激素和免疫抑制剂在肾小球肾炎中的应用.pptx

免疫抑制药物免疫抑制药物在肾小球疾病中的应用在肾小球疾病中的应用 肾小球疾病发病机制肾小球疾病发病机制肾脏组织肾脏组织血液循环血液循环机体清除机体清除原位免疫原位免疫复合物形成复合物形成(In Situ)循环免循环免疫疫复合物沉积复合物沉积(CIC)抗原(Ag)+抗体(Ab)Ag-Ab复合物+补体Ag+Ab+C复合物Fc受体C3受体单核细胞单核细胞吞噬系统吞噬系统肾小球肾小球细细 胞胞免疫复合物动态变化及致病原理抗原外源性：药物/食物/微生物/原虫内源性：胞浆/胞膜/胞核/免疫球 蛋白/肿瘤/肾小球小管抗体抗体IgG、IgA、IgM免疫复合物In situ/CIC+组织沉积 启动炎症反应 释放炎症介质组织损伤组织损伤(肾炎/血管炎)糖皮质激素糖皮质激素在肾小球疾病中的应用在肾小球疾病中的应用抗炎作用：抗炎作用：抑制感染或非感染炎症抑制感染或非感染炎症抑制炎性细胞向炎症部位移动，阻止炎性介质抑制炎性细胞向炎症部位移动，阻止炎性介质(缓激肽、组缓激肽、组 织胺、慢反应物质、补体等织胺、慢反应物质、补体等)发生反应，稳定溶酶体膜等发生反应，稳定溶酶体膜等免疫抑制作用：免疫抑制作用：药理剂量激素影响多个免疫反应环节药理剂量激素影响多个免疫反应环节抑制巨噬细胞的吞噬功能，降低网状内皮系统清除颗粒抑制巨噬细胞的吞噬功能，降低网状内皮系统清除颗粒 的作用，溶解淋巴细胞，降低自身免疫性抗体水平的作用，溶解淋巴细胞，降低自身免疫性抗体水平抗毒作用：抗毒作用：对抗内毒素对机体的损害对抗内毒素对机体的损害抗休克作用：抗休克作用：对中毒、低血容量、心源性休克效果好对中毒、低血容量、心源性休克效果好代谢影响：代谢影响：升高血糖，蛋白分解代谢增加升高血糖，蛋白分解代谢增加血液系统影响：血液系统影响：全血细胞增加，缩短凝血时间全血细胞增加，缩短凝血时间 糖皮质激素糖皮质激素在肾小球疾病中的应用在肾小球疾病中的应用阻止抗体生成阻止抗体生成清除或封闭已生成的抗体清除或封闭已生成的抗体阻断炎性介质的作用阻断炎性介质的作用糖皮质激素糖皮质激素在肾小球疾病中的应用在肾小球疾病中的应用血浆半衰时间(h)生物半衰时间(h)抗炎作用 水钠潴留抗炎等效剂量(mg)氢化可的松 可的松 强的松 强的松龙 甲基强的松龙 地塞米松 倍他米松0.51.3-2.01.01.9-3.51.3-3.11.8-3.55.0+8-128-1218-3618-3618-3636-7236-721.00.84.04.05.025.025.01.00.80.80.80.5-20255540.750.75不同激素类药相对效价及等效剂量8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 AM皮质醇昼夜节律皮质醇昼夜节律隔天隔天甲基强的松龙甲基强的松龙隔天隔天地塞米松地塞米松正常正常生物生物 18-36 h生物生物 36-54 h糖皮质激素糖皮质激素在肾小球疾病中的应用在肾小球疾病中的应用长效类：长效类：对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续48小时以上。小时以上。长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳善后撤药的危险和疾病的反跳一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的HPA轴不能恢复轴不能恢复功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象肾上腺危象”，危及生，危及生命。命。短效类：短效类：生物半衰期短，水钠潴留较明显生物半衰期短，水钠潴留较明显中效类：中效类：清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少 一般均使用一般均使用中效类激素中效类激素中效类激素中效类激素治疗肾小球疾病治疗肾小球疾病强的松、强的松龙强的松、强的松龙(有肝功能损害者应选用有肝功能损害者应选用)和甲基强的松龙。和甲基强的松龙。糖皮质激素糖皮质激素在肾小球疾病中的应用在肾小球疾病中的应用禁忌证：禁忌证：抗菌药物所不能控制的细菌或真菌感染抗菌药物所不能控制的细菌或真菌感染症状明显的消化性溃疡病症状明显的消化性溃疡病新近胃肠吻合术新近胃肠吻合术精神病精神病产褥期产褥期角膜溃疡角膜溃疡严重骨质疏松症严重骨质疏松症充血性心力衰竭、糖尿病、急性感染、孕妇慎用充血性心力衰竭、糖尿病、急性感染、孕妇慎用对具体病人，如有使用激素的禁忌证，仍需考虑对具体病人，如有使用激素的禁忌证，仍需考虑疗效及不良反应之比疗效及不良反应之比必须使用激素者，必须使用激素者，仍应使用激素仍应使用激素，而同时给予禁忌症相应处理，使其不，而同时给予禁忌症相应处理，使其不良反应尽可能减轻良反应尽可能减轻糖皮质激素的用法和用量糖皮质激素的用法和用量 肾病综合征：首量要足，减量要慢，维持要长肾病综合征：首量要足，减量要慢，维持要长 起始足量：起始足量：强的松强的松 1 mg/kg/d，8-12周周 期间不得减量，包括蛋白尿阴转者期间不得减量，包括蛋白尿阴转者缓慢减量：缓慢减量：足量治疗后每足量治疗后每2周左右减量周左右减量10%（有些单位（有些单位每周减量为原先每日剂量的每周减量为原先每日剂量的10），2030 mg/d后减量更后减量更慢慢小剂量：成人约为每日小剂量：成人约为每日0.5mg/kg隔日晨顿服隔日晨顿服剂量愈少，减量愈慢剂量愈少，减量愈慢 长期缓解：长期缓解：以最小剂量以最小剂量(10 mg/d)维持维持6-12个月，个月，甚至终生服药甚至终生服药冲击治疗冲击治疗用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应。用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应。优点是不抑制优点是不抑制HPA轴，也不产生骨质疏松。轴，也不产生骨质疏松。适应症适应症:原发性：急进性肾炎原发性：急进性肾炎(型、型、型、型、型型)继发性：继发性：甲强龙冲击治疗方案：甲强龙冲击治疗方案：715mg/kg/d（一般（一般5001000mg/d）3 d 间隔间隔7天天继续第继续第2、3个疗程个疗程（我院（我院1g 3-5天）天）糖皮质激素的用法和用量糖皮质激素的副作用糖皮质激素的副作用感染感染消化性溃疡消化性溃疡水电解质失调水电解质失调水、钠潴留、高血压、心衰水、钠潴留、高血压、心衰 低血钾低血钾 增加钙磷排泄，减少钙的吸收，长期大量引起骨质疏松、自发性骨增加钙磷排泄，减少钙的吸收，长期大量引起骨质疏松、自发性骨折和无菌性股骨头坏死折和无菌性股骨头坏死 神经精神症状神经精神症状：激动、失眠、精神病：激动、失眠、精神病 抑制生长发育：小儿长期应用激素者抑制生长发育：小儿长期应用激素者类似肾上腺皮质功能亢进症类似肾上腺皮质功能亢进症：向心性肥胖、满月脸、：向心性肥胖、满月脸、痤疮、紫纹、多毛、无力痤疮、紫纹、多毛、无力代谢：代谢：糖尿病：激素能促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用糖尿病：激素能促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用 氮质血症、负氮平衡：促进蛋白质分解而抑制其合成对下丘脑氮质血症、负氮平衡：促进蛋白质分解而抑制其合成对下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系统的抑制作用肾上腺皮质系统的抑制作用 白内障、青光眼、伤口愈合不良、血栓形成症和栓塞白内障、青光眼、伤口愈合不良、血栓形成症和栓塞症、多汗和夜汗，以及月经失调症、多汗和夜汗，以及月经失调 细胞毒类药物细胞毒类药物常与激素同时应用常与激素同时应用目的目的可能减少激素的用量和疗程，从而减少可能减少激素的用量和疗程，从而减少激素的副作用激素的副作用对激素治疗无效，经激素治疗不能完全对激素治疗无效，经激素治疗不能完全缓解者，或激素依赖型或反复发作型，缓解者，或激素依赖型或反复发作型，加用之有可能得到缓解加用之有可能得到缓解 常用的免疫抑制药物常用的免疫抑制药物环磷酰胺环磷酰胺 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 环孢霉素环孢霉素A FK506霉酚酸酯霉酚酸酯 雷公藤雷公藤苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）经肝脏细胞色素经肝脏细胞色素P450作用后氧化为具有活性的作用后氧化为具有活性的4-羟基羟基CTX、氯乙基和醛磷酰胺、氯乙基和醛磷酰胺烷化剂烷化剂作用于作用于C2期即期即DNA合成后期、有丝分裂前期。通过抑合成后期、有丝分裂前期。通过抑制细胞制细胞DNA合成、干扰细胞增殖杀伤免疫细胞，阻止合成、干扰细胞增殖杀伤免疫细胞，阻止其繁殖而抑制免疫反应。其繁殖而抑制免疫反应。主要杀灭主要杀灭B细胞，降低细胞，降低B淋巴细胞的功能，抑制抗体形成淋巴细胞的功能，抑制抗体形成还能抑制还能抑制T细胞细胞 环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）早期副作用早期副作用严重的严重的骨髓抑制骨髓抑制：血白细胞减少多在用药过程中的：血白细胞减少多在用药过程中的10-14天出现，但在停药天出现，但在停药2周后常可恢复周后常可恢复感染感染出血性膀胱炎出血性膀胱炎：与剂量呈正相关：与剂量呈正相关脱发脱发：50，停药后会恢复，停药后会恢复消化系统症状消化系统症状：恶心，呕吐，肝功能损害：恶心，呕吐，肝功能损害过敏过敏远期副作用远期副作用 睾丸生精能力损害睾丸生精能力损害：与本药的疗程长短呈正相关：与本药的疗程长短呈正相关剂量应少于每日剂量应少于每日3mg/kg，疗程，疗程90天，累积剂量应天，累积剂量应25g 环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）每日每日2-3mg/kg累积总剂量累积总剂量150mg/kg CTX间歇静脉滴注治疗间歇静脉滴注治疗8-10mg/(kg次次)每每2-4周一次周一次 用药后用药后1-2周检查血白细胞、血小板计数、肝功能周检查血白细胞、血小板计数、肝功能如血白细胞如血白细胞3109/L，应减少本药的剂量或暂停使用，应减少本药的剂量或暂停使用 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 抗核酸合成代谢药抗核酸合成代谢药 抑制抑制DNA、RNA蛋白合成，抑制基因复蛋白合成，抑制基因复制，主要抑制制，主要抑制T淋巴细胞淋巴细胞 单用本药对大多数肾小球疾病效果不佳单用本药对大多数肾小球疾病效果不佳主要用于维持性治疗主要用于维持性治疗每日剂量为每日剂量为50-100mg 硫唑嘌呤硫唑嘌呤副作用副作用对骨髓抑制作用比对淋巴细胞强，对骨髓抑制作用比对淋巴细胞强，WBC、PLT减少减少肿瘤肿瘤消化系统：肝毒性、阻塞性黄疸（可皮肤瘙痒）消化系统：肝毒性、阻塞性黄疸（可皮肤瘙痒）、胰腺炎。小于、胰腺炎。小于2mg/kg/d安全。停药后最多安全。停药后最多6月恢复。月恢复。脱发脱发少见：过敏性关节炎、间质性肾炎或肺炎少见：过敏性关节炎、间质性肾炎或肺炎霉酚酸酯霉酚酸酯（MMF）抗代谢免疫抑制剂抗代谢免疫抑制剂霉酚酸的前体，霉酚酸是嘌呤合成途经限速酶单磷酸次黄嘌呤脱霉酚酸的前体，霉酚酸是嘌呤合成途经限速酶单磷酸次黄嘌呤脱氢酶的可逆、非竞争性抑制剂氢酶的可逆、非竞争性抑制剂选择性地抑制选择性地抑制T淋巴细胞增生和淋巴细胞增生和B淋巴细胞增生淋巴细胞增生抑制肾小球系膜细胞增生抑制肾小球系膜细胞增生抑制血管粘附分子，对血管炎症亦有较好的抑制作用抑制血管粘附分子，对血管炎症亦有较好的抑制作用 原发性肾炎中主要用于难治性肾病综合征（原发性肾炎中主要用于难治性肾病综合征（MCN、MesPGN、MN、FSGS需联合糖皮质激素需联合糖皮质激素剂量为剂量为1.5g/d,个别体重超大或病情严重者可予个别体重超大或病情严重者可予 2.0g/d每天分两次空腹服用每天分两次空腹服用维持量为维持量为0.5-1.0g/d在在 肾肾 功功 能能 损损 害害 时时 GFR15mg/kg/d时可肝细胞坏死，时可肝细胞坏死，ALP升高。停药后可恢复。升高。停药后可恢复。神经毒性神经毒性：最常见不自主手细微震颤，为过量的一个标志。：最常见不自主手细微震颤，为过量的一个标志。有时可手掌和足底灼烧感，意识障碍（嗜睡）和抽搐（抽有时可手掌和足底灼烧感，意识障碍（嗜睡）和抽搐（抽搐、癫痫样大发作或小发作）少见，可有。术后搐、癫痫样大发作或小发作）少见，可有。术后12月内或月内或5mg/kg/d少见。少见。免疫抑制过度免疫抑制过度：感染和肿瘤并发症相对：感染和肿瘤并发症相对AZA较轻。较轻。CsA偶偶可引起溶血性贫血。可引起溶血性贫血。代谢代谢：5高高1低：高血压、高血糖（对胰岛低：高血压、高血糖（对胰岛细胞毒性）、细胞毒性）、高血脂、高尿酸（分泌减少）、高血钾（醛固酮减少和肾高血脂、高尿酸（分泌减少）、高血钾（醛固酮减少和肾小管对小管对ALD反应性减低）、低血镁（排反应性减低）、低血镁（排Mg过多）过多）其他其他：多毛症，面部、上肢、躯干多见。牙龈增生，多应：多毛症，面部、上肢、躯干多见。牙龈增生，多应用用3月以上月以上环孢霉素环孢霉素A(CsA)血药浓度血药浓度CsA肝内代肝内代谢谢免疫抑制作用免疫抑制作用毒性毒性药物药物抗生素（大环内脂类，酮康抗生素（大环内脂类，酮康唑）、钙拮抗剂（异搏定、唑）、钙拮抗剂（异搏定、合心爽）、激素（糖皮质激合心爽）、激素（糖皮质激素、男性激素）、甲氢米胍素、男性激素）、甲氢米胍增加药效率增加药效率灭吐灵灭吐灵抗生素（抗生素（RFP、INH）、神经）、神经科用药（苯妥英钠、苯巴比科用药（苯妥英钠、苯巴比妥）妥）-（增加毒性）（增加毒性）对肾毒性药物如对肾毒性药物如抗生素（二性霉素、氨基糖抗生素（二性霉素、氨基糖甙类、甙类、TMPco）、）、NSAIDs、造影剂造影剂药物相互作用：药物相互作用：与P450酶系统有关FK506结构与结构与CsA不同，作用类似，配体是不同，作用类似，配体是FK结合蛋白，作用比结合蛋白，作用比CsA强强100倍倍主要用于主要用于MN副作用较副作用较CsA少少糖尿病发生率高糖尿病发生率高无多毛，可毛发脱落无多毛，可毛发脱落 雷公藤多甙雷公藤多甙抗炎作用抗炎作用非特异免疫抑制作用非特异免疫抑制作用抑制白介素抑制白介素22(IL-2)的产生及其受体效应的产生及其受体效应诱导淋巴细胞凋亡诱导淋巴细胞凋亡干扰淋巴细胞的生活周期干扰淋巴细胞的生活周期抑制核因子抑制核因子B(NFB)的活性的活性,有一定的抗炎作用有一定的抗炎作用20mg tid(1mg/kg/d)，也有，也有1.5-2mg/kg/d多用于蛋白尿不大的慢性肾炎多用于蛋白尿不大的慢性肾炎（24小时尿蛋白小时尿蛋白尿尿1-3g）诱导缓解后的诱导缓解后的维持治疗维持治疗(15-20mg/d)雷公藤多甙雷公藤多甙副作用副作用肝脏损害肝脏损害粒细胞减少粒细胞减少长期应用可导致肾间质纤维化长期应用可导致肾间质纤维化生殖系统生殖系统育龄妇女服用半年后约育龄妇女服用半年后约50%以上患者闭经，闭经与用雷公藤以上患者闭经，闭经与用雷公藤多甙的总剂量明显相关多甙的总剂量明显相关,总量小于总量小于2g者闭经发生率约为者闭经发生率约为5.5%,而总量达而总量达8g以上时闭经发生率则高达以上时闭经发生率则高达95%影响精子生成影响精子生成,表现为精子减少或无精子症表现为精子减少或无精子症,但对精原细胞影响但对精原细胞影响不大不大,一般停药后一般停药后,生殖系统功能有望恢复生殖系统功能有望恢复一般于用药一般于用药6个月后停药或换用其它药物个月后停药或换用其它药物苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 机理与环磷酰胺相同机理与环磷酰胺相同 国内、我院少用国内、我院少用难治性原发性肾病综合征难治性原发性肾病综合征定义：定义：微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性肾病、局灶节段肾小球硬膜性肾病、局灶节段肾小球硬 化及膜增生性肾炎中激化及膜增生性肾炎中激素抵抗型素抵抗型激素依赖激素依赖：应用皮质激素有效，但撤药过程中复发：应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2次次或以上，或停药或以上，或停药2周内复发周内复发激素抵抗激素抵抗：应用泼尼松或相当于泼尼松：应用泼尼松或相当于泼尼松 1mg/kg/d 以以上达上达8周以上无效周以上无效经常复发经常复发：最初缓解后：最初缓解后6月内复发月内复发2次或次或1年内复发年内复发3次次微小病变肾病微小病变肾病我院：我院：足量激素足量激素8W，减量慢，开始，减量慢，开始10mg/M，30mg/d以下以下5mg/M，10mg/d以下维持以下维持1年年复发：足量激素，待蛋白尿转阴后复发：足量激素，待蛋白尿转阴后3d可改可改40mg/1.73m2 qd6W难治性：病理错误？难治性：病理错误？CTXCsA（激素减到（激素减到0.5mg/kg/d）经济允许）经济允许易木兰骁悉易木兰、骁悉 效果欠佳效果欠佳?MN 我科：相当积极？我科：相当积极？NS肾功能减退、肾功能减退、HTN、小管间质病变重、小管间质病变重老年、男性老年、男性足量激素足量激素+CTX半量激素半量激素+CsAMP冲击：冲击：1g/d3d，Pred0.4mg/kg/d27d，随后用瘤可宁（意大，随后用瘤可宁（意大利方案）疗效？利方案）疗效？对非对非NS的的MN患者一般仅患者一般仅ACEI/ARB治疗治疗FSGS Pred 1.0 mg/kg/d2月，后缓慢减量，总疗程月，后缓慢减量，总疗程6M。如无效，考虑抵抗。如无效，考虑抵抗难治性难治性NS：一线：一线：CsA二线：二线：CTX、瘤可宁、瘤可宁我科：我科：对原发性对原发性FSGS，一般采取足量激素，一般采取足量激素+CTX或半或半量激素量激素+CsAMPGN5010年内年内ESRD激素、激素、CsA、FK506治疗效果不佳治疗效果不佳非非NS者者ACEI/ARB等治疗等治疗肾病范畴蛋白尿、肾功能减退、肾间质肾病范畴蛋白尿、肾功能减退、肾间质病变免疫抑制治疗病变免疫抑制治疗我科：积极？我科：积极？IgAN我科：根据病理我科：根据病理+临床临床II级：蛋白尿级：蛋白尿1.0g，足量激素，细胞毒药物使用有争，足量激素，细胞毒药物使用有争议议 NS一般给予足量激素，细胞毒药物一般给予足量激素，细胞毒药物IV级：足量激素级：足量激素+CTX（此时不管蛋白尿多少，不考虑（此时不管蛋白尿多少，不考虑生育问题）？生育问题）？V级：不治疗级：不治疗新月体肾炎，相应治疗新月体肾炎，相应治疗RPGNMP冲击冲击CTXPE