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中药中药新药新药临床研究技术临床研究技术要求及常见问题分析要求及常见问题分析陕西中医学院陕西中医学院王亚丽王亚丽中药中药新药新药临床研究技术要求临床研究技术要求及常见问题分析依据及常见问题分析依据FF新药审批办法FF戒毒药品管理办法FF中药新药临床研究技术要求FF中药注射剂研究的技术要求FF药品研究实验记录暂行规定FF药品临床研究的若干规定FF中药新药临床研究指导原则 中药中药新药新药临床研究技术要求临床研究技术要求临床试验临床试验F I I期临床试验期临床试验F 期临床试验期临床试验F 期临床试验期临床试验F 期临床试验期临床试验生物等效性试验生物等效性试验生物等效性试验F是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。I I期临床试验期临床试验F试验目的试验目的F应用范围应用范围F临床设计临床设计F不良反应的判断与处理不良反应的判断与处理F观察与记录观察与记录F试验总结试验总结一、一、I I期临床试验目的期临床试验目的F初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度。察人体对于新药的耐受程度。F在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定临床给药方案提供依据究，为制定临床给药方案提供依据。二、二、I I期临床适用范围参考（期临床适用范围参考（9 9）中药注射剂中药注射剂 中药材新的药用部位及其制剂中药材新的药用部位及其制剂 中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂 复方中提取的有效部位群复方中提取的有效部位群F复方药物中含有毒性药材或配伍禁忌（十八复方药物中含有毒性药材或配伍禁忌（十八反、十九畏）者；反、十九畏）者；F谈谈你所知道的毒性中药材？谈谈你所知道的毒性中药材？医疗用毒性药品管理办法医疗用毒性药品管理办法中的中的28种毒性中药材种毒性中药材F砒石（红砒、白砒）雪上一枝蒿砒石（红砒、白砒）雪上一枝蒿 轻粉轻粉 水银水银F生马钱子生马钱子 生甘遂生甘遂 白降丹白降丹 雄黄雄黄 F白附子白附子 生附子生附子 红娘子红娘子 砒霜砒霜F生千金子生千金子 生草乌生草乌 生川乌生川乌 生巴豆生巴豆F生半夏生半夏 青娘虫青娘虫 洋金花洋金花 生天仙子生天仙子F生南星生南星 生藤黄生藤黄 生狼毒生狼毒 闹洋花闹洋花F红升丹红升丹 红粉红粉 蟾酥蟾酥 斑蝥斑蝥F2828种毒性中药材品种名录速记歌诀及注解：种毒性中药材品种名录速记歌诀及注解：披金披金戴银戴银一天仙一天仙，半升半降，半升半降黄白钱黄白钱；川南狼川南狼，闹粉娘，闹粉娘，遂草，遂草炒豆炒豆熬酥熬酥糖。糖。F注：披金：砒石（红砒、白砒），砒霜、洋金花、生千金子。F 银：水银。F 一天仙：雪山一支蒿，生天仙子。F 半升半降：生半夏、红升丹、斑蝥、白降丹。F 黄白钱：生藤黄、雄黄、生白附子、生附子、生马钱子。F 川南狼：生川乌、生南星、生狼毒。F 闹粉娘：闹阳花、红粉、轻粉、青娘虫、红娘虫。F 遂草：生甘遂，生草乌。F 豆：生巴豆。F 酥：蟾酥。F改剂型的同时，对工艺做了重大改动，改剂型的同时，对工艺做了重大改动，变成有效部位药物者；变成有效部位药物者；F增加新的适应症，需要明显加大剂量，增加新的适应症，需要明显加大剂量，延长疗程，方中又含有毒性药材者；延长疗程，方中又含有毒性药材者；F注射剂的小水针、粉针、大输液互相改注射剂的小水针、粉针、大输液互相改变，而不改变给药途径的；变，而不改变给药途径的；F戒毒中药新药（不含麻醉药品和精神药戒毒中药新药（不含麻醉药品和精神药品的复方制剂）品的复方制剂）中药十八反中药十八反F甘草甘草反甘遂、京大戟、红大戟、芫花、反甘遂、京大戟、红大戟、芫花、海藻海藻F乌头、附子、草乌反川贝母、浙贝母、瓜楼、瓜楼乌头、附子、草乌反川贝母、浙贝母、瓜楼、瓜楼皮、瓜楼子、白敛、天花粉、半夏、白及皮、瓜楼子、白敛、天花粉、半夏、白及F藜芦反人参、西洋参、沙参、丹参、玄参、苦参、藜芦反人参、西洋参、沙参、丹参、玄参、苦参、细辛、白芍、赤芍细辛、白芍、赤芍中药十九畏中药十九畏F 硫黄畏朴硝，水银畏砒霜（石），硫黄畏朴硝，水银畏砒霜（石），F狼毒畏密陀僧，巴豆畏牵牛，狼毒畏密陀僧，巴豆畏牵牛，F丁香畏郁金，丁香畏郁金，牙硝畏京三棱，牙硝畏京三棱，F川乌草乌畏犀角，人参畏五灵脂川乌草乌畏犀角，人参畏五灵脂F官桂畏赤石脂。官桂畏赤石脂。三、三、I I期临床试验设计期临床试验设计F临床研究单位临床研究单位F受试对象受试对象F给药方案给药方案（一）试验设计（一）试验设计-受试对象受试对象F病例选择病例选择F签署知情同意书签署知情同意书F体格检查体格检查F排除病例排除病例F受试例数受试例数F选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。F年龄：一般以年龄：一般以18-5018-50岁为宜。岁为宜。F性别：一般男女例数最好相等。性别：一般男女例数最好相等。F体重：标准体重体重：标准体重 +10%10%F受试例数：受试例数：20-3020-30例，戒毒药例，戒毒药10-3010-30例。例。F健康状况：必须经过健康检查。除一般体格检查外，并经血、健康状况：必须经过健康检查。除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。F并注意排除有药物、食物过敏史者；并注意排除有药物、食物过敏史者；F排除妊娠期、哺乳期、月经期妇女；排除妊娠期、哺乳期、月经期妇女；F嗜烟、嗜酒者亦应除外；嗜烟、嗜酒者亦应除外；F注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等；传染病等；F四周内参加过其他药物试验；四周内参加过其他药物试验；F三个月内用过已知对某脏器有损害的药物；三个月内用过已知对某脏器有损害的药物；F试验前一年患过重病。试验前一年患过重病。（二）受试对象常见问题（二）受试对象常见问题F男女例数相差较多或均为男性；男女例数相差较多或均为男性；F未除外嗜烟、嗜酒、药物、食物过敏史者；未除外嗜烟、嗜酒、药物、食物过敏史者；F未排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性未排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等，如肝炎病毒携带者；传染病等，如肝炎病毒携带者；F受试例数太少，分组后，每组更少。受试例数太少，分组后，每组更少。国外选择国外选择I期临床试验对象：多男性伦理学考虑不宜纳入容易受到心理暗示疗程过4周生理周期影响F选择偏于弱势人群进行I期临床试验现实与误区现实与误区F试验硬件条件实施不够虚假试验甄别关于试验的经济补偿问题避免经济诱惑隐瞒健康问题避免过敏防卫心理夸大结果不良反应时承担全部相关费用（三）试验设计（三）试验设计-给药方案给药方案F剂量的确定原则剂量的确定原则F剂量的确定剂量的确定F剂量级别的设计剂量级别的设计F试验的终止试验的终止F单次给药及多次给药单次给药及多次给药1 1、初试剂量的确定、初试剂量的确定F应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。作为主要依据。F亦可参考动物试验剂量，制定出人用预测剂量。然后亦可参考动物试验剂量，制定出人用预测剂量。然后用预测剂量用预测剂量1/51/5量作为初试剂量；量作为初试剂量；F对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的量的1/101/101/51/5量作为初试剂量。量作为初试剂量。F对于含有毒性或作用强烈的药物（如细辛、附子等）对于含有毒性或作用强烈的药物（如细辛、附子等）或中药注射剂更要慎重。或中药注射剂更要慎重。2、剂量级别的设计F试验应事先规定最大剂量可参照临床应用试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。该类药物单次最大剂量设定。F从初试起始量至最大量之间视药物的安全范从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别。围大小，应根据需要确定几个剂量级别。F试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。F一般可设一般可设5 5个剂量级别，剂量之间可按倍数、个剂量级别，剂量之间可按倍数、等比关系依此递增；等比关系依此递增；F一般初试剂量与其后的一、两个剂量可按倍一般初试剂量与其后的一、两个剂量可按倍数递增，而接近最大剂量前的几个剂量等级数递增，而接近最大剂量前的几个剂量等级应减少每次增加的剂量，如每次增应减少每次增加的剂量，如每次增202050%50%等，如等，如5mg5mg、10mg10mg、15mg15mg、18mg18mg、20mg20mg3 3、剂量级别的受试者分配、剂量级别的受试者分配F受试者的分组应该是剂量与临床用量接近组受试者的分组应该是剂量与临床用量接近组的人数应多一些，如的人数应多一些，如8 81010例，其余个组每例，其余个组每组例数可适当少一些，如组例数可适当少一些，如5 56 6例等，如例等，如5mg5mg组组5 5人、人、10mg10mg组组5 5人、人、15mg15mg组组5 5人、人、18mg18mg组组1010人、人、20mg20mg组组5 5人人4、试验的终止条件F如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。F在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。止试验。5 5、单次给药与多次给药、单次给药与多次给药F一个受试者只能接受一个剂量层次的试验；一个受试者只能接受一个剂量层次的试验；F首先进行单次给药安全性考察；首先进行单次给药安全性考察；F是否需要多次给药及给药次数应依据该药特是否需要多次给药及给药次数应依据该药特性和设计的疗程等因素确定。性和设计的疗程等因素确定。（四）给药方案常见问题（四）给药方案常见问题F初试剂量确定无依据、不合理；初试剂量确定无依据、不合理；F剂量级别过少，级别间剂量级差不合理；剂量级别过少，级别间剂量级差不合理；F无单次给药的耐受性试验；无单次给药的耐受性试验；F同一个受试者同时接受剂量递增和积累耐受同一个受试者同时接受剂量递增和积累耐受性试验；性试验；F没有进行积累耐受性试验没有进行积累耐受性试验F积累耐受性试验分组太少积累耐受性试验分组太少F积累耐受性试验受试例数太少积累耐受性试验受试例数太少F积累耐受性试验观察时间太短积累耐受性试验观察时间太短F积累耐受性试验剂量设计不合理积累耐受性试验剂量设计不合理（五）不良反应的判断与处理（五不良反应的判断与处理F不良反应的概念不良反应的概念F不良反应的判断不良反应的判断F不良反应的处理不良反应的处理F不良反应的随访不良反应的随访1 1、不良反应的概念、不良反应的概念F药品不良反应：药品不良反应：在按规定剂量正常应用药物的在按规定剂量正常应用药物的过程中产生的有害而非所期望的、与药物应用过程中产生的有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的反应。有因果关系的反应。F在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的反应，也视为药品不与药物应用有因果关系的反应，也视为药品不良反应。良反应。不良事件的概念不良事件的概念F不良事件：不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。关系。F严重不良事件：严重不良事件：临床试验过程中发生需要住院治临床试验过程中发生需要住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。生命或死亡、导致先天畸形等事件。2、不良反应的因果判断、不良反应的因果判断F用药与出现不良事件是否具时间关系；F是否具有量效关系；F停药后不良事件是否有所缓解；F在严密观察并确保安全的情况下，重复给药时不良事件是否再次出现等。4 4、不良反应观察方面常见问题、不良反应观察方面常见问题F观察项目和指标过少，缺乏全面观察；F出现不良反应未引起重视，做必要检查；F对不良反应的处理未做详细说明；F无不良反应的具体情况的说明和分析；F未统计不良反应发生率；F对不良反应与药物应用因果关系分析不恰当3 3、不良反应的处理与随访、不良反应的处理与随访F观察和检查观察和检查F处理措施处理措施F记录与随访记录与随访F 在试验中出现的任何异常症状、体征、实验室检查结果、或其他特殊检查结果都应认真观察或做必要的检查并随访。（六）观察和记录（六）观察和记录F按照试验方案，制订周密的病例报告表（按照试验方案，制订周密的病例报告表（CRFCRF），逐），逐项详细记录。项详细记录。F对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示。F对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法进行检查，若有异常应当重复检测再予确定。方法进行检查，若有异常应当重复检测再予确定。观察指标和观察时点F一般指标：一般情况、呼吸、心率、心电图、体温、胸透、肝肾功、三常规等。F特殊指标：长毒试验及其靶器官，以及同类药物的不良反应和靶器官。（七）试验总结F根据试验结果客观而详细地进行总结，根据试验结果客观而详细地进行总结，对试验数据进行统计学处理，确定临对试验数据进行统计学处理，确定临床给药的安全范围，提出床给药的安全范围，提出期临床试期临床试验给药方案的建议，并作出正式书面验给药方案的建议，并作出正式书面报告。报告。（八）观察、记录及总结中常见问题（八）观察、记录及总结中常见问题F缺病例报告表（CRF），或CRF太简单；F异常指标无重复检测和随访；F试验总结报告太简单；F试验数据无统计学处理；F试验结论不严谨。