 2国内研发格局国内研发格局临床前进行中终止上市 1992年即被美国FDA批准上市用于肿瘤治疗。在接受适当剂量Aldesleukin治疗的转移性黑色素瘤和肾癌的患者中，10%获得完全消退(complete regression)，而70%获得完全反应(complete response)的患者被治愈。高剂量IL-2具有显著的毛细血管渗漏综合征，并导致严重的心血管、肺循环、神经系统和肾毒性，临床使用严重受限。因此如何规避IL-2带来的副作用，充分发挥对肿瘤免疫治疗积极的调节作用，成为一种新的开发方向。2006-2013年之间国内以me-too为主2014年至今 裹足不前，等待临床机会19踏准更新换代机会，踏准更新换代机会，避免被“降维打击”避免被“降维打击”多靶点成为趋势，把IL-2精准带入肿瘤微环境 保留IL-2正调控作用 趋势已明朗，fast-follow正当时数据来源：药渡数据库2期临床anti-FAP/IL2TCR-P53anti-CD20/IL-2升级换代产品IL-2/L19(sc)Fv mAb-oncofetal fibronectin临床前anti-PD1anti-PDL1anti-PD-L1/CTLA-4 CAR-NK终止TCR-P53年代17-1914-1611-132007-2010 1996-2006终止项目2014-20192014年前抗体312融合蛋白2402017-20192014-20162011-2013多靶点82单靶点716抗体75320NKTRNKTR-214(PEGylated IL214(PEGylated IL-2)2)一鸣惊人一鸣惊人NKTR-214是一种新型的聚乙二醇化IL-2产品，具有六个可缓慢释放的聚乙二醇基团，进入人体后与IL-2R的亚基优先结合而不是亚基，从而促进IL-2对T效应细胞和NK细胞的作用，而不促进Treg细胞的增殖活化。在临床前研究中，这一作用机制导致效应T细胞的选择性增殖，并抑制Treg的增殖。NKTR-214联合阿特珠单抗（PD-L1单抗）、NKTR-214+PD-1单抗+CTLA-4单抗三联疗法、NKTR-214联合内源性T细胞疗法治疗MAGE-A3表达的非小细胞肺癌21NKTRNKTR-214(PEGylated IL214(PEGylated IL-2)2)先驱还是先烈？！先驱还是先烈？！NKTRNKTR-214:214:一部跌宕起伏的大片一部跌宕起伏的大片20172017年年SITCSITC*黑色素瘤/肾癌/肺癌患者使用NKTR-2014+Opdivo治疗，ORR超过60%，黑色素瘤达到64%（7/11）2018.022018.02*BMS以36亿美元天价获得NKTR-214的部分权益*上榜GEN“十大肿瘤免疫合作”20182018年年ASCOASCO*黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌的ORR为50%(14/28)/46%/60%，股价大跌41.82%20182018年年SITCSITC*黑色素瘤ORR为53%(20/38),CR为24%(9/38)20192019年年ASCOASCO*黑色素瘤ORR为53%(20/38),CR为34%(13/38)2018.08.012018.08.01*NTR-214+Opdivo获得FDA突破性药物资格（BTD）*股票上涨5%2019.082019.08*暴露CMC问题，股价暴跌30%*不合格批次的ORR较低*临床数据前后不一致的原因20192019年年SITCSITC*黑色素瘤ORR为53%(20/38),CR为34%(13/38)*股票上涨6%恒瑞医药陶维康报告22THORTHOR-707 707 的革新之路！的革新之路！交易：交易：2019年12月9日赛诺菲以25亿美元收购美国生物技术公司Synthorx 以增强其肿瘤免疫学业务，赛诺菲将为Synthorx每股支付68美元，与前一个交易日收盘价溢价172，赛诺菲将获得如下权益。Synthorx 主要候选药物THOR-707,单独或与免疫检查点抑制剂或与未来其它IO药物联合使用治疗多种实体瘤Synthorx专有肿瘤免疫（IO）平台与赛诺菲现有的治疗平台协同Synthorx在肿瘤学和自身免疫性疾病的临床前研发管线THOR-707（“Not-alpha”IL-2）是Synthorx研发，目前处于临床I/II期，也是Synthorx4个在研项目中进展最快的产品。结构结构：THOR-707是将天然IL-2引入非天然氨基酸，随后再定点偶联稳定的单分子PEG，阻止其与ILR结合，而仅与ILR结合，激活T细胞和NK细胞，发挥抗肿瘤作用，有望降低Tregs激活导致的血管渗漏综合征等副作用。23ILIL-1515的研发格局的研发格局数据来源：药渡数据库111101232017-20192014-20162011-2013中国研发格局中国研发格局临床前进行中终止1244322051015202017-20192014-20162011-2013全球研发格局全球研发格局临床前进行中终止IL-15不稳定，而且IL-15需要同时结合NK或者APC细胞表面的CD215(IL-15)之后，再结合IL-2R/才能激活下游信号通路。因此需要IL-15/IL-15R复合物才能起到激活IL-2R/通路，并激活类似IL-2的作用。IL-15不会诱导Treg活化24ILIL-1515研发历程研发历程数据来源：药渡数据库2017-20192014-20162011-2013全球范围mvAnti-MCSPxIL-15targeting IL-15 and O-acetyl GD2(a tumor-specific form of GD2 antigen)IL-15xIL15R CARx膜表面IL-15 amti-CD16/CD33xIL15anti-CD122(IL-2/IL-15R beta)IgM-IL15IL15/IL2/IL9common-gamma receptor(IL-15N72D/IL-15Ralpha/IgG1 FcxscfvPD-L1国内IL-15/IL-15R alpha-FcrhIL-15IL-15xIL15R anti-CD19 CAR x膜表面IL-15IL-15xPD-L1药物名称药物名称开发公司开发公司适应症适应症药物信息药物信息临床阶临床阶段段InbakiceptNantKwest/北科生物肿瘤淋巴瘤/非小细胞肺癌一种IL-15 N72D突变型蛋白和IL-15R-IgG1 Fc的融合蛋白3期AMG-714Genmab/Amgen乳糜泻Anti-IL15抗体2期NIZ-985诺华治疗转移性晚期实体瘤重组IL-151期SO-C101Cytune Pharma实体瘤IL-15/IL-15 R融合蛋白1期重组重组 IL-15北京凯茵科技肿瘤IL-15 R1期SHR-1501恒瑞医药肿瘤Anti-IL15抗体1期XmAb24306Xencor肿瘤IL-15/IL-15 R-FcDiscovery25IL-15 Xencor公司开发的IL-15/IL-15R-Fc复合物XmAb24306，在临床前试验中可以诱导淋巴细胞在体内的持续性增殖，并且淋巴细胞在体内的持续性增殖，并且通过通过FcFc融合后显著增长了融合后显著增长了XmAb24306在体内的半衰期。虽然目前XmAb24306的潜力尚未在临床上得到验证，但是仍然吸引了Genentech的兴趣，并已预先支付1.2亿美元，以确保在Xencor的临床前开发中获得IL-15细胞因子疗法的美国权利，美国之外的权利被诺华获取26ALT-803(Inbakicept)公司主页介绍Altor BioScience公司开发的Inbakicept在公司内部开发代码为ALT-803），目前处于临床三期阶段，2014年北科生物获得了中国区的权益IL-15N72D为 IL-15蛋白把第72位点的天冬酰胺（asparagine，N）替换成天冬氨酸（aspartic acid，D）后获得，突变后IL-15N72D/IL-15RSu/Fc的生物活性比天然IL-15提高4-5倍在二线NSCLC临床治疗中，经PD-1单抗治疗后，仅有20%患者临床受益，在PD-L1阴性患者中仅有9%患者临床受益。在一项非随机、开放的用于治疗处于III-IV期的NSCLC患者的Ib期临床试验中，ALT-803和Nivolumab联合治疗方案中90%（19/21）患者临床受益，在PD-L1阴性患者中也有30%患者临床受益在另外一项24例肿瘤病人的一期临床研究中，显著提高了NK细胞的扩增，并且没有诱发细胞因子风暴，具备很好的安全性Inbakicept结构示意图结构示意图27TGF-发现发现临床临床前前临床临床上市上市 备注备注发现发现临床临床前前临床临床期期上市上市TGF-133591326TGF-全球在研药物共178个，暂停或无进展报告药物有100个（数据排除），融合蛋白类药物有10个243222TGF-/CTFG1NTG-101药物将重组人（rh）TGF-1和CTGF组合治疗退行性椎间盘疾病，被认为是一种新型疗法TGF-/EGFR11TGF-/IL-21IMM-01是由Modulate Therapeutics公司开发的纳米生物药TGF-1/GARP11TGF-/PD-L1111111狼来了，国内外同步上市已是趋势！28细胞因子的参与方式：准！快！细胞因子的参与方式：准！快！IL-15TGF-IL-10IL-6 珍珠项链策略，选好靶点踏准未来联合使用的核心点 踏准产品更新换代的节奏，判断哪些是被“降维打击”产品，哪些已证明是不可行品种 数据的支撑和分析判断至关重要29TNF 家族肿瘤免疫检查点信号通路肿瘤免疫检查点信号通路31TNFTNF超家族超家族 Clinical trials 21针对针对20个个TNF家族的靶家族的靶点抗体药物在临床试验点抗体药物在临床试验#FDA approved 6FDA已批准了针对已批准了针对6个个TNF家族的靶点家族的靶点Adapted from SONAR et al 2015,Frontiers in immunology 6:364#TNF超家族有19个成员与29个受体特异性识别，构成配体-受体作用系统。TNF受体（TNFR）主要是跨膜蛋白，参与一些生理过程，如宿主防御、炎症、细胞凋亡、自身免疫、以及免疫、外胚层和神经系统的发育和器官发生等。32TNFTNF家族成员全球研发格局家族成员全球研发格局020406080100120140160180200TNF家族成员全球研发格局家族成员全球研发格局临床前上市无进展33TNF家族国内研发格局0246810121416TNF家族国内研发格局临床前上市34由全球热门单抗靶点看肿瘤免疫领域靶点的机会指数（由全球热门单抗靶点看肿瘤免疫领域靶点的机会指数（opportunity opportunity indexindex）*预测未来上市单抗数量0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%终止无进展临床试验进行中BLA 申请批准上市单抗研发机会指数*0.7 2.0 0.3 1.4 2.8 0.9 0.5 1.7 2.6 3.0 1.0 1.9 0.7 2.0 1.5 2.1 1.7 4.0 0.2 2.3 0.5 0.8 来源药渡数据库，数据截止于2019.3数值小的靶点机会较多35BCMA 靶点竞争格局：多类产品同靶点角逐靶点竞争格局：多类产品同靶点角逐药渡网页：药渡网页：https:/https:/111123142125611111111111111113321151PD-1/CD19CTLA4/Mesothelin/PD-1CD19/CD20orCD22c-Met/PD-L1EpCAMCEAMG7ROR2TSHRPD-L1CEAMUC1CD7CD30CD33SDC1CLDN 18.2CD123CD22MesothelinGPC3GD2CD20EGFRBCMACD19国内CAR-T临床研究靶点分布Phase IPhase IIPhase III01234567PSMACDH3GPC3B7H7GAP33GD2CLEC12AMUC16MUC1GPRC5DSSTR2DLL3CD276EGFRAPRILGCPIICD38Her2BCMACEACAM5IL3RA(CD123)EPCAMCD19CD33CD20III上市双特异性抗体靶点双特异性抗体靶点郭雷团队整理郭雷团队整理郭雷团队整理35认清对手，知道要打死谁，也知道要被谁打死！方能保证不死！36BCMA BCMA 靶点上单抗、靶点上单抗、CARCAR-T T、ADCADC和双特异性抗体和双特异性抗体巅峰对决还是菜鸡互啄？巅峰对决还是菜鸡互啄？Drug nameSponsorPropertiesStatusCAR-TIdecabtagene vicleucel(bb2121)Celgene/Bluebird BioCAR-TPhase III,approval anticipated in 2020JNJ-4528/LCAR-B38MJohnson&Johnson/Nanjing Legend BiotechCAR-TPhase IIP-BCMA-101Poseida TherapeuticsCAR-T,with safety switchPhase II,filing anticipated in 2020bb21217Celgene/Bluebird BioCAR-T,enriched for memory T cellsPhase IJCARH125Celgene/Juno TherapeuticsCAR-TPhase I/IIALLO-715AllogeneAllogeneic CAR-T,with an off switchIND approvedADCBelantamab mafodotin(GSK2857916)GlaxoSmithKlineAfucosylated antibody conjugated to monomethyl auristatin FPhase II,filing anticipated in 2019MEDI2228AstraZenecaAntibody conjugated to pyrrolobenzodiazepinePhase ICC-99712Celgene/Sutro BiopharmaUndisclosedIND approvedBispecific formatAMG 420AmgenBiTEPhase I/IIAMG 701AmgenHalf-life extended BiTEPhase ICC-93269CelgeneBispecific antibodyPhase IREGN5458RegeneronBispecific antibodyPhase I/IIJNJ-64007957Johnson&JohnsonBispecific antibodyPhase IPF-06863135PfizerBispecific antibodyPhase IMonoclonal antibodySEA-BCMASeattle GeneticsAfucosylated monoclonal antibodyPhase I临床结果：双特异性抗体：双特异性抗体：AMG 420在复发/难治多发性骨髓瘤患者中的客观缓解率可达70%（7/10），在此7例有治疗反应的患者中，其中5例患者是在AMG 400 g/d剂量时达到sCR。CARCAR-T:T:4周客观缓解率（ORR）为100%，其中1例患者达到完全缓解（CR），2例患者达到严格完全缓解率（sCR），CR/sCR 达到33.33%，6例患者达到部分反应PR（66.67%）。ADCADC：GSK-2857916治疗的患者ORR为60%，完全缓解率达到15%，无进展生存期达到12个月。少量玩家是高手对决少量玩家是高手对决大量参与者必然是菜鸡互大量参与者必然是菜鸡互啄啄37CD137(4CD137(4-1BB)1BB)为例为例数据来源：药渡数据库0246810CD137/PD-L1CD137/IL-12CD137/FAPCD137/GPC3CD137/CD19CD137/CD40CD137/5T4双靶点成为趋势双靶点成为趋势临床前临床401131124715010203040502017-20192014-20162013以前国内研发时间轴研发时间轴总计双靶点看好趋势，小步快跑，Fast-follow为上策38PDPD-(L)1(L)1抑制剂获批时间轴抑制剂获批时间轴OpdivoKeytrudaTecentriqBavencioImfinzi2014.092014.122016.052017.032017.052018.122018.6/7OpdivoKeytruda2014.7Libtayo2018.09信迪利单抗特瑞普利单抗2019.05卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗2011.3Ipilimumab39时空价值评估模型时空价值评估模型Opdivo20142018KeytrudaTecentriq2019Imfinzi特瑞普利单抗信迪利单抗卡瑞利珠单抗美国上市中国上市2011时间轴价值空间20172016Ipilimumab按照时间/空间模型，上市时间越晚所占市场越小！4019.65997.774,675.905,754.256735555661,402.003,809.007171158.59496.94772196330200040006000800020142015201620172018百万美元PD-(L)1药物全球销量OpdivoKeytrudaTecentriqImfinzi事实事实证明证明在同一个靶点，同一代次的药物身上，时空模型对药物销售数据预测的在同一个靶点，同一代次的药物身上，时空模型对药物销售数据预测的准确性。准确性。K K药的弯道超车是个渐渐乐道的话题！药的弯道超车是个渐渐乐道的话题！41KEYTRUDAKEYTRUDA后发制胜策略后发制胜策略：“：“K”K”药实现对药实现对“O”“O”药的弯道超车药的弯道超车2014年7月7日Nivolumab在日本被批准上市，用于治疗黑色素瘤2012年Nivolumab的临床研究结果受到广泛关注2014年9月4日获得FDA批准上市，用于治疗黑色素瘤2002年，Medarex启动了靶向PD-1通路的项目，并开始将从小鼠体内收集B细胞、抗体筛选、杂交瘤细胞产生的过程全部自动化2006 年Nivolumab/BMS-936558开始首个临床研究2005年Medarex与小野制药宣布合作，共同开发PD-1抗体项目2000年1月，Medarex和麒麟公司成为战略合作伙伴，扫清了利用转基因小鼠生产全人源抗体的技术障碍2009年7月BMS收购Medarex2011年MSD开始“激进”地推进Pembrolizumab的多项临床试验，包括655名晚期黑色素瘤病人的癌症领域最大规模I期临床试验，并坚持使用PD-L1作为生物标记物2005年荷兰制药公司Organon意外筛选到一系列活性很高的PD-1抑制性抗体2006年Organon开发了人源化PD-1抗体（后来的Pembrolizumab）并开始准备申请IND，但随后陆续被Schering Plough和MSD收购，项目被重新评估并长期搁置2010年中MSD紧急重启了Pembrolizumab项目，此时研发进度已落后Nvolumab将近5年2013年Pembrolizumab领先于Nivolumab获得FDA的突破性疗法认定，FDA积极加入到药物开发过程中“K”药Keytruda(帕博利珠单抗)“O”药Opdivo(纳武利尤单抗)一线治疗NSCLC争夺Biomarker的使用2016单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC患者PD-L1阳性（TPS50%）；2017年联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC患者；2018年联合化疗一线治疗鳞状NSCLC患者。（不限定患者的PD-L1表达情况）2019年K药可作为单药，一线治疗不含敏感EGFR或 ALK突变且PD-L1 TPS较低的局部晚期或转移性NSCLC患者（TPS1%）2016 治疗转移性非小细胞肺癌三线治疗2016年一线治疗年一线治疗NSCLC患者患者PD-L1阳性阳性（TPS50%）失败）失败2018年年转移性小细胞肺癌（SCLC）二线治疗42CTLACTLA-4 4 靶点先热后冷，被靶点先热后冷，被“降维打击降维打击”偏离评估模型偏离评估模型IPILIMUMAB（伊匹木单抗）由BMS研发，于2011年3月25日获得美国FDA批准，是第一个上市的肿瘤免疫领域抗体药物来源：公司官网及药渡数据库，公司财报73115Phase IPhase IIPhase IIIMarkteted国内外CTLA-4靶点临床期药物国外国内8821247113710641221133041.38%-8.82%-6.42%14.76%8.93%-20%-10%0%10%20%30%40%50%0200400600800100012001400201320142015201620172018坐标轴标题销售额（百万美元）全球销售额年增长率43IPILIMUMABIPILIMUMAB和和K K药在黑色素瘤较量中全面败北药在黑色素瘤较量中全面败北来源：公司官网及药渡数据库010002000300040005000600070008000201320142015201620172018销售额（百万美元）YervoyOpdivoKeytruda全球销售比较全球销售比较44三维价值评估模型，避免被“降维打击”三维价值评估模型，避免被“降维打击”Opdivo20142018KeytrudaTecentriq2019Imfinzi特瑞普利单抗信迪利单抗卡瑞利珠单抗美国上市中国上市2011时间轴价值空间20172016Ipilimumab45如何在竞争中突围如何在竞争中突围差异化竞争更优的临床效果，更方便的给药方式，“忐忑理论做好基础研究、寻找新的未满足的患者人群、找到差异化突破点吃透政策法规、选择更聪明的临床设计和申报策略数据支持至关重要，分析判断为核心要点要预判技术的更新和产品升级换代避免被降维打击“me-too”降维打击；“fast-follow”“唯快不破”；“me-better”忐忑理论；“First-in-class”珍珠项链布局策略，提前布局46创始人团队：创始人团队：李李 靖靖，博士，创始人兼董事长美国威斯康星密尔沃基大学，有机化学博士中组部“千人计划”学者，具有超过十五年的创新药物研发项目经验曾任辉瑞制药研发总部首席科学家，并先后创立保诺科技（已被收购），珅奥基医药（目前估值6亿美金以上）及欧博方医药（已被收购）等多家公司；丁红霞，丁红霞，博士，联合创始人兼CEO浙江大学，药物化学博士，11年以上医药研发高级管理工作，先后在保诺科技和创新药物研发公司Shenogen工作;特邀撰写全球每年上市新药综述，并发表于Bioorganic&Medicinal Chemistry，连续4年是该杂志中下载量最高的前3名。47药渡咨询优势：海量源数据药渡咨询优势：海量源数据+专业团队专业团队+特色评估模型特色评估模型21,600+全球上市及临床在研药物2,000药物靶点4,000+适应症16,000+药物研发企业/机构300,000+全球批准与注册信息300,000+药物临床试验信息2,000,000+药物专利和文献信息10,000+临床治疗指南。专业咨询团队专业咨询团队海量源数据海量源数据信息信息情报部情报部化药化药评价部评价部生物生物评价部评价部知识知识产权部产权部 多专业学科组合：药学/化学/生物/医学/法律 全为硕博士以上学历，博士占30%以上 丰富的一线研发管理经验，涵盖：20+药企立项经验；5个药物从discovery到IND，2两个药物从IND到成功上市 300+一线咨询项目经验丰富的药物评估模型丰富的药物评估模型01双阶段估值模型02靶点机会指数模型03靶点难易指数模型04技术成功率模型商业风险技术风险产品组合分析矩阵48中国中国生物医药咨询第一梯队生物医药咨询第一梯队立