细胞癌变机制的几种假说.pptx

细胞癌变机制的几种假说细胞癌变机制的几种假说Cellular Mechanism of Neoplasm0303临七二大临七二大临七二大临七二大班班班班 文洁文洁文洁文洁表型水平表型水平分子水平分子水平化学致癌假说、物理因素致癌假说、化学致癌假说、物理因素致癌假说、化学致癌假说、物理因素致癌假说、化学致癌假说、物理因素致癌假说、内分泌失调假说、病毒致癌假说内分泌失调假说、病毒致癌假说内分泌失调假说、病毒致癌假说内分泌失调假说、病毒致癌假说 分化阻滞假说，体细胞突变假说，基分化阻滞假说，体细胞突变假说，基分化阻滞假说，体细胞突变假说，基分化阻滞假说，体细胞突变假说，基因外调节假说，遗传物质易位假说因外调节假说，遗传物质易位假说因外调节假说，遗传物质易位假说因外调节假说，遗传物质易位假说,抗抗抗抗癌基因失活假说和癌基因假说癌基因失活假说和癌基因假说癌基因失活假说和癌基因假说癌基因失活假说和癌基因假说 What is molecular Mechanism of What is molecular Mechanism of neoplasm?neoplasm?细胞癌变机制细胞癌变机制【几种不同的癌变假说几种不同的癌变假说】癌变假说癌变假说分化阻滞说分化阻滞说分化阻滞说分化阻滞说 体细胞突变假说体细胞突变假说体细胞突变假说体细胞突变假说 基因外调节假说基因外调节假说基因外调节假说基因外调节假说 遗传物质易位假说遗传物质易位假说遗传物质易位假说遗传物质易位假说抗癌基因失活假说抗癌基因失活假说抗癌基因失活假说抗癌基因失活假说癌基因假说癌基因假说癌基因假说癌基因假说分化阻滞说认为，细胞癌变的本质是干细胞在增殖分化过分化阻滞说认为，细胞癌变的本质是干细胞在增殖分化过程中，程中，DNADNA构象逐渐演变的过程受到外界各种致癌因素的干构象逐渐演变的过程受到外界各种致癌因素的干扰，使其构象发生紊乱，以至无法按既定程序向成熟阶段扰，使其构象发生紊乱，以至无法按既定程序向成熟阶段演变，从而导致细胞停留在比较幼稚的阶段，即分化阻滞。演变，从而导致细胞停留在比较幼稚的阶段，即分化阻滞。一一.分化阻滞假说分化阻滞假说癌癌变变干细胞干细胞分化阻滞分化阻滞分化阻滞说分化阻滞说 发育为新个体发育为新个体发育为新个体发育为新个体成熟体细胞核卵母细胞植植入入分分化化一般来说，分化过程是不可逆的，一般来说，分化过程是不可逆的，一般来说，分化过程是不可逆的，一般来说，分化过程是不可逆的，DNADNADNADNA已形成的构象不已形成的构象不已形成的构象不已形成的构象不会返回到原始低级的构象。但有一种情况例外，即通会返回到原始低级的构象。但有一种情况例外，即通会返回到原始低级的构象。但有一种情况例外，即通会返回到原始低级的构象。但有一种情况例外，即通过核移植试验将成熟体细胞核取出，移植到去核卵母过核移植试验将成熟体细胞核取出，移植到去核卵母过核移植试验将成熟体细胞核取出，移植到去核卵母过核移植试验将成熟体细胞核取出，移植到去核卵母细胞中，可重新发育分化为一个新个体细胞中，可重新发育分化为一个新个体细胞中，可重新发育分化为一个新个体细胞中，可重新发育分化为一个新个体。体细胞突变假说分两阶段：体细胞突变假说分两阶段：体细胞突变假说分两阶段：体细胞突变假说分两阶段：第一阶段：突变阶段第一阶段：突变阶段第一阶段：突变阶段第一阶段：突变阶段第二阶段：促癌阶段第二阶段：促癌阶段第二阶段：促癌阶段第二阶段：促癌阶段体细胞突变假说体细胞突变假说体细胞突变假说体细胞突变假说二二.第一阶段第一阶段第一阶段第一阶段：各种类型的致癌物质首先作用于细胞：各种类型的致癌物质首先作用于细胞内的内的DNADNA，诱发诱发DNADNA链的结构发生改变，如转移、链的结构发生改变，如转移、移码突变、移码突变、DNADNA单链或双链断裂等。单链或双链断裂等。DNADNA结构改变结构改变后，后，细胞有时采用易错性细胞有时采用易错性DNADNA修复方式，使细胞修复方式，使细胞继续存活，继续存活，致使成为致使成为DNA DNA 巴突变但表型仍正常巴突变但表型仍正常的细胞。这些细胞即为潜在的癌前细胞。至此，的细胞。这些细胞即为潜在的癌前细胞。至此，体细胞完成了癌变过程的第一阶段，即突变阶段。体细胞完成了癌变过程的第一阶段，即突变阶段。体细胞突变说体细胞突变说【突变假说的相关证据突变假说的相关证据】。第二阶段第二阶段第二阶段第二阶段：即促癌阶段，癌前细胞在一种或多种促即促癌阶段，癌前细胞在一种或多种促即促癌阶段，癌前细胞在一种或多种促即促癌阶段，癌前细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，癌物质的不断作用下，表型发生了改变，癌物质的不断作用下，表型发生了改变，癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿恶性肿恶性肿恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达，成为真正的癌细胞瘤细胞的各种性状得以表达，成为真正的癌细胞瘤细胞的各种性状得以表达，成为真正的癌细胞瘤细胞的各种性状得以表达，成为真正的癌细胞.大多数致癌物是致突变物大多数致癌物是致突变物大多数致癌物是致突变物大多数致癌物是致突变物 致癌物的作用目标是致癌物的作用目标是致癌物的作用目标是致癌物的作用目标是DNADNADNADNA，且一些易患肿瘸的病人，且一些易患肿瘸的病人，且一些易患肿瘸的病人，且一些易患肿瘸的病人DNADNADNADNA修复能修复能修复能修复能力差力差力差力差 肿瘤细胞来源于单细胞克隆肿瘤细胞来源于单细胞克隆肿瘤细胞来源于单细胞克隆肿瘤细胞来源于单细胞克隆 一些肿瘤与特定的染色体畸变有关一些肿瘤与特定的染色体畸变有关一些肿瘤与特定的染色体畸变有关一些肿瘤与特定的染色体畸变有关在正常的体细胞转变成为癌细胞的过程中，在正常的体细胞转变成为癌细胞的过程中，基因的结构基因的结构即即DNADNA的序列并没有发生突变，的序列并没有发生突变，而是由子基因外的一些而是由子基因外的一些物质如蛋白质、生物膜，物质如蛋白质、生物膜，RNARNA，某些激素等发生了变化。，某些激素等发生了变化。这些变化能影响基因的调节这些变化能影响基因的调节使基因出现不正常的关闭和使基因出现不正常的关闭和开放。如果基因表达异常位于某些关键部位，细胞就能开放。如果基因表达异常位于某些关键部位，细胞就能产生癌变而表现出分化程度低，无限制生长等恶性肿瘤产生癌变而表现出分化程度低，无限制生长等恶性肿瘤细胞的生物学特性。细胞的生物学特性。三三三三.基因外调节假说基因外调节假说基因外调节假说基因外调节假说基因外调节说基因外调节说在矿物油诱发的鼠潍巴细胞瘤中，在矿物油诱发的鼠潍巴细胞瘤中，发现发现l5号染色体的末端特异地易位到号染色体的末端特异地易位到12号号染色体上。染色体上。Wiener等在等在K链型的浆细胞瘸细胞中发现链型的浆细胞瘸细胞中发现6和和15号染色体相互易位，号染色体相互易位，而而6号染色体上带有免疫球蛋白号染色体上带有免疫球蛋白K链的基因。链的基因。Klein认为认为15号染色体上带有控制号染色体上带有控制淋巴细胞淋巴细胞 浆细胞生长和分化的基因。当它易位到浆细胞生长和分化的基因。当它易位到l2或或6号染色体上时，上号染色体上时，上述基因受淋巴细胞述基因受淋巴细胞浆细胞中高度话跃的免疫球蛋白的重链和浆细胞中高度话跃的免疫球蛋白的重链和K链的基因活链的基因活性影响而产生淋六致癌的多阶段理论性影响而产生淋六致癌的多阶段理论【For exampleFor example】控制细胞生长和分化的某些基因可以易位到该细胞中非控制细胞生长和分化的某些基因可以易位到该细胞中非控制细胞生长和分化的某些基因可以易位到该细胞中非控制细胞生长和分化的某些基因可以易位到该细胞中非常活跃的基因区域，这些话跃的基因区域可以通过某种常活跃的基因区域，这些话跃的基因区域可以通过某种常活跃的基因区域，这些话跃的基因区域可以通过某种常活跃的基因区域，这些话跃的基因区域可以通过某种方式，影响控制细胞生长和分化的基因活性，使它们发方式，影响控制细胞生长和分化的基因活性，使它们发方式，影响控制细胞生长和分化的基因活性，使它们发方式，影响控制细胞生长和分化的基因活性，使它们发生不正常变化，最终导致正常细胞转变成恶性肿瘤细胞生不正常变化，最终导致正常细胞转变成恶性肿瘤细胞生不正常变化，最终导致正常细胞转变成恶性肿瘤细胞生不正常变化，最终导致正常细胞转变成恶性肿瘤细胞。四四四四.遗传物质易位假说遗传物质易位假说遗传物质易位假说遗传物质易位假说近年来，医学专家们发现一种涉及到抗癌基因或抑制基因的近年来，医学专家们发现一种涉及到抗癌基因或抑制基因的种全然不同的致癌机理。种全然不同的致癌机理。该理论指出，抗癌基因或抑制基因通常是指那种令细胞停止分裂功能的基因。抗癌基因该理论指出，抗癌基因或抑制基因通常是指那种令细胞停止分裂功能的基因。抗癌基因通过产生一种调节原癌基因功能的蛋白质来实施其作用。当抗癌基因失活时，原癌基因通过产生一种调节原癌基因功能的蛋白质来实施其作用。当抗癌基因失活时，原癌基因就处于不受管柬状态，它们不断地发出细胞分裂指令，经年累月形成恶性肿瘤。就处于不受管柬状态，它们不断地发出细胞分裂指令，经年累月形成恶性肿瘤。【For exampleFor example】：视网膜母细胞瘤杂合性视网膜母细胞瘤杂合性 丢失和隐性致癌机制丢失和隐性致癌机制 遗传型（双侧）遗传型（双侧）散发型（单侧）散发型（单侧）缺失型缺失型体细胞体细胞 Rb/rb Rb/Rb Rb/-肿瘤细胞肿瘤细胞 rb/rb或或rb/-rb/rb或或rb/-rb/-五五.抗癌基因失活假说抗癌基因失活假说Peyton Rous(1910)鸡肉瘤的无细胞抽提液鸡肉瘤的无细胞抽提液 健康鸡健康鸡 诱发肉瘤诱发肉瘤致癌病毒：致癌病毒：Rous Sacoma Virus(RSV)RSV是一种是一种RNA病毒病毒:RNA(病毒病毒)DNA(DNA(病毒病毒)DNA(DNA(宿主宿主)+病毒蛋白病毒蛋白 病毒病毒 -mRNA(mRNA(病毒病毒)六六六六.癌基因假说癌基因假说癌基因假说癌基因假说细胞内应当存在的能引起癌变的基因，当细胞变到外界致细胞内应当存在的能引起癌变的基因，当细胞变到外界致癌因素的作用后这种基因就会被活化而活动起来并产生出癌因素的作用后这种基因就会被活化而活动起来并产生出癌性蛋白质，最终使细胞癌变癌性蛋白质，最终使细胞癌变,这种基因称为癌基因。这种基因称为癌基因。1）癌基因的发现）癌基因的发现1.1.癌基因的概述癌基因的概述2）.病毒癌基因的结构及作用病毒癌基因的结构及作用癌基因假说癌基因假说w w促进子：促进子：促进子：促进子：最初提出的一种癌基因激活机理叫促进子（最初提出的一种癌基因激活机理叫促进子（promoterpromoter）插）插入致癌模式。该模式认为，病毒只要以其所含的促进子插入到细胞癌基入致癌模式。该模式认为，病毒只要以其所含的促进子插入到细胞癌基因的上游区，就可启动癌基因表达出过量的产物，插入的位置要紧挨着因的上游区，就可启动癌基因表达出过量的产物，插入的位置要紧挨着癌基因，离得太远则无效。人受到病毒感染的机会并不少，但病毒促进癌基因，离得太远则无效。人受到病毒感染的机会并不少，但病毒促进子正好插入癌基因旁边的机率却相当小，故一般不会引起癌变。子正好插入癌基因旁边的机率却相当小，故一般不会引起癌变。w w癌基因重排：癌基因重排：癌基因重排：癌基因重排：包括插入、缺失、易位和扩增，都可能激活癌基因包括插入、缺失、易位和扩增，都可能激活癌基因 w w点突变：点突变：点突变：点突变：在正常细胞中癌基因是以原癌基因状态存在着，可能经点在正常细胞中癌基因是以原癌基因状态存在着，可能经点突变的刺激开始活化，变为活泼的癌基因突变的刺激开始活化，变为活泼的癌基因 2.癌基因的激活癌基因的激活癌基因假说癌基因假说肿瘤成因的突变学说是一个老学说，很早以前就提出来了，但肿瘤成因的突变学说是一个老学说，很早以前就提出来了，但一直没有直接的分子证据，上述发现第一次为突变学说提供了一直没有直接的分子证据，上述发现第一次为突变学说提供了分子依据。通常认为，分子依据。通常认为，C-Ha-rcsl第第12位密码所在的短序列中含位密码所在的短序列中含有鸟苷三磷酸（有鸟苷三磷酸（GTP）结合位点，在正常条件下该位点上面复）结合位点，在正常条件下该位点上面复盖着调节蛋白，此种蛋白阻碍了盖着调节蛋白，此种蛋白阻碍了GTP与与GTP结合位点的结合，结合位点的结合，使其不能表达。该序列发生后，由于改变了使其不能表达。该序列发生后，由于改变了GTP结合位点的结结合位点的结构，除却了调节蛋白的阻碍，使构，除却了调节蛋白的阻碍，使GTP可结合上去，从而激活癌可结合上去，从而激活癌基因。基因。点突变点突变点突变点突变癌基因假说癌基因假说有关证据如下有关证据如下：1 1约约5 510 10 的已知致癌物不能诱发微生物和哺乳动物的已知致癌物不能诱发微生物和哺乳动物细胞突变。也有一些能诱发微生物和哺乳动物细胞突变细胞突变。也有一些能诱发微生物和哺乳动物细胞突变的化合物并非致癌物。的化合物并非致癌物。2 2化学致癌物的反应形式是亲电子结合式。它们不但化学致癌物的反应形式是亲电子结合式。它们不但可以和可以和DNADNA的亲接基团结台，也可以和的亲接基团结台，也可以和RNARNA、蛋白质的亲、蛋白质的亲接基团结台。某些接基团结台。某些RNARNA和蛋白质的功能是调节基因的表和蛋白质的功能是调节基因的表达，如果它们的功能被破坏，就可以使细胞表型改变，达，如果它们的功能被破坏，就可以使细胞表型改变，以致癌变。以致癌变。3 3类固醇敬索不是前致癌物的一种激素。但有实验证类固醇敬索不是前致癌物的一种激素。但有实验证明，在一定条件下它们能诱发实验明，在一定条件下它们能诱发实验动物发生肿瘤。动物发生肿瘤。MintzMintz等认为恶性畸胎瘤细胞原来的恶等认为恶性畸胎瘤细胞原来的恶性性状是基因表达的畸变，而非基因结构的改变，而基性性状是基因表达的畸变，而非基因结构的改变，而基因表达的畸变是可以逆转的。因表达的畸变是可以逆转的。4 4很多恶性肿瘤细胞中常常出现一些胚胎时期的嗣功很多恶性肿瘤细胞中常常出现一些胚胎时期的嗣功酶和其她酶异棠的表现。酶和其她酶异棠的表现。癌基因假说癌基因假说在细胞癌变中，如果癌基因的作用起主导作用的话，除了癌基在细胞癌变中，如果癌基因的作用起主导作用的话，除了癌基因必须激活这一前提外，更重要的是要知道癌基因的表达产物如何因必须激活这一前提外，更重要的是要知道癌基因的表达产物如何发挥作用。发挥作用。主要产物有：主要产物有：1.1.酪氨酸特异性蛋白激酶、膜糖蛋白、结构蛋白和核内结合蛋白。酪氨酸特异性蛋白激酶、膜糖蛋白、结构蛋白和核内结合蛋白。2.2.细胞膜上糖蛋白。这种膜表面糖蛋白可以认为是细胞的细胞膜上糖蛋白。这种膜表面糖蛋白可以认为是细胞的“天线天线”，是接，是接受外界信息的关键部位之一。这种膜蛋白性质或数量不同，接受的信息也受外界信息的关键部位之一。这种膜蛋白性质或数量不同，接受的信息也不同。不同。3.3.癌基因产物的功能及其在癌变中的可能作用癌基因产物的功能及其在癌变中的可能作用癌基因假说癌基因假说SrcSrc产物（称为产物（称为pp60pp60）为例，）为例，pp60pp60可嵌入细胞膜并使底物磷酸化，改变疏可嵌入细胞膜并使底物磷酸化，改变疏水区的氨基酸顺序和膜的性质，有利于细胞转化。另外它也使一种与细胞水区的氨基酸顺序和膜的性质，有利于细胞转化。另外它也使一种与细胞骨架有关的蛋白质骨架有关的蛋白质VNVN（VinculinVinculin）的酪氨酸残基磷酸化，使）的酪氨酸残基磷酸化，使VNVN丧失调节微丧失调节微丝集合的能力，导致微丝的网状结构中心不能形成而使细胞形变。丝集合的能力，导致微丝的网状结构中心不能形成而使细胞形变。【For exampleFor example】目前谈论最多的是第一类产物的作用目前谈论最多的是第一类产物的作用.如如:Src:Src、ablabl、tpstps和和testes等癌基因的产物都是酪氨酸特异性蛋白激酶等癌基因的产物都是酪氨酸特异性蛋白激酶癌基因假说癌基因假说四、癌基因表达的调控问题四、癌基因表达的调控问题w对于癌基因的调控问题，目前仍所知甚少。首先，须了对于癌基因的调控问题，目前仍所知甚少。首先，须了解癌基因的调控序列在结构上的特点以及在不同状况下解癌基因的调控序列在结构上的特点以及在不同状况下的变化特点，然后才有可能针对一种特定的系统寻找调的变化特点，然后才有可能针对一种特定的系统寻找调控的物质基础。因而在此方面的研究仍需继续努力控的物质基础。因而在此方面的研究仍需继续努力,希希望日后能取得突破性的进展。望日后能取得突破性的进展。癌基因的开放和表达，是细胞癌变的一个必要前提条癌基因的开放和表达，是细胞癌变的一个必要前提条件。与其他基因一样，癌基因的表达亦应受到严格调节控件。与其他基因一样，癌基因的表达亦应受到严格调节控制，一旦失去正常的调控就会导致严重后果。制，一旦失去正常的调控就会导致严重后果。癌基因假说癌基因假说 目前，恶性肿瘤已成为危害人类生命健康的严目前，恶性肿瘤已成为危害人类生命健康的严目前，恶性肿瘤已成为危害人类生命健康的严目前，恶性肿瘤已成为危害人类生命健康的严重疾病，我国恶性肿瘤发病人数每年约万，重疾病，我国恶性肿瘤发病人数每年约万，重疾病，我国恶性肿瘤发病人数每年约万，重疾病，我国恶性肿瘤发病人数每年约万，恶性肿瘤在城市居民的死因中已跃居第一位。肿恶性肿瘤在城市居民的死因中已跃居第一位。肿恶性肿瘤在城市居民的死因中已跃居第一位。肿恶性肿瘤在城市居民的死因中已跃居第一位。肿瘤防治刻不容缓。瘤防治刻不容缓。瘤防治刻不容缓。瘤防治刻不容缓。恶性肿瘤发生是一个多因素作用、恶性肿瘤发生是一个多因素作用、多基因参与、经过多个阶段才最终形多基因参与、经过多个阶段才最终形成的极其复杂的生物学现象，因而进成的极其复杂的生物学现象，因而进行肿瘤研究的基本思想就是：深入探行肿瘤研究的基本思想就是：深入探讨肿瘤的本质，阐明肿瘤发生的分子讨肿瘤的本质，阐明肿瘤发生的分子机理。目前提出的各类细胞癌变假说机理。目前提出的各类细胞癌变假说都将为日后的研究提供思路与方向，都将为日后的研究提供思路与方向，共同向着实现攻克恶性肿瘤的目标而共同向着实现攻克恶性肿瘤的目标而努力。努力。谢谢谢！谢！